BIOFARMASETIKA

PELEPASAN OBAT DARI SEDIAAN

I. SEDIAAN PERORAL
A. Larutan Kapsul
Suspensi Tablet
Emulsi

B. Sediaan Peroral “Depot”

1. Pelepasan ditunda di usus  enteric coated menjadi
resisten terhadap kerusakan – asam lambung
2. Pelepasan terkendali

C. Oral Tablet: dalam rongga mulut, tidak ditelan

1. Bukal
2. Sublingual
3. Tablet hisap
II. SEDIAAN REKTAL VAGINAL

III. SEDIAAN PARENTERAL

A. Bukan depot action : IV, IM, SC dst
B. Dengan “depot action”
1. Basis/ pembawa minyak
emulsi, suspensi
2. Implantasi

IV. SEDIAAN TOPIKAL – TRANSDERMAL

IV. SEDIAAN RESPIRATORY

IV. SEDIAAN MATA

 sediaan darah
Obat tempat aksi efek
produk

Profil obat dalam darah Profil intensitas efek

Obat absorpsi darah

- disintegrasi
- disolusi
- permeasi
Rate limiting step, fase paling dominan (plg lama)
- disintegrasi
- disolusi
- permeasi
- gabungan

Penentu : - sifat fisika kimia (BCS)

- formulasi
(rapid, slow, controlled release)
SKEMA PERJALANAN OBAT MENCAPAI KETERSEDIAAN
HAYATI
UJI DISSOLUSI

Menurut pengamatan Noyes dan Whitney,

langkah disolusi meliputi;

Proses pelarutan obat pada permukaan

partikel padat, membentuk larutan jenuh di
sekeliling partikel.

Obat yang terlarut dalam larutan jenuh

dikenal sebagai “stagnant layer”, berdifusi
ke pelarut dari daerah konsentrasi obat
yang tinggi ke konsentrasi obat yang rendah.
Maka kecepatan disolusi obat,digambarkan
melalui persamaan;

dc/dt = kecepatan disolusi obat

D = tetapan laju disolusi
A = luas permukaan partikel
dC = DAK ( Cs-C ) Cs = kadar obat dalam stagnant layer
dt h C = konsentrasi obat dalm bagian
terbesar pelarut
h = tebal stagnan layer
K = koefisien minyak/air

Dari persamaan terlihat bahwa :

Kinetika disolusi dapat dipengaruhi oleh sifat
fisikokimia obat, formulasi, dan pelarut.
 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Laju
Disolusi
kategori
Faktor yg Faktor yg Faktor yg
berkaitan dg berkaitan dg berkaitan dg alat
fisikokimia obat formulasi sediaan uji disolusi dan
parameter uji
Kelarutan Bentuk Sediaan Kecepatan
Bentuk Kristal pengadukan
Penggunaan bahan
Bentuk Hidrat pembantu Suhu medium
Solvasi
Cara Pengolahan pH medium
Kompleksasi Bahan Baku
Ukuran partikel Metoda uji yg
dipakai
Faktor Formulasi dan Teknologi yg Dapat Mengubah
Karakterisrik Disolusi dan Sediaan Obat

Untuk meningkatkan laju disolusi dapat dilakukan

dengan cara :

1. Meningkatkan Luas Permukaan Efektif Obat

dengan cara :

a. Penggilingan
b. Pengeringan Semprot
c. Bola penggiling
d. Penambahan senyawa Aktif Permukaan
2. Teknik Dispersi Padat

a. Digunakan dalam peningkatan laju

disolusi obat yg sukar larut

b. Peningkatan Laju disolusi terjadi

karena :

- Pengurangan ukuran partikel

- Terbentuknya polimorf atau amorf
- Terjadi kompleksasi dan
pembentukan larutan padat
3. Pembentukan Komplek
- Dengan menggunakan pembentukan kompleks obat dg
siklodekstrin
- Ciri penting dari sifat ini yaitu kemampuannya
membentuk kompleks inklusi dengan molekul yg lebih
kecil yg cocok ke dalam rongga hidrofob siklodekstrin
- Pembentukan komplek ini mengubah sifat fisika dari
molekul obat
4. Bahan yang Dapat Merubah Tetapan Dielektrik cairan
Antara lain Gliserin, Polioksi-etilenglikol dan propilen
glikol
5. Bahan Penglarut Miseler
Ditinjau dari sudut biofarmasetika penglarutan dengan
surfactan dapat meningkatkan atau menurunkan
penyerapan zat aktif. Miselisasi dapat berupa
pembentukan kompleks yg dapat menghambat
penyerapan senyawa tertentu
6. Penyalutan Dengan Senyawa Hidrofil

Pada umumnya penyalutan zat aktif yg

sedikit hidrofil oleh suatu lapisan yg sangat
hidrofil dapat mempercepat proses
pembasahan partikel dan selanjutnya akan
mempercepat pelarutan

Misalnya penyemprotan partikel zat aktif

dg larutan Gom Arab.
 COMPENDIAL METHODS OF DISSOLUTION
Apparatus Name Drug Product
App 1 Rotating basket Capsules, tablets that tend to float
or disintegrate slowly
App 2 Paddle Tablets, capsules, modified drug
products, suspensions

App 3 Reciprocating cylinder Extended release drug products

App 4 Flow cell Drug products containing low water
soluble drugs

App 5 Paddle over disk Transdermal drug products

App 6 Cylinder Transdermal drug products
App 7 Reciprocating disk Extended release drug products
Non USP Rotating bottle Extended release drug products
Non USP Diffusion cell (Franz) Ointments, creams, Transdermal
PENGARUH MEDIUM DISOLUSI
 METODE STUDI ABSORBSI

in vivo, in vitro, in situ

tergantung pada kondisi mana yang
mungkin dilakukan dan paling
menggambarkan proses absorbsi
sebenarnya ketika obat dikonsumsi oleh
pasien.
IN VIVO
penentuan kadar obat dalam plasma / serum / whole blood
setelah pemberian sediaan obat pada dosis tertentu sesuai
dengan rute pemberian yang sama seperti rute pemberian
pada pasien sebenarnya.

profil kadar obat dalam plasma / serum / whole blood dapat

digunakan untuk memprediksi kinetika / orde proses absorbsi,
kecepatan absorbsi, klirens, kecepatan eliminasi, serta volume
distribusi.

