Bahan diskusi Infeksi Menular Seksual : Biologi dari Neisseria Gonorrhoeae

PPDS: dr.Mutia Sari

Pembimbing : dr. Qaira Anum, Sp.KK, FINSDV
Sumber : Sexually transmitted diseases, 4th edition, chapt 34, hal :607-626

BIOLOGI DARI NEISSERIA GONORRHOEAE

Neisseria gonorrhoeae (gonokokus) adalah agen etiologi gonore dan sindrom klinis yang
terkait (uretritis, servisitis, salpingitis, bakteremia, artritis, dan lain-lain). Hal ini terkait erat
dengan Neisseria meningitidis (meningokokus), agen etiologi dari salah satu bentuk meningitis
bakteri, dan relatif dekat dengan Neisseria lactamica, patogen manusia sesekali. Genus Neisseria
mencakup berbagai lainnya relatif atau organisme patogenik yang terutama penting karena
kebingungan diagnostik sesekali mereka dengan gonokokus dan meningokokus.
Bab ini berkaitan terutama dengan mikrobiologi, genetika, dan patogenisitas gonokokus.
Bab 35 adalah berkaitan dengan sindrom klinis yang disebabkan oleh gonokokus dan pengobatan
mereka pada orang dewasa; infeksi pada anak-anak yang dibahas dalam Bab 83. Sebuah diskusi
tentang sindrom uretritis pada pria dibahas dalam Bab 59, dan gonokokal dan sindrom terkait
lainnya dari bawah dan atas saluran genital pada wanita dibahas dalam Bab 55 dan 56

RIWAYAT

Gonore adalah salah satu penyakit tertua manusia. Ada banyak ulasan tentang sejarah
penyakit ini, salah satu yang terbaik dari yang monografi oleh RSMorton.1Gonore diragukan lagi
dikenal penulis Alkitab. Kitab Imamat menjelaskan seseorang dengan uretra debit. Proklamasi
yang terinfeksi orang yanguntuk menjaga diri dari orang lain selama 7 hari dapat menunjukkan
bahwa mereka sudah tahu bahwa masa inkubasi rata-rata adalah 7 hari. Penulis Alkitab
memperingatkan tentang transmisi ke kontak sosial dan juga tentang wanita bersanggama dengan
laki-laki menderita.
Hippocrates menulis secara ekstensif dari gonore pada keempat
dan abad kelima SM Dia menyebut gonore akut "strangury" Dan mengerti bahwa itu dihasilkan
dari "kesenangan Venus." Dokter Celsus Romawi sangat menyadari gonore dan komplikasinya,
dan dikenal untuk memasukkan pipa ke dlm lubang tubuh pasienmenderita striktur uretra. Pada
abad kedua, Galen menciptakan gonore kata, yang maksudnya "aliran mani. "awal dokter

1
Yunani-Romawi lainnya yang ditentukan berbagai pengobatan untuk gonore, termasuk pantang
seksual dan pencucian mata bayi yang baru lahir.
Pengetahuan gonore dan penyakit menular seksual lainnya di Eropa adalah sedikit sampai
menjelang akhir Abad Kegelapan. Bertepuk istilah, yang masih umum digunakan untuk merujuk
pada penyakit ini, pertama kali muncul di cetak di 1378. Penurunan
bertepuk kata tidak jelas tapi mungkin mengacu pada distrik Les Clapier Paris di mana pelacur
bertempat di Abad Pertengahan. Tulisan Eropa Abad Pertengahan membuat jelas bahwa penyakit
ini berhubungan dengan hubungan seksual.
Setelah kedatangan sifilis di Eropa pada akhir abad kelima belas, kebingungan ada
mengenai hubungan antara gonore dan sifilis. Besar ahli bedah seperti Ambroise Paré (abad
keenam belas) dan John Hunter (delapan belas abad) dianggap sifilis dan gonore menjadi
manifestasi yang berbeda dari penyakit tunggal. Kesimpulan Hunter adalah hasil dari percobaan
yang terkenal di mana ia diinokulasi dirinya dengan bahan dari pasien dengan gonore; ia
memperoleh sifilis sebagai hasilnya. Perbedaan antara penyakit ini pertama kali jelas dicapai
oleh Philippe Ricord, namun pemahaman nyata hanya dicapai setelah deskripsi Neisser N.
gonorrhoeae pada tahun 1879 dan Leistikow dan budidaya Loffler tentang organisme pada tahun
1882.
Abad kedua puluh membawa baru, aman, terapi yang sangat efektif untuk gonore,
menggantikan terapi kadang-kadang mengerikan yang digunakan selama berabad-abad, termasuk
astringent uretra, soundings, dan perangkat mekanis lainnya. Sulfonamid pertama kali
diperkenalkan pada tahun 1936 dan penisilin pada tahun 1943 untuk terapi gonore.
Perkembangan besar kedua abad kedua puluh bersangkutan revolusi dalam pemahaman kita
tentang mekanisme patogen dari organisme ini menarik, yang dimulai dengan demonstrasi oleh
Kellogg dan rekan-rekannya pada tahun 1963 bahwa ada perbedaan virulensi gonokokus dengan
morfologi kolonial yang berbeda. perkembangan ini memungkinkan pemahaman yang lebih baik
tentang bagaimana infeksi gonokokus menyebabkan diulang dalam individu yang sama dan
dapat menyebabkan pengembangan vaksin yang efektif.

2
EPIDEMIOLOGI
 TRANSMISI
Manusia adalah satu-satunya tuan rumah alami untuk gonokokus. Gonococci bertahan
hanya dalam waktu singkat di luar tubuh manusia. Meskipun gonokokus dapat dibiakkan dari
lingkungan kering seperti toilet duduk hingga 24 jam setelah artifisial diinokulasi
dalam jumlah besar ke permukaan seperti itu, hampir tidak ada bukti bahwa penularan alami
terjadi dari kursi toilet atau benda serupa. Gonore adalah contoh klasik dari infeksi menyebar
melalui kontak: kontak fisik langsung denganpermukaan mukosa dari orang yang terinfeksi,
biasanya pasangan seks, diperlukan untuk transmisi. (Single pengecualian adalah epidemi
sesekali di antara perempuan praremaja hidup bersama dan berbagi handuk mandi dan benda-
benda yang sama.

 TIPE STRAIN
Untuk studi epidemiologi, hal ini berguna untuk membedakan satu strain dari yang lain.
Beberapa teknik telah dikembangkan yang dapat digunakan dengan sukses untuk tujuan ini

AUXOTIPE
Sebuah sistem yang relatif rumit untuk membedakan strain gonokokal berdasarkan
kemampuan mereka untuk tumbuh pada media dengan rumus kimia dikembangkan bahwa strain
diklasifikasikan apakah mereka bisa tumbuh tanpa tertentu asam amino, purin atau pirimidin,
atau nutrisi tertentu lainnya. Strain dapat tumbuh pada media dengan rumus kimia kurang prolin
ditunjuk Pro, dan strain dapat tumbuh tanpa arginin adalah Arg-. Alami isolat gonokokal
menunjukkan keragaman yang luar biasa dalam kapasitas biosintesis mereka, mungkin
mencerminkan lingkungan biokimia kaya tuan manusia mereka, yang menyediakan organisme
dengan sebagian besar senyawa dibutuhkan untuk pertumbuhan. Sistem auxotyping digunakan
dengan sukses dalam berbagai studies.4 epidemiologi The Arg- Hyx- (hypoxanthine-) Ura-
(uracil-), atau AHU, auxotype biasanya dikaitkan dengan beberapa properti lainnya, termasuk
resistensi membunuh dengan serum manusia normal; kecenderungan untuk menyebabkan infeksi
uretra laki-laki tanpa gejala; meningkatkan kemungkinan untuk menyebabkan bakteremia; dan
orang lain.5 Teknik auxotyping tidak banyak digunakan di laboratorium klinis saat ini.

