PENDAHULUAN

Pengenalan Sediaan Steril

Sediaan steril adalah suatu sediaan farmasi yang bebas dari adanya mikroorganisme,

spora, pirogen dan patogen sehingga sediaan tersebut harus memenuhi uji sterilitas. Sediaan

parenteral adalah suatu sediaan yang digunakan pada tubuh manusia melalui kulit, membran

mukosa dan harus bebas dari mikroogranisme. Sebagian besar sediaan parenteral tersebut

berupa injeksi atau ditempatkan pada jaringan tubuh manusia serta tidak mengalami first pass

metabolism di hati. Sebagian lain sediaan parenteral berupa produk topikal dan inhalasi.

Secara umu, sediaan parenteral mengacu pada produk injeksi, topikal dan inhalasi dapat

dibedakan berdasarkan rute administrasinya. Sediaan steril topikal contohnya adalah salep

mata, tetes mata, topical wound healing, dan larutan irigasi. Beberapa agen farmasetik lain

yang hanya dapat diberikan secara parenteral adalah peptida, protein dan agen kemoterapi.

Tidak hanya bebas dari mikroorganisme, namun sediaan parenteral harus bebas dari

kontaminasi fisika, kimia dan biologi. Berdasarkan hal tersebut, maka produksi sediaan

parenteral di industri farmasi harus memenuhi cGMP (current Good Manufacturing Practice)

dan pemberian sediaan parenteral pada praktik farmasi klinis harus memenuhi GAPs (Good

Aseptic Practice).

Sediaan parenteral relatif tidak sabil dan merupakan obat-obat poten yang sangat

dikontrol baik sistem manufakturnya maupun peredarannya. Sediaan parenteral bukan

merupakan sediaan tunggal. Sediaan parenteral membutuhkan eksipien sebagai pembawa

dengan kriteria yaitu:

a. Eksipien yang digunakan harus mendukung untuk terbentuknya sediaan parenteral

yang isotonis

b. Eksipien berfungsi untuk meningkatkan solubilitas dan menjaga pH

c. Eksipien berfungsi sebagai antimikroba pada sediaan (bukan sebagai efek) namun

tidak toksik dan tidak mengiritasi

 Berikut adalah jenis-jenis sediaan steril beserta penggunaannya ditunjukkan pada tabel

Sediaan Penggunaan
Parenteral Digunakan melalui injeksi hipodermik
menggunakan pelarut yang sesuai atau
dengan suspending agent
Mata Digunakan dengan cara diteteskan atau
diletakkan pada kelopa mata
Larutan irigasi Digunakan untuk kontak langsung pada
jaringan, pembuluh darah dan bekas luka
Implan Digunakan dan ditempatkan pada jaringan
tertentu di dalam tubuh
Sediaan Saluran Pernafasan Digunakan sebagai inhalasi

KEUNTUNGAN : KERUGIAN :
AKSI CEPAT SAKIT
SELURUH DOSIS ALAT KHUSUS DAN KONDISI
MENGHINDARI GIT TENAGA AHLI
KONDISI PASIEN RISIKO PEMBERIAN : - SALAH OBAT /
SALAH DOSIS

Beberapa sediaan lain yang digunakan secara parenteral antara lain digunakan sebagai terapi

hormon, terapi fertilitas, terapi protein, terapi kanker, operasi ortopedi, imunosupresan serta

dalam bentuk modified release seperti microsphere, liposom dan solid lipid nanoparticles.

Beberapa istilah yang akan banyak berhubungan dengan sediaan parenteral diantaranya

1. Steril = Tidak satupun adanya mikrobia atau partikel baik terlihat maupun tidak

terlihat

2. Sterilitas = Tingkat kemungkinan tinggi yang dapat diterima bahwa suatu produk

diproses dalam sistem aseptik tidak mengandung mikroorganisme yang layak.

3. Sterility Assurance Level — Kemungkinan kontaminasi mikroba. SAL 106 (berarti

ada kemungkinan satu dalam satu juta bahwa sebuah sediaan terkontaminasi) Disebut

juga probabilitas / tingkat kepercayaan nonsterilitas atau sterilitas.