Sampling pertama harus dilakukan sebelum t ½ obat terlewati

serta dilakukan minimal 3 kali sampling pada tiap fase
(absorbsi, distribusi, dan eliminasi).
Subjek uji (mencit, tikus, kelinci, marmut dll) tergantung pd kemiripan
fungsi fisiologisnya dg manusia, atau manusia sehat maupun pasien

Hewan uji lebih sering digunakan daripada manusia.

Manusia  sehat, dengan pertimbangan kemanusiaan, etik, dsb.

Uji farmakokinetika dilakukan pada kondisi puasa

 untuk meminimalisasi adanya pengaruh makanan terhadap proses
absorbsi dan proses farmakokinetika.

Data uji farmakokinetika dianalisis dengan metode :

- residual
- Wagner-Nelson (berdasarkan % obat tak terabsorbsi versus waktu),
- Loo-Riegelman (untuk absorbsi obat dengan 2-kompartemen)
- Modelling and Curve Fitting
- Metode data urine.
IN VITRO

Metode uji absorbsi obat yang dilakukan di luar

tubuh makhluk hidup, dapat menggunakan organ
terisolasi maupun lainnya.

Uji in vitro ini terdiri atas beberapa jenis:

uji permeasi (uji difusi, metode usus terbalik,
caco -2 cell monolayer),
uji disolusi,
uji disintegrasi.
Uji Permeasi dengan Usus Terisolasi

Membrane tetap terjaga viabilitasnya selama proses uji

sehingga dpt diperoleh reprodusibilitas & validitas eksperimen
yang baik.

Keuntungan:
• digunakan sebagai prediksi transport in vivo
• mengurangi kebutuhan studi in vivo dg hewan & manusia
• Bekerja langsung pd organ utuh tempat fungsi sel-sel
fisiologis

Kerugian:
• viabilitas organ hanya bertahan beberapa jam  cepat
• jumlah obat terabsorbsi yang terukur < jumlah obat
terabsorbsi karena ketebalan usus > ketebalan membrane
in vivo
Uji Permeasi Usus Terbalik

Menggunakan usus halus tikus untuk menentukan parameter

kinetic transport secara reliable dan reprodusibel.

Mutlak memerlukan oksigenasi jaringan usus untuk menjaga

viabilitas jaringan yang hanya bertahan maksimal selama 2 jam.

Awalnya, studi ini hanya digunakan untuk mempelajari transport

makro molekul dan liposom namun sekarang telah
dikembangkan studi transport paraseluler obat-obat yang
bersifat hidrofil serta mempelajari pengaruh enhancer dalam
absorbsi obat.
UJI PERMEASI USUS TERBALIK
Uji Permeasi Usus Terbalik

Keuntungan :
 dapat digunakan untuk menentukan transport pada
berbagai segmen usus halus,
 sebagai studi pendahuluan obat untuk transport pada kolon,
 untuk mengestimasi level first pass metabolism obat pada
sel epithelial usus.

Kerugian :
keberadaan muscularis mucosa menyebabkan obat bergerak
dari lumen ke lamina propria dan menembus muscularis
mucosa sehingga menyebabkan obat – obat tertentu dapat
terikat dengannya dan menyebabkan transport yang terukur
lebih rendah dari yang seharusnya.
Uji dengan Caco-2 Monolayer
Caco-2 monolayer
selapis sel yang diperoleh dari kultur sel human
colon carcinoma, mempunyai karakteristik sangat
mirip dengan sel absorbtif pada epitel usus
metode uji permeasi in vitro yang paling ideal.

Belakangan ini, uji caco-2 monolayer menjadi

sangat penting dalam proses skrining terhadap
potensi obat untuk penghantaran per oral.

Kerugian : mahal
UJI DENGAN CACO-2 MONOLAYER
 IN SITU
Metode uji yang dilakukan dalam organ target tertentu yang
masih berada dalam sistem organisme hidup.

Bedanya dengan uji in vivo

organ target tersebut diusahakan tidak dipengaruhi
oleh organ lain sehingga profil obat yang diamati
hanya berdasarkan pada proses yang terjadi pada
organ tersebut tanpa dipengaruhi oleh proses yang
terjadi pada organ lainnya.

Bedanya dengan uji in vitro

organ pada uji in situ masih menyatu dengan sistem
organisme hidup, masih mendapat supply darah, dan supply
oksigen.
IN SITU
METODE THROUGH & THROUGH
KORELASI HASIL UJI IN VITRO-IN VIVO
Jika disolusi obat merupakan rate limiting step, maka disolusi
yang lebih cepat akan mengakibatkan keberadaan obat
dalam plasma yang lebih cepat, sehingga terdapat korelasi
antara disolusi dan absorpsi obat
Korelasi antara kadar obat dalam plasma vs %
obat terdisolusi
KEGAGALAN KORELASI IN VITRO-IN VIVO