3
SEROTIPE
Penyidik berusaha untuk mengembangkan skema serotyping praktis selama beberapa
dekade. Sebuah teknik yang berguna dan sebelumnya banyak tersedia untuk tujuan ini
didasarkan pada antibodi monoklonal yang spesifik untuk berbagai epitop protein luar membran
I (PI, atau Por) .6 Por terjadi dalam dua serogrup immunochemically berbeda: PI.A dan PI.B,
yang masing-masing merupakan bentuk alel dari gen porB. Dengan menggunakan satu set
antibodi monoklonal terhadap PI.A strain dan satu set melawan PI.B strain, seseorang dapat
membagi masing-masing serogrup ke berbagai serovar (misalnya, P.IA-6,-P.IB 1), berbeda
dalam kemampuan mereka untuk bereaksi dengan beberapa anggota panel antibodi monoklonal.
Banyak puluhan serovar spesifik telah ditetapkan oleh orang- techniques.4,6 Dengan kombinasi
auxotyping dan serotipe dengan anti-Por antibodi monoklonal, gonokokus dapat dibagi menjadi
lebih dari 70 jenis yang berbeda; nomor mungkin berubah menjadi jauh lebih besar. Teknik ini
sekarang sedikit digunakan karena kelelahan dari pasokan antibodi monoklonal penting. Ini telah
digantikan sebagian besar untuk tujuan penelitian dengan hibridisasi dengan set oligonukleotida
spesifik untuk loop variabel gen porB, atau dengan sekuensing DNA porB ("Porin genotip"),
yang melayani banyak tujuan yang sama. Teknik ini telah digunakan untuk mengikuti evolusi
strain di masyarakat atas time9 dan juga untuk mendokumentasikan infeksi campuran oleh strain
yang berbeda.

KEMUNGINAN ANTIMIKROBIAL
Metode lain untuk jenis galur gonokokus didasarkan pada kerentanan antimikroba. Hal
ini dapat digunakan sebagai tambahan untuk skema genotip porB, tetapi dengan sendirinya itu
adalah menggunakan sedikit.

GENOTYPING
Meskipun tidak praktis untuk melakukan sekuensing genom penuh, adalah mungkin
untuk menggunakan berbagai alat biologi molekuler untuk menilai perbedaan urutan DNA
dengan cepat. Beberapa teknik telah dicoba, yang sebagian besar tidak lagi dianggap
berguna. Sebuah teknik disebut Opa mengetik menggunakan primer PCR berbasis opa untuk
menghasilkan DNA dari masing-masing sekitar 11 gen opa. Ini kemudian mengalami enzim
restriksi, dan pola yang dihasilkan dari fragmen restriksipanjang polimorfisme (RFLP)

4
digunakan untuk membandingkan identitas strains.10 Digunakan bersama dengan sistem
regangan-mengetik lainnya, Opa genotip menawarkan kekuatan menyelesaikan tambahan dan
kuat. Teknik yang paling canggih untuk tujuan penelitian membandingkan urutan DNA dari
berbagai gen housekeeping (multilokus mengetik urutan, atau MLST), yang tidak dianggap
mengalami tekanan evolusi oleh respon imun untuk infection.9 Teknik yang sama memiliki
terbukti sangat berguna dalam studi epidemiologi infeksi meningokokus, 11 tetapi hanya
digunakan oleh kelompok penelitian besar. Gel elektroforesis lapangan berdenyut (PFGE) adalah
alat penelitian lain untuk diferensiasi perbedaan regangan.

BIOLOGI
 BENTUK KOLONI
Gonococci adalah gram negatif diplococci, nonmotile dan non membentuk spora, yang
khas tumbuh berpasangan (diplococci) dengan sisi yang berdekatan diratakan. Pada tahun 1963,
Kellogg menunjukkan bahwa gonokokus terjadi pada beberapa jenis koloni ketika tumbuh pada
media agar-agar jelas dan dilihat dengan miring ditularkan light.2 Kecil cembung jenis berkilau 1
dan tipe 2 koloni yang mudah dibedakan dari yang lebih besar, datar tipe 3 dan tipe 4 koloni.
Koloni kecil kini diketahui piliated dan ditujukan P +; koloni besar yang nonpiliated (P)
(Gambar. 34-1). Jenis koloni adalah variabel, dan meskipun segar isolat dari pasien biasanya P +,
transfer tidak dipilih in vitro biasanya menghasilkan konversi ke P-.2,12 Beberapa koloni P
mampu pengembalian setelah P +. Menggunakan relawan penjara laki-laki manusia sebagai
subyek eksperimental, Kellogg dan rekan-rekan kerjanya menunjukkan bahwa setelah 69 in vitro
bagian, P + "tipe 1" koloni mempertahankan virulensi tapi P "jenis 4" koloni tidak.
Tipe kedua variasi kolonial morfologis terlihat menyangkut opacity relatif koloni jika
dilihat melalui mikroskop berdaya rendah pada media yang jelas dalam pencahayaan yang tepat.
Buram (Op) koloni yang lebih gelap dan lebih rinci daripada transparan (Tr) koloni (lihat
Gambar. 34-1). The Op dan Tr jenis koloni menjalani cepat variasi reversibel in vitro. Dasar
biokimia dari buram-transparan Variasi koloni karena variasi dalam ekspresi keluarga protein
membran luar yang sebelumnya ditunjuk protein II (P.II) tapi sekarang ditunjuk Opa; Op koloni
mengandung sel-sel yang mengekspresikan Opa, sedangkan sebagian koloni transparan
mengandung sel-sel yang tidak mengekspresikan Opa.

5
6
 STRUTUR MEMBRAN

Ketika gonokokus dilihat pada penampang dengan mikroskop elektron transmisi (TEM),
mereka terlihat memiliki membran luar gram negatif yang khas atasnya lapisan peptidoglikan
relatif tipis dan membran sitoplasma. Meningokokus mengandung kapsul polisakarida benar
bahwa penting untuk virulensi, sedangkan gonokokus kekurangan struktur seperti itu. Sering
blebs kecil membran luar dapat dilihat di TEM. Tidak seperti Escherichia coli dan banyak
bakteri enterik lainnya, gonokokus cenderung untuk melepaskan fragmen membran ke
lingkungan sekitar mereka; ini mungkin memberikan komponen membran beracun ke tempat
yang jauh dan fragmen antigen antibodi yang mengikat tuan rumah.