 MACAM SEDIAAN STERIL

Sediaan steril terbagi menjadi 3 jenis yaitu Small Volume Parenteral (SVP), Large Volume

Parenteral (LVP) dan Modified Release (depot) injectable drug.

1. Small Volume Parenteral (SVP)

SVP didefinisikan sebagai sediaan injeksi dengan volume tidak lebih dari 100 ml sedangkan

LVP didefinisikan sebagai sediaan injeksi dengan volume lebih dari 100 ml. Modified

Release atau Depot Injectable drug adalah sediaan yang mirip SVP dan diberikan melalui

intravena namun regimen terapinya lebih rendah dari sisi frekuensi pemberian dibandingkan

dengan terapi konvensional.

SVP pada bentuk larutan dapat berupa larutan konsentrat yang akan direkonstitusi

atau berupa larutan yang siap diinjeksikan. Sediaan larutan dapat diadministrasikan melalui

intravena. Pembawa yang digunakan dapat berupa air dan non-air. Contoh kosolven non-air

antara lain etanol, propilenglikol, gliserin dan polietilen glikol.

SVP pada bentuk suspensi dapat berupa suspensi termikronisasi atau nanosuspensi.

Contoh SVP yang diberikan dalam bentuk suspensi adalah insulin nph, vaksin dan

microsphere. SVP dalam bentuk suspensi tidak dapat diberikan melalui intravena karena

partikel obat akan mengganggu pembuluh darah.

SVP dalam bentuk emulsi merupakan kombinasi dari fase air dan fase minyakl. Sama

seperti emulsi konvensional, emulsi pada sediaan parenteral juga terdapat tipe o/w dan w/o.

Liposom juga merupakan salah satu pembawa dalam sediaan emulsi. Ukuran globul pada

sediaan emulsi utuk injeksi adalah antara 1.0- 5 µm. Emulsi mayoritas diberikan untuk TPN

dalam bentuk LVP.

 Gambar 1. Contoh sediaan SVP bentuk larutan (a), suspensi (b), serbuk lyofilisasi (c)
dan emulsi (e)

Sediaan injeksi dalam betuk serbuk biasanya melalui proses liofiliasi kemudian

dilakukan sterile crystallization dan pengisian serbuk. Mayoritas sediaan steril dalam bentuk

serbuk disiapkan dengan liofilisasi adalah karena keberadaan cairan pada pengisian tidak

berpengaruh karena setelah dilakukan liofilisasi akan dilanjutkan dengan kristalisasi sehingga

sediaan akan menjadi serbuk. Sedangkan bentuk amorf akan sulit untuk dilakukan pengisian

karena densitasnya sangat rendah sehingga serbuk sangat ringan.

2. Large Volume Parenteral (LVP)

LVP termasuk sediaan parenteral dengan volume besar termasuk elektrolit, karbohidrat,

protein, lemak, larutan dialisis dan larutan irigasi. Larutan Elektrolit yang banyak digunakan

adalah larutan NaCl 0,9% sebagai larutan isotonis, dan larutan NaCl dengan konsentrasi lain

yaitu 0,45% dan 3%, larutan KCl (20-40 mEq/L), larutan Ringer Laktat, larutan natrium

bikarbonat dan kombinasi antara NaCl, KCl dan Dekstrosa. Larutan Karbohidrat biasanya

disediakan dalam bentuk dekstrosa 5%.

Larutan nutrisi protein biasanya terdiri dari asam amino sintetik dari konsentrasi 2,5%

sampai 10%. Larutan ini biasanya digunakan untuk pasien dengan berbagai trauma, infeksi

ataupun luka bakar. Larutan dialisis membutuhkan dekstrosa dalam jumlah besar misalnya

dengan konsentrasi 0,5-4,25% yang berfungsi untuk menghilangkan urea dan kalium dari

dalam darah ketika ginjal tidak bisa mengakomodir aktivitas normalnya. Larutan irigasi

terdiri dari beberapa komponen yaitu larutan leketrolit dan zat organik misalnya glutation.