PILI
Bagian yang paling penting dari gonococcus dari sudut pandang patogen kekhawatiran
molekul permukaan yang terlibat dalam lampiran, atau invasi atau cedera, tuan rumah atau yang
berfungsi sebagai target untuk tuan rumah pertahanan kekebalan. Di antara molekul permukaan
terbaik dipelajari adalah pili. Dilihat dengan mikroskop elektron, pili diatur dalam fibril individu
atau fibrillar agregat dan menutupi hampir seluruh permukaan luar sel organisme (Gbr. 34-2).
Fibril pili sebenarnya merupakan polimer yang terdiri dari mungkin ribuan subunit dari sekitar
18 kDa. Banyak yang sekarang dikenal tentang struktur subunit pilin, sebagaimana dinilai oleh
kristalografi sinar-x. Pili adalah dikenal untuk meningkatkan adhesi untuk menjadi tuan rumah
tissues.17 The reseptor sel untuk pili mengikat berada di bawah studi intensif dan tunduk pada
beberapa sengketa; mungkin melibatkan molekul CD46.

ANTIGENIK DAN VARIASI FASE

Pili menjalani dua jenis variasi pada frekuensi yang relatif tinggi: variasi antigenik, di
mana strain menggeser jenis antigenik pilus mereka; dan variasi fase, di mana strain beralih
antara P + dan negara-negara P. Sera kekebalan dibesarkan pada hewan terhadap pilus
dimurnikan tunggal bereaksi relatif lemah dengan pili dibuat dari isolat klinis tidak berhubungan.
pilus yang diungkapkan oleh strain gonokokal tunggal diketahui dapat menjalani variasi
antigenik yang luas, baik selama perjalanan di piring agar, selama pertumbuhan di ruang
subkutan ditanamkan ke hewan percobaan, atau selama infeksi alami humans.The genetika
variasi pilin, dan urutan DNA dari diungkapkan pili di beberapa strain mapan. Ada wilayah N-

7
terminal umum dan beberapa domain variabel dalam midportion atau karboksi terminus dari
protein (Gbr. 34-3). Beberapa daerah yang relatif invarian atau umum yang tersebar di tengah
domain variabel, termasuk dua sistein pada asam amino 121 dan 151 yang membentuk disulfida
sebuah jembatan. Ujung amino hampir identik dalam semua jenis 4 pilus mengungkapkan
bakteri, termasuk gonokokus, meningokokus, dan beberapa organisme lain termasuk Bacteroides
nodosus, Moraxella bovis, dan Pseudomonas aeruginosa.

8
MEKANISME MOLEKULAR

Mekanisme fase pilus (P +)? (P) dan antigen (P + α) variasi (P + β) telah dipelajari secara
ekstensif. Ada satu atau kadang-kadang dua gen pilin lengkap pada kromosom. Gen utuh "situs
ekspresi" berisi utuh daerah promoter dan situs ribosom-mengikat dan mengkodekan urutan
sinyal asam amino yang tidak biasa pendek 7 dan 159-160 asam amino dari pilin subunit matang.
Ada enam sampai delapan "diam" daerah yang tersebar di berbagai locales di seluruh kromosom.
Setiap lokus diam mengandung berbagai jumlah urutan pilin, tetapi tidak memiliki wilayah
promotor, dan ujung 5 'dari gen struktural pilin. Dalam beberapa situs diam, ada banyak salinan
yang berbeda dari urutan gen pilin lengkap diatur dalam tandem agar head-to-tail ulangi, dan
banyak dari salinan varian urutan pilin sedikit berbeda satu sama lain. Peristiwa rekombinasi
nonreciprocal dapat memindahkan salah satu salinan varian diam urutan pilin ke situs ekspresi,
sehingga ekspresi varian antigenik tapi pilus berfungsi penuh (variasi antigenik). Pada
kesempatan, salinan varian DNA pilin diam mengkodekan peptida rusak bahwa ketika
mengungkapkan hasil pilin yang tidak bisa diolah, dirakit, disekresikan ("pilin panjang"), atau
berlabuh ("kecil" atau disekresikan pilin) menjadi pilus dewasa, dan sel menjadi P sebagai
hasilnya. Pengembalian kembali ke P + negara dalam hal ini terjadi ketika urutan pilin
fungsional dipindahkan dari yang lain varian copy diam ke situs ekspresi, menggantikan urutan
pilin rusak (variasi fase) (Gambar. 34-4).

9
 Mutasi urutan pilin antara diam dan situs ekspresi dimediasi oleh urutan homolog bahwa
sayap atau berada pada interval dalam DNA pilin di diam dan situs berekspresi dan tergantung
pada rekombinasi fungsional system. Kadang-kadang hasil acara rekombinasi di penghapusan
keseluruhan dari 5 'dan hulu daerah gen struktural dalam site. ekspresi Ketika ini terjadi,
organisme menjadi permanen nonpiliated karena informasi yang diperlukan untuk
mengembalikan situs ekspresi pilus tidak terkandung dalam salah satu salinan diam.
PROTEIN PILUS
Sebuah beragam bidang penelitian aktif menyangkut struktur dan fungsi dari sejumlah
protein pilus terkait. Salah satunya, yang ditunjuk PilQ, adalah protein membran luar utama
terdiri dari 12 subunit, melalui mana pilus urat saraf berkumpul lewat dari dalam ke luar
membran luar bakteri; maka dengan demikian anggota dari kelas secretin protein. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa PilQ juga merupakan Porin, di mana antibiotik, mengubah DNA, dan heme
lewat di bawah kondisi tertentu. PILC adalah protein membran luar hidrofobik yang merupakan
produk dari dua gen (pilC1 dan pilC2), yang masing-masing menghasilkan bentuk yang sedikit
berbeda dari protein. Di hadapan pilus fibril dirakit secara lengkap, PILC rupanya terikat pilus,
dan mungkin adhesin yang mengikat gonokokus ke sel inang. PilT adalah protein kecil yang
berfungsi untuk menarik kembali pilus dirakit, sehingga memberikan sel berkedut motilitas
karakteristik mereka, dan melayani untuk menarik gonokokus lebih dekat dengan sel inang yang
mereka agak longgar melekat dengan kontak awal dengan pili. Hal ini pada gilirannya memicu
beberapa perubahan dalam sel inang, dan mempromosikan kelangsungan hidup sel inang. Pilus
kecil lainnya protein terkait yang terlibat dalam perakitan dan ekspresi pili.

10
PROTEIN PORIN (Por)
Ketika protein membran luar diperiksa oleh natrium dodesil elektroforesis gel
poliakrilamida-sulfat (SDSPAGE), protein yang paling menonjol adalah 34- protein 36kDa PI
sebelumnya ditunjuk tapi sekarang ditunjuk Por. Por terkena pada permukaan membran luar dan
dalam keadaan aslinya dalam membran adalah trimer. Hal ini secara fisik membarengi dengan
lipooligosaccharide (LOS) dan juga untuk mengurangi protein dimodifikasi (Rmp). Por
memenuhi banyak fungsi untuk gonococcus ini, termasuk membentuk saluran-anion tertentu
melalui membran luar yang kaya lipid. Por ada dalam dua kelas utama kimia dan imunologi yang
berbeda yang ditunjuk P1.A dan P1.B; strain tertentu menghasilkan satu atau yang lain, tetapi
tidak pernah keduanya. Mereka adalah produk dari gen porB; gen Pora terpisah yang dinyatakan
dalam meningokokus adalah pseudogene (mutan, tidak diungkapkan) di gonokokus.
Urutan DNA dari beberapa gen porB telah ditentukan. Urutan asam amino dan struktur
diperkirakan mirip dengan yang Porin protein pada bakteri gram negatif lainnya. Perbandingan
urutan P1.A dan P1.B protein mengungkapkan daerah-daerah tertentu yang umum untuk kedua
protein dan lain-lain di mana ada cukup banyak variasi. Daerah variabilitas merupakan daerah
keanekaragaman antigenik. The P1.A dan P1.B protein adalah produk varian alel dari lokus porB
tunggal.
KEPADATAN PROTEIN
Keluarga protein opacity terkait ditunjuk Opa (sebelumnya protein II, atau P.II) terdiri
dari keluarga protein yang terkait erat terlibat dalam adhesi sel yang berbagi properti panas
modifiability.13-15 protein ini bervariasi dalam ukuran dari sekitar 24 sampai 28 kDa dan ketika
dipanaskan sampai 100 ° C mengambil konformasi yang berbeda dan menunjukkan massa
molekul jelas lebih tinggi di SDS-PAGE. Strain tertentu memiliki kapasitas untuk memproduksi
setidaknya 10 varian yang berbeda dari keluarga Opa, sebagaimana dinilai oleh
ukuran dan sifat antigenik protein Opa yang diungkapkan. Strain dapat mengekspresikan satupun
dari ini atau sampai empat atau lima anggota yang berbeda dari keluarga Opa secara bersamaan.
The Opa keluarga mengalami kedua variasi fase (Opa +? Opa-) dan variasi antigenik (OpaA?
OpaB? OPAC? ...), analog dengan pilus variasi

11
Beberapa protein Opa mempromosikan kepatuhan sel dalam koloni dan juga mempromosikan
adhesi gonokokus untuk neutrofil dan sel-sel epitel. Kebanyakan protein Opa mengakibatkan
peningkatan opacity koloni, sedangkan semua klon Opa- transparan. Frekuensi yang sangat
tinggi dalam variasi protein Opa dapat dengan mudah dilihat dengan memeriksa morfologi
koloni di bawah pencahayaan yang tepat; banyak koloni sektor pameran bervariasi opacity, yang
mencerminkan variabilitas dalam ekspresi Opa.

 METABOLISME
Gonococci memiliki persyaratan pertumbuhan yang kompleks. Mereka memanfaatkan
glukosa, laktat, piruvat atau sebagai sumber tunggal karbon yang dibutuhkan tetapi tidak dapat
menggunakan karbohidrat lainnya. Ini membentuk dasar untuk tes pemanfaatan karbohidrat yang
digunakan selama puluhan tahun untuk speciate organisme Neisserial. Ketika tumbuh di media
yang dilengkapi dengan serum, mereka menunjukkan protein membran luar yang berbeda dan
lampiran diubah untuk neutrofil manusia. Faktor yang tampaknya untuk merangsang ini variasi
fenotipik adalah laktat.Neutrofil manusia rilis laktat sebagai produk akhir metabolisme, dengan
hasil yang gonokokus tumbuh in vivo

12
 mungkin mengalami laktat sebagai source.101 karbon utama Semua gonokokus (serta
lainnya Neisseria) cepat mengoksidasi dimethylor tetramethyl-phenylenediamine, dan ini
ternyata koloni merah muda dan kemudian hitam, membentuk dasar dari uji oksidase.
Gonococci mampu tumbuh dalam kondisi anaerob jika nitrit disediakan sebagai elektron
pertumbuhan acceptor.Their dirangsang oleh 5% CO2 gas atau jika bikarbonat tambahan
ditambahkan ke media tumbuh cair atau padat. Mereka menghasilkan berlimpah katalase, yang
tidak diragukan lagi membantu mendorong pertumbuhan di hadapan peroksida dinyatakan
beracun, tapi tidak seperti kebanyakan aerob mereka tidak menghasilkan jumlah yang cukup
banyak superoksida dismutase. Telah mendalilkan bahwa mereka tumbuh in vivo dalam kondisi
yang relatif anaerobik, meskipun mereka biasanya tumbuh in vitro dalam kondisi aerobik.

MEDIA TUMBUH
Gonococci tidak mentolerir pengeringan dan biasanya harus berlapis ke media yang tepat
segera pada sampel cairan pasien. Sebagai alternatif, gonokokus dapat dimasukkan ke dalam
salah satu dari beberapa media transportasi yang tersedia, di mana mereka bertahan sampai 24
jam sebelum yang disebar pada media kultur definitif. Pertumbuhan optimal pada 35-37 ° C
dalam suasana CO2 5%, pada pH sekitar 6.5-7.5.When tumbuh pada pH yang relatif rendah (6,0-
6,5), komposisi membran luar diubah; pH di bawah 6,0, tidak ada gonokokus bertahan. (Vagina
sekresi cukup asam, tetapi gonokokus tumbuh di endoserviks, dimana pH netral.) Meskipun
patogenik Neisseria tertentu tumbuh pada suhu kamar, gonokokus tidak tumbuh dengan baik di
bawah 30 ° C, dan mereka tidak bertahan di atas 40 ° C.
Sebuah media pertumbuhan yang kompleks diperlukan. Biasanya ini adalah dalam
bentuk baik agar coklat atau agar kompleks yang sama yang mengandung zat besi anorganik dan
glukosa tambahan, vitamin, dan cofactors.Many mikroorganisme kurang teliti juga ditemukan
dalam relung ekologis yang sama (faring, leher rahim, rektum dan) tumbuh lebih mudah
daripada gonokokus , dan media yang relatif selektif telah dirancang yang menggunakan
antibiotik untuk menghambat pertumbuhan patogenik Neisseria. Vankomisin, colistin, dan
nistatin secara luas digunakan untuk tujuan ini, tetapi beberapa gonokokus sangat sensitif
terhadap konsentrasi vankomisin digunakan dalam media selektif. Formulasi lain sekarang telah
dikembangkan di mana vankomisin diganti dengan lincomycin atau antibiotik lainnya.

13
 SISTEM GENETIK
Ada dua sistem utama untuk melakukan analisis genetik gonokokus: transformasi dan
konjugasi. Tidak ada bakteriofag dikenal gonokokus (atau meningokokus), dan sistem
transposon yang resistan terhadap obat yang berfungsi baik dalam gonococcus belum
discovered.No saat ini tersedia transposon cocok untuk umum kromosom mutagenesis
gonococcus tersebut. Seifert dan koleganya mengembangkan sistem mutagenesis shuttle yang
sangat berguna untuk studi genetik, di mana kucing kloramfenikol acetyltransferasegene (atau
gen antibiotik-resistance lainnya) menggantikan β-laktamase (penisilinase) dalam turunan dari
transposon Tn3.103 Lain mutagenesis shuttle analog sistem memiliki dikembangkan.