Modified release injectable drugs

Pengembangan formulasi menimbulkan munculnya beberapa sistem pengantaran obat

yang baru salah satunya adalah sustained release injectable delivery system. Sistem

penghantaran ini mampu meningkatkan durasi injeksi, menurunkan frekuensi pemberian

injeksi dan meningkatkan kenyamanan pasien. Selain itu, sistem pengantaran ini akan

meningkatkan potensi pengobatan kanker dan vaksinasi dan mampu meningkatkan proteksi

zat aktif terhadap degradasi akibat lingkungan sekitarnya.

Implan polimer merupakan sediaan padat steril yang dapat meleleh atau melarut pada

cairan atau jaringan tubuh. Polimer yang digunakan merupakan polimer biodegradable dan

keluarnya zat aktif sediaan dapat dikontrol. Microsphere merupakan suspensi injeksi dengan

diameter antara 1-100 µm. Microsphere beredar dalam bentuk serbuk injeksi dan harus
direkonstitusi terlebih dahulu. Microsphere merupaan serbuk terenkapsulasi sehingga dapat

dikontrol pelepasannya. Liposom saat ini juga banyak beredar. Liposom banyak digunakan

untuk antibiotik injeksi dan obat kemoterapi.

PERSYARATAN SEDIAAN STERIL

Sediaan steril merupakan sediaan farmasi yang unik karena memiliki beberapa

persyaatan ketat yang harus dipenuhi. Syarat sediaan steril terdapat di US Pharmacopeia dan

Farmakope Indonesia. Berikut syarat utama seidaan steril antara lain:

1. Keamanan (Safety)

Bentuk sediaan steril, dengan beberapa pengecualian, disuntikkan langsung ke

dalam tubuh dan, dengan demikian, sediaan steril masuk ke dalam tubuh tanpa melewati

barier dimana hal tersebut dapat membahayakan tubuh jika terdapat zat berbahaya. Karena

itu, apapun komponen produk yang dapat disuntikkan harus terbukti aman pada tingkat

kuantitatif yang disuntikkan.

Tentu saja, zat apa pun, jika disuntikkan dalam jumlah besar, bisa tidak aman.

Sehubungan dengan keamanan, formulasi bentuk sediaan steril bisa lebih mudah dan lebih

banyak sulit dibandingkan dengan formulasi bentuk sediaan nonsteril. Ini karena

pertimbangan keselamatan ketika memilih aditif untuk bergabung dengan bahan aktif untuk

mengatasi satu atau lebih masalah yang terkait dengan kelarutan obat, stabilitas, tonisitas, dan

pengiriman terkontrol atau berkelanjutan. Jika ada masalah ini pada bentuk sediaan nonsteril,

formulator masih memiliki sejumlah pilihan sehubungan dengan aditif yang aman digunakan

untuk administrasi selain dengan injeksi. Namun, untuk mengatasi masalah ini dengan bentuk

sediaan steril, untuk mendukung syarat keamanan, maka penggunaan banyak zat tambahan

dilarang.
 Di bawah Amandemen Kefauver-Harris untuk Federal Food, Drug, dan Act

Kosmetik, sebagian besar sediaan farmasi harus diuji untuk keamanan pada hewan. Karena

itu sangat mungkin bagi produk parenteral untuk lulus uji sterilitas rutin, pirogen, dan / atau

tes endotoksin, serta analisis kimia, dan masih menyebabkan reaksi yang tidak

menguntungkan ketika disuntikkan, uji keamanan pada hewan sangat penting, terutama untuk

produk biologis, untuk menyediakan jaminan tambahan bahwa produk tidak memiliki sifat

toksik yang tidak terduga.

2. Sterilitas

Sterilitas merupakan ciri utama dari sediaan steril. Industri farmasi wajib mencapai dan

mempertahankan kondisi tersebut sebelum, selama dan setelah produksi suatu sediaan seril.

Steril dalam hal ini adalah bebas dari kontaminasi pirogen dan partikel asing.