 PATOGENESIS
KORELASI KLINIS
Pertimbangan manifestasi klinis gonore menunjukkan banyak sisi dari patogenesis
infeksi. Sejak gonokokus bertahan dalam uretra laki-laki meskipun gaya hidrodinamik yang akan
cenderung untuk mencuci organisme dari permukaan mukosa, mereka harus mampu mematuhi
efektif pada permukaan mukosa. Demikian pula, karena gonokokus bertahan di uretra meskipun
lampiran dekat dengan sejumlah besar neutrofil, mereka harus memiliki mekanisme yang
membantu mereka untuk bertahan hidup interaksi dengan neutrofil polimorfonuklear. Karena
beberapa gonokokus dapat menyerang dan bertahan dalam aliran darah selama beberapa hari
setidaknya, mereka harus mampu menghindari membunuh oleh mekanisme pertahanan normal
plasma, termasuk antibodi, komplemen, dan transferin. Invasi aliran darah juga menyiratkan
bahwa gonokokus dapat menyerang mukosa hambatan untuk mendapatkan akses ke aliran darah.
Berulang reinfeksi dari pasien yang sama dengan satu strain sangat menyarankan bahwa
gonokokus dapat mengubah antigen permukaan sering dan / atau melarikan diri mekanisme imun
lokal (Tabel 34-2). Kerusakan jaringan besar saluran tuba konsekuen untuk salpingitis gonokokal
menunjukkan bahwa gonokokus membuat setidaknya satu toksin jaringan atau gonokokus
memicu respon imun yang menghasilkan kerusakan jaringan inang. Ada bukti untuk mendukung
banyak dari kesimpulan.

14
SISTEM MODEL
Studi dari patogenesis ini dipersulit oleh adanya model hewan yang cocok. Berbagai
model hewan telah dikembangkan, masing-masing memiliki utilitas tertentu, tetapi tidak ada
model binatang setia mereproduksi spektrum penuh penyakit secara alami diperoleh dari
manusia. Bukti yang cukup tentang variasi antigenik dan interaksi dengan neutrofil telah
diperoleh dari inokulasi ruang subkutan pada marmut atau hewan lain. Gonococci bertahan di
jalur vagina tikus sampai beberapa minggu, yang telah memberikan dasar untuk menunjukkan
pentingnya banyak produk gen gonokokal infeksi mukosa setempat mouse. Namun, model tikus
tidak memiliki banyak reseptor penting termasuk reseptor komplemen 3 (CR3), CD46, dan
keluarga antigen Carcinoembryonic terkait adhesi sel molekul (CEACAM, atau CD66)
ditemukan pada tissues129 manusia dan dengan demikian tidak sepenuhnya mereproduksi
fisiologi infeksi pada manusia. Model tikus telah digunakan untuk studi imunogenisitas berbagai
kandidat vaksin, 130 dan untuk studi awal vaksin eksperimental. Sistem model terbaik untuk
banyak dalam studi vitro adalah budaya organ jaringan manusia, khususnya sistem tuba fallopi
dimanfaatkan dengan sukses oleh McGee dan rekannya. Budaya sel manusia termasuk laki-laki
cells131 epitel primer uretra menyediakan sarana untuk mempelajari lampiran dan invasi.

15
 Peneliti telah menggunakan relawan laki-laki untuk studi kritis patogenesis. Bukti pada
sukarelawan manusia menegaskan frekuensi tinggi dari in vivo variasi LOS, pili, dan Opa dan
kebutuhan nyata dari ekspresi baik transferrin atau reseptor laktoferin. Ekspresi full-length LOS
muncul penting untuk infektivitas maksimal. Studi-studi ini pada sukarelawan manusia mudah-
mudahan awal dari tes yang efisien, rasional, dan aman dari calon vaksin gonokokal, meskipun
setelah setidaknya dua dekade penelitian intensif, tidak ada calon vaksin di cakrawala.

ADHERENCE
Dua ligan kepatuhan didokumentasikan dengan baik menjadi penting: pili dan Opa. Porin
dan LOS juga terlibat dalam kepatuhan. Ligan kepatuhan yang berbeda yang terlibat dalam
mengikat yang berbeda reseptor, yang bervariasi dalam kehadiran mereka pada manusia yang
berbeda sel dan organ. Piliated gonokokus mematuhi lebih baik untuk manusia sel epitel
kolumnar daripada sel skuamosa dan sel manusia yang lebih baik daripada sel bukan manusia.
pili terisolasi mematuhi in vitro, dan pilus antigen tertentu varian pameran kemampuan selektif
untuk menempel pada sel tertentu berdasarkan program kondisi vitro.135 Antibodi terhadap
penurunan pili kepatuhan dari piliated gonokokus ke sel-sel epitel dan darah merah Bukti serupa
cells.136-138 mendukung peran protein Opa kepatuhan: gonokokus mengekspresikan protein
Opa tertentu mematuhi lebih baik daripada Opa- (transparan) gonokokus ke berbagai sel, dan
antibodi monoklonal yang diajukan terhadap satu protein Opa menghambat variasi antigenik
adherence.52,53,138 kedua pili dan Opa mungkin biologis menguntungkan tidak hanya untuk
melarikan diri dari respon imun spesifik, tetapi juga dengan memberikan kepatuhan spesifik
ligan untuk memasang untuk relung yang berbeda di vivo.139 Ada klaim pentingnya CD46
untuk kepatuhan dimediasi oleh pili, meskipun hal ini cukup kontroversial, 18,19 dan kedua
CEACAM dan heparin seperti glikosaminoglikan telah diidentifikasi sebagai reseptor sel inang
untuk Studi Opa.140,141 dari laboratorium Apicella ini telah menunjukkan bahwa CR3 adalah
reseptor pada sel kelamin perempuan dan jaringan untuk mengikat baik pili dan PorB129;
reseptor lain yang penting adalah asialoglycoprotein (ASGP-R) untuk mengikat LOS. interaksi
antara berbagai adhesins dan reseptor mereka, dan konsekuensi untuk lampiran dan invasi
berbagai sel, telah ditinjau baru-baru ini.

16
PILUS ADHESI
Sera poliklonal diajukan terhadap peptida sintetik pilin dipelajari untuk kemampuan
untuk memblokir kepatuhan dari dua P terkait + gonokokus untuk epitel sel, dan hanya sera
terhadap peptida pilin dari asam amino 41-50 dan 69-84 yang efektif. Peptida ini berasal dari
daerah yang relatif invarian pilin.143 Namun, banyak antibodi monoklonal yang mengakui
epitop tertentu atau unik pada pilin lebih aktif dalammenghalangi kepatuhan dari antibodi
monoklonal diarahkan pada epitop umum, yang menunjukkan bahwa domain pilin (s) yang
terlibat dalam kepatuhan sebenarnya di wilayah variabel (s) .Ini konsisten dengan studi vaksinasi
pilus relawan manusia, di antaranya perlindungan hanya diberikan kepada homolog yang
mengisolasi dari mana vaksin pilus disiapkan.
Dalam E. coli dan bakteri gram negatif lainnya, pili (atau fimbriae) berhubungan dengan
peningkatan kepatuhan, tetapi adhesin tidak subunit pilin melainkan protein-pilus terkait kecil.
Kesulitan dalam mengidentifikasi pilus adhesin gonokokal mungkin karena memfokuskan upaya
penelitian sepenuhnya pada subunit pilin. Gonococci berisi beberapa protein-pilus terkait selain
pilin. Setidaknya salah satu dari ini (PILC) telah diusulkan untuk menjadi adhesin independen
pili. PILC mengalami variasi fase frekuensi tinggi dalam berekspresi, seperti banyak molekul
permukaan sel gonokokal. PILC mungkin terletak di ujung pilus dan mungkin tip-adhesin karena
antibodi terhadap PILC menurunkan kepatuhan. PILC tampaknya memainkan penting tetapi
masih belum sepenuhnya didefinisikan peran dalam gonokokal lampiran.
Opa diragukan lagi penting dalam infeksi karena hampir semua isolat yang diambil dari
pasien buram atau Opa mengungkapkan; satu-satunya pengecualian adalah isolat yang diambil
dari leher rahim perempuan dekat menstruasi ketika sebagian besar isolat yang transparan.
Binding (kepatuhan) untuk menjadi tuan rumah sel difasilitasi dengan cara aditif oleh Opa dan
Pili. Setelah sel inang telah terikat sebuah gonococcus Opa + Pil +, mereka muncul untuk
menjalani peningkatan ekspresi reseptor ASGP permukaan sel untuk gonokokal LOS, sehingga
mungkin meningkatkan kekuatan dan mungkin frekuensi lampiran gonokokus lainnya.

INTERAKSI DENGAN LEUKOSIT

Gonococci yang sebelumnya disebut sebagai Neisseria intracellulare karena pap Gram-
noda dari infeksi manusia kadang-kadang menunjukkan neutrofil ditutupi dengan gonokokus,
yang diasumsikan dalam sel. Pili dikenal untuk meningkatkan kepatuhan dari gonokokus untuk

17
neutrofil polimorfonuklear manusia, tetapi mereka juga meningkatkan ketahanan terhadap
fagositosis dan pembunuhan. Berbeda dengan gonokokus nonpiliated, yang mudah dicerna dan
dibunuh oleh neutrofil, piliated gonokokus melampirkan baik tetapi tertelan relatif antibodi
poorly.Antipilus meningkatkan fagositosis ("opsonisasi"). Jadi kepatuhan pili peningkatan epitel
sel dan mengurangi pembunuhan neutrofil, dan antipilus antibodi memblokir kepatuhan epitel
dan meningkatkan pembunuhan fagositosis. Lampiran neutrofil juga meningkat oleh anggota
tertentu dari keluarga Opa.
Mayoritas gonokokus diambil oleh neutrofil dibunuh, tapi setidaknya 2% dari gonokokus
bertahan konsumsi oleh neutrofil. Bekerja di laboratorium Smith telah mengidentifikasi protein
gonokokal 20-kDa yang tampaknya memainkan peran penting dalam perlawanan terhadap
intraseluler pembunuhan oleh neutrophils.Porin bertindak untuk menghambat pematangan
phagosome dan menghambat fungsi neutrofil, dan down-mengatur ekspresi reseptor tergantung
opsonin CR3 . Porin juga memodifikasi pembunuhan oksidatif myeloperoxidase-dimediasi.
Neutrofil memiliki kedua oksidatif dan metode nonoxidative untuk membunuh bakteri
intraseluler. Pembunuhan oksidatif bergantung pada enzim yang terkandung dalam butiran
spesifik dan nonspesifik dari neutrofil, sedangkan mekanisme nonoxidative tergantung pada
berbagai kationik atau protein lisosom dasar. Gonococci sensitif terhadap kerusakan oleh produk
oksidatif yang dihasilkan intraseluler selama neutrofil yang meledak pernapasan, tetapi juga
dibunuh secara efisien oleh neutrofil dari pasien dengan penyakit granulomatosa kronis yang
tidak memiliki oksidatif membunuh mechanism.159 protein Satu neutrofil yang terlibat dalam
pembunuhan nonoxidative gonokokus adalah cathepsin G.160 Gonococci mengandung
perubahan tertentu dalam protein penisilin-mengikat menunjukkan peningkatan kerentanan untuk
cathepsin G, yang dapat menjelaskan pengamatan klinis yang gonokokus dengan tingkat rendah
resistensi terhadap penisilin kromosom yang jarang terisolasi dari aliran darah.

18
INVASI
Biopsi dari pasien dengan gonore acara gonokokus sebagian tertanam dalam permukaan
sel (Gambar. 34-6). Gonococci juga dapat dilihat dalam sel epitel, kadang-kadang dikelilingi
oleh membran sel. Shaw et al. dipekerjakan terus menerus kultur sel karsinoma endometrium
manusia untuk mempelajari variabel yang mempengaruhi invasi gonokokal in vitro dan
menemukan bahwa invasi meningkat ketika gonokokus ditumbuhkan dalam media besi
suplemen. Laboratorium lain menegaskan pengamatan ini. Gonococci mematuhi selektif untuk
penghasil lendir sel nonciliated dari tuba fallopi dan secara bertahap merengkuh oleh
pseudopodia dan menelan oleh sel inang epitel. Gonococci muncul untuk dapat berkembang biak
dan membagi intraseluler, meskipun mereka tidak menyerang lateral antara sel-sel. akhirnya
beberapa gonokokus keluar dari permukaan basal dari sel dengan proses yang disebut exocytosis.
Setelah masuk sel epitel, gonokokus kebal terhadap serangan antibodi, komplemen, atau
neutrofil; kemampuan mereka untuk bertahan hidup untuk beberapa derajat dalam sel epitel
menunjukkan bahwa mereka mungkin dianggap parasit intraseluler fakultatif.
Sebagaimana dibahas dalam sebelumnya dan kemudian, invasi juga disukai oleh ekspresi PI.A
dan protein Opa tertentu dan juga dengan ekspresi "short" (nonsialylated) LOS

19
APAKAH Por TRIGER ATAU INVASI

Invasi dikaitkan dengan berbagai acara sel-sinyal, dan perubahan morfologi sel epitel,
seperti yang dirangkum baru-baru ini. Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa Por mungkin
memainkan peran dalam invasi. Inkubasi gonokokal radiolabeled membran atau bakteri seluruh
merah hasil sel darah dalam transfer Porin gonokokal dari permukaan sel bakteri ke dalam
membran sel darah merah. Tidak ada protein lain translokasi ke dalam membran sel darah merah.
Menggunakan bilayers fosfolipid atau disebut membran lipid hitam menduga jumlah tingkat
transfer protein Porin, Lynch et al. menunjukkan bahwa gonokokus mengandung mentransfer
P.IA Por ke membran lebih mudah daripada gonokokus mengandung P.IB. Karena gonokokus
dengan P.IA lebih mungkin menyebabkan penyakit disebarluaskan daripada gonokokus dengan
P.IB (lihat Bab 35), hasil ini konsisten dengan hipotesis bahwa translokasi atau spiking sel inang
oleh Por mungkin merupakan langkah penting dalam invasi tuan sel. Por translokasi disertai
dengan kalsium fluks dan perubahan lain dalam physiology.169 sel inang Setelah masuk sel, Por
rekan dengan mitochondria170 dan baik potentiates atau menekan apoptosis, tergantung pada
sistem sel dipelajari. Porin aktivitas saluran diatur selama pertumbuhan gonokokal pada sel epitel
utuh

KERUSAKAN JARINGAN

Gonococci menghasilkan berbagai produk ekstraseluler yang dapat merusak sel-sel inang
termasuk enzim (fosfolipase, peptidase, dan lain-lain), tapi tidak ada yang benar toksin protein
ekstraseluler telah diidentifikasi. Kerusakan jaringan tampaknya karena dua komponen struktural
dari permukaan sel: LOS dan peptidoglikan.