Pirogen merupakan suatu entitas yang dapat menimbulkan terjadinya demam yang

berasal dari berbagai sumber yang umumnya adalah mikroba. Pada jumlah tertentu pada

injeksi, pirogen dapat menyebabkan berbagai reaksi pada tubuh manusia. Sebagai syarat

rilisnya suatu injeksi maka dibutuhkan LAL test atau Limulus Amebocyte Lysate (LAL)

sebagai uji kuantitatif dan untuk memastikan keberadaan endotoksin bakteri sehingga semua

sediaan injeksi yang dipasarkan wajib lolos tes tersebut. Untuk mendapatkan hasil produk

yang bebas kontaminasi pirogen maka dibutuhkan proses depirogeniasasi. Metode

depirogenisasi yang digunakan harus sesuai untuk sediaan dan zat aktif yang terkandung

dalam sediaan.Metode depirogenisasi juga harus divalidasi terlebih dahulu. Selain pirogen,

partikulat asing juga dapat mempengaruhi kualitas produk.

Keberadaan partikel asing mencerminkan kualitas dari pengawasan produk suatu

industri farmasi. Semua produk parenteral harus memenuhi kriteria kompendial salah satunya

adalah partikel asing. Partikel yang terdapat dalam sediaan tidak lebih dari 10 µm atau tidak

lebih besar dari 25 µm. Keberadaan partikel asing dipengaruhi oleh beberapa faktor,
terutama adalah metode pembersihan yang valid, prosedur filtrasi pelarut yang valid, personel

yang telah di-training serta pengujian produk steril yang valid.

3. Stabilitas

Semua sediaan farmasi yang beredar harus memiliki syarat kestabilan. Sediaan

harus stabil selama proses produksi, pengemasan, penyimpanan, dan saat penggunaan.

Sediaan steril harus dijaga stabilitas fisik dan kimianya. Stabilitas sangat dipengaruhi oleh

kondisi lingkungan antara lain suhu, cahaya, pH, pengadukan pada saat produksi,

keberadaann oksigen, dan lain-lain. Sediaan steril memiliki tambahan persyaratan stabilitas

yaitu stabilitas mikrobiologi untuk memastikan bahwa sediaan selalu steril mulai dari proses

produksi hingga produk digunakan. Stabilitas mikrobiologi ini juga menentukan masa simpan

dari suatu produk steril.

4. Kompatibilitas

Kompatibilitas pada sediaan steril tidak hanya terkait dengan proses produksi karena

sebelum dilakukannya produksi, prores pra-formulasi dan formulasi telah dirancang agar

tidak menimbulkan inkompaibilitas. Kompatibilitas pada sediaan steril biasanya terjadi pada

pemakaian, contohnya pada serbuk injeksi yang harus direkonstitusi. Pada proses pelarutan,

terkadang muncul endapan atau terjadi penurunan solubilitas. Produk yang dilakukan

rekonstitusi harus dilakukan dengan pelarut yang cocok dan steril misalnya larutan saline atau

dekstrosa.

5. Isotonisitas

Tekanan osmosis adalah salah satu ciri pada sel yang memiliki sifat semi-permeable

dimana tekanan osmosis diartikan sebagai tekanan yang terjadi bila tidak ada cairan yang

bermigrasi antarmembran pada sel tersebut. Tekanan osmosis berdifusi dari bagian yang

memiliki konsnetrasi tinggi ke bagian yang memiliki konsentrasi rendah. Ketika suatu

sediaan diinjeksikan ke dalam sel dan memiliki tekanan osmosis yang lebih rendah dari
tekanan osmosis sel, maka sediaan injeksi disebut hipotonik yang mengakibatkan sel pecah

atau lisis. Jika sediaan diinjeksikan memiliki tekanan osmosis lebih tinggi dibandingkan

tekanan osmosis sel, maka sediaan injeksi disebut hipertonik yang dapat menimbulkan

krenasi.

Idealnya, sediaan yang diinjeksikan ke dalam tubuh harus isotonis untuk menghindari

terjadinya krenasi atau lisis sel. Syarat isotonis ini wajib dipenuhi baik untuk sediaan injeksi

SVP (Small Volume Parenteral) dan LVP (Large Volume Parenteral). Larutan NaCl 0,9%

dan Dekstrosa 5% merupakan larutan isotonis yang biasa digunakan sebagai pelarut

rekonstitusi.