Meskipun gonokokus tidak menempel pada sel-sel bersilia saluran tuba dalam budaya
organ, pemukulan berkurang silia jelas dalam beberapa jam setelah infeksi. Mikrograf elektron
menunjukkan ekstrusi sel bersilia, meskipun terpasang gonokokus hanya terlihat pada sel
nonciliated yang berdekatan (Gbr. 34-7). Efek yang sama yang jelas setelah dimurnikan
gonokokal LOS ditambahkan ke model tuba fallopi. Bagian beracun dari LOS hampir pasti
adalah bagian A lipid, seperti yang diharapkan. mungkin kerusakan sel-sel bersilia hasil ketika

20
blebs membran yang mengandung lipid A dibebaskan dari gonokokus melekat pada sel-sel
nonciliated.

DISEMINATA

RESISTENSI SERUM

Selain bukti tegas bahwa lipid A adalah racun jaringan untuk infeksi gonokokal, ada juga bukti
yang sangat baik yang fragmen dari dinding sel atau peptidoglikan mampu merangsang
kerusakan pada tuba fallopi manusia model budaya organ. Fragmen peptidoglikan gonokokal
juga mungkin terlibat dalam patogenesis artritis inflamasi setelah penyakit bakteremik, mirip
dengan peran fragmen peptidoglikan dalam model hewan dipelajari baik-poststreptococcal
radang sendi.

Kemampuan untuk menahan aktivitas pembunuhan antibodi dan melengkapi dalam

serum manusia normal berkaitan erat dengan kemampuan gonokokus menyebabkan penyakit
bakteremik dengan atau tanpa septic arthritis. Sebuah literatur yang kompleks telah berkembang
berkaitan dengan mekanisme resistensi gonokokal antibodi serum dan pelengkap.

21
 Kebanyakan gonokokus terisolasi dari aliran darah pasien yang resisten terhadap
pembunuhan oleh serum dari normal relawan yang sebelumnya tidak terinfeksi, sedangkan
sekitar dua pertiga dari isolat dari infeksi mukosa yang sensitif terhadap pembunuhan oleh yang
normal serum manusia. Agaknya aktivitas bakterisidal serum manusia normal bagi banyak hasil
gonokokus dari paparan sebelumnya terhadap antigen umum dimiliki oleh gonokokus dan
bakteri komensal lainnya. Sifat ini antigen umum dan bakteri yang mereka dilakukan tidak
diketahui.
Beberapa isolat gonokokal tahan terhadap serum manusia normal pada isolasi pertama
dari permukaan mukosa, tapi dengan cepat kehilangan resistensi serum pada budidaya in vitro.
Ini mungkin adalah karena sialylation full-length LOS in vivo, yang menghasilkan fenotipe
resistensi serum. Hampir setiap mengisolasi dari pasien dengan penyakit bakteremik
menunjukkan ketahanan serum stabil in vitro, yang sangat menunjukkan bahwa perlawanan
serum stabil (fenotip reversibel) tidak biologis relevan dengan klinis
bakteremia gonokokal. Sisa dari diskusi ini mengacu stabil (genotip) resistensi serum atau
sensitivitas serum.
Dalam serum manusia normal, aktivitas bakterisida utama terhadap serum-sensitif
gonokokus ditemukan dalam fraksi IgM. Antibodi bakterisidal kelas IgG juga terjadi pada
pooled globulin serum manusia atau sembuh sera. Antigen terhadap yang bakterisida
melengkapi-memperbaiki antibodi diarahkan termasuk LOS, meskipun IgM dan IgG antibodi
bakterisidal tampaknya mengenali epitop yang berbeda di LOS. Jumlah yang sama dari
pelengkap "serangan kompleks" terikat ke permukaan gonokokus tahan serum baik serum-
sensitif dan, menunjukkan bahwa gonokokus serum tahan entah bagaimana mampu menahan
sebaliknya mematikan aksi serangan pelengkap sepenuhnya terbentuk kompleks.
Interaksi antara antibodi serum, melengkapi, dan target antigen pada LOS diperumit oleh
kehadiran di banyak individu antibodi IgG-non-pelengkap memperbaiki lain yang mengenali
epitop pada Rmp.These memblokir antibodi menghambat kemampuan antibodi IgM dinyatakan
bakterisida dalam serum manusia normal untuk secara efektif mengenali target mereka di LOS.
Kegiatan pembunuhan sera sering tergantung pada keseimbangan antara non-melengkapi-fixing
memblokir antibodi dan melengkapi-memperbaiki antibodi bakterisida. Agaknya kedekatan fisik
antara Rmp dan LOS menyumbang kemampuan antibodi anti-Rmp untuk memblokir akses
antibodi lain LOS. Bukti terbaru menunjukkan bahwa Rmp mungkin penting tidak hanya untuk

22
ketahanan terhadap efek bakterisida dari serum manusia (dan karena itu untuk invasi) tetapi juga
untuk transmisi sukses pada permukaan mukosa pasangan seksual. Wanita dengan yang sudah
ada sebelumnya antibodi terhadap Rmp lebih mungkin untuk mendapatkan infeksi dari mitra
terinfeksi mereka daripada wanita lainnya yang tidak memiliki antibodi terhadap Rmp. Agaknya,
antibodi terhadap Rmp pada cairan vagina diblokir antibodi dinyatakan pelindung pada cairan
vagina.
Struktur Por juga penting untuk serum perlawanan. Awal bekerja mendirikan beberapa lokus
genetik yang penting untuk serum resistensi (kantung-1, kantung-3), dan masing-masing sangat
terkait erat dengan gen struktural por. Studi genetik selanjutnya menunjukkan bahwa penciptaan
hibrida por intragenic, di mana AB. Acara Crossover terjadi dalam por, nyata diubah serum
resistance.50 bakterisida demikian lokus kantung mungkin telah mewakili perubahan dari Por,
tidak terdeteksi oleh sarana yang tersedia saat penelitian tersebut dilakukan. Selanjutnya, dua
faktor serum yang menghambat deposisi komplemen dan aktivasi telah diidentifikasi mengikat
bahwa untuk loop tertentu surfaceexposed dari Por: C4bp dan faktor H, meyakinkan
mendokumentasikan peran Por dalam perlawanan bakterisida serum. -Spesies tertentu ablility
untuk mengikat C4bp membantu untuk menentukan apakah gonokokus dapat menginfeksi host
hewan yang berbeda

KEMOTAKSIS
Resistensi serum gonokokus juga mungkin berhubungan dengan potensi pathobiological
infeksi pada mukosa. Gonokokus serum tahan yang menyebabkan bakteremia sering
menyebabkan infeksi yang relatif PERADANGAN asimtomatik pada mukosa yang permukaan;
ini berhubungan dengan ketidakmampuan relatif mereka untuk memicu respons kemotaktik
untuk neutrofil. Sebaliknya, isolat serum-sensitif yang jarang menyebabkan penyakit bakteremik
tapi yang sering menyebabkan respon inflamasi yang ditandai pada permukaan mukosa
mendapatkan respon kemotaksis lebih kuat in vitro. Antibodi yang menimbulkan C5 a
tergantung respon kemotaksis diarahkan terhadap antigen LOS. Karena penyakit radang panggul
yang parah berkorelasi dengan relatif sensitivitas tingkat tinggi serum membunuh in vitro,
kerusakan jaringan lokal dapat mencerminkan kemampuan beberapa gonokokus untuk memicu
respon kemotaksis, mengakibatkan peningkatan peradangan lokal dan kerusakan jaringan.

23
DIAGNOSIS
Prosedur standar untuk mendiagnosis penyakit gejala pada pria dengan uretritis adalah
noda Gram. Pada pria tanpa gejala atau pada wanita dengan infeksi genital, noda Gram kurang
berguna, namun, dan budaya atau tes amplifikasi asam nukleat (NAATs) diperlukan. Berbagai
NAATs telah dikembangkan, dan mereka adalah sarana utama mendiagnosis infeksi gonokokal
di sebagian besar klinik di Amerika Serikat saat ini. Budaya sangat berguna ketika seseorang
mempertimbangkan kemungkinan strain gonokokal resisten antibiotik. Kurangnya budaya di
sebagian besar lokasi memiliki Efek bahwa pengujian sensitivitas antibiotik jarang dilakukan
kecuali di lokasi tertentu yang merupakan bagian dari gonokokal nasional mengisolasi
sensitivitas profil (GISP) jaringan didirikan oleh Penyakit Menular Pusat.
Berbagai tes dikembangkan untuk mendeteksi antigen gonokokal pada cairan vagina,
termasuk immunoassay enzim dengan poliklonal sera terhadap antigen gonokokal, antibodi
monoklonal terhadap antigen gonokokal, dan amoebocyte Limulus Uji gelasi untuk lipid A,
namun tidak satupun dari ini sedang digunakan saat ini. Sayangnya, tes serologi diagnostik yang
baik tidak pernah dikembangkan. Sekitar setengah dari orang yang terinfeksi mengembangkan
antibodi antipilus dalam serum selama masa pemulihan, tetapi sensitivitas dari tes ini adalah
tidak cukup tinggi untuk digunakan dalam populasi prevalensi tinggi, dan spesifisitas yang
terlalu rendah untuk digunakan sebagai tes skrining pada populasi rendah prevalensi. Tes unik
yang pernah memiliki janji klinis digunakan kompeten gonokokus piliated sebagai sistem tes
untuk mendeteksi transformasi gonokokal DNA dalam cairan pasien. Prinsip tes ini adalah
bahwa gonokokus dapat diubah hanya dengan DNA mereka sendiri dan bahwa hampir setiap
infeksi gonokokal daun jumlah sisa transformasi DNA biologis aktif dalam lingkungan. Ini tidak
dikembangkan sebagai uji klinis berguna namun.

 KEMUNGKINAN ANTIMIKROBA
Gonococci secara inheren sangat sensitif terhadap agen antimikroba, dibandingkan
dengan banyak bakteri gram negatif lainnya. Namun, telah ada pilihan bertahap untuk mutan
antibioticresistant dalam praktek klinis selama beberapa dekade terakhir, pertama dengan
akumulasi mutasi kromosom yang umumnya mengakibatkan resistansi tingkat rendah terhadap
penisilin dan tetrasiklin, dan kemudian plasmid yang memediasi relatif tinggi tingkat Pcr dan
TCR. Konsekuensi dari peristiwa ini telah membuat penisilin dan terapi tetrasiklin efektif di

24
sebagian besar wilayah. Antibiotik seperti spectinomycin, ciprofloxacin, dan ceftriaxone
umumnya efektif tetapi lebih mahal daripada penisilin G dan tetrasiklin. Resistensi terhadap
ciprofloxacin muncul di Asia Tenggara dan Afrika dalam dekade terakhir dan telah menyebar
secara bertahap di seluruh sebagian besar dunia. Tren epidemiologi di prevalensi gonokokus
antibioticresistant dan perawatan yang tepat dari infeksi gonokokal antibioticsusceptible dan
resisten antibiotik dibahas dalam Bab 35. biokimia dan genetik dasar untuk resistensi antibiotik
dibahas dalam bab ini.

PENISILIN
Isolat yang diperoleh pada 1940-an biasanya yang dihambat oleh 0,01 ug / mL penisilin
G atau kurang. Sebuah peningkatan bertahap dalam prevalensi dan tingkat resistensi terhadap
penisilin terjadi selama beberapa dekade berikutnya; ini terbukti karena akumulasi beberapa
mutasi kromosom independen yang mempengaruhi struktur permukaan sel. Tiga lokus genetik
yang mengakibatkan resistansi tingkat rendah terhadap penisilin telah dipelajari dengan baik.
Salah satunya (Pena) menghasilkan perubahan protein penisilin-mengikat dua (PBP2),
penurunan afinitas PBP2 untuk penisilin. Gen untuk diubah PBP2 gonokokal dikloning dan
sequencing, dengan saran menarik yang mungkin hasil dari transfer gen dari spesies lain yang
terkait di alam, yang mengarah ke PBP2 hybrid. Lokus lainnya (mtr dan penB) mengakibatkan
resistansi tingkat rendah untuk banyak antibiotik selain penisilin. The mtrr lokus telah
ditunjukkan untuk mengkodekan represor dari mtrCDE penghabisan-pompa itu, ketika
sepenuhnya diungkapkan. mengurangi konsentrasi intraseluler antibiotics.191-193 The penB
lokus melibatkan mutasi titik porB, gen struktural untuk protein Porin utama, mengubah entri
bersih antibiotik melalui jalur Porin ketika mutasi mtr dari pompa penghabisan juga Pendahuluan
present.48 Pena, mtr, dan penB menjadi sensitif hasil regangan gonokokal dalam peningkatan
konsentrasi minimum penghambatan (MIC) penisilin G dari 0,01 sampai 1,0 mg / mL. Ada
beberapa laporan gonokokus dengan kromosomnya dimediasi resistensi terhadap penisilin di
mana MIC untuk penisilin adalah 2-4 mg / mL. Ini mutasi keempat langkah baru-baru ini
terbukti karena titik mutasi pada protein secretin PilQ.

25
TETRASIKLIN
Resistensi terhadap tetrasiklin juga meningkat karena baik terhadap efek aditif beberapa
mutasi kromosom atau akuisisi plasmid TCR. Lokus kromosom mediasi perlawanan tingkat
rendah terhadap tetrasiklin telah mtr, penB, dan tet ditunjuk; dua ini juga terlibat dalam tingkat
rendah, non β-laktamase dimediasi gen kromosom Pcr.The tet mengkode protein ribosom 30 S
S10.200 Secara agregat, ketiga lokus mengakibatkan peningkatan MIC tetrasiklin dari sekitar
0,25-2 -4 mg / mL. Tingkat yang jauh lebih tinggi dari resistensi (tetrasiklin MIC ≥ 64 mg / mL)
ditemukan di gonokokus yang berisi 38-kb TCR plasmid, yang merupakan turunan dari 36-
kbplasmid suami-istri. Studi hibridisasi menunjukkan bahwa plasmid Tcr mengandung tetM,
yang dilakukan pada transposon ditemukan dalam berbagai mikroorganisme gram positif dan
gram negatif termasuk patogen genital (Gardnerella, Ureaplasma) 0,122 The Tcr plasmid
mengandung tetM dalam posisi yang tidak tidak menonaktifkan fungsi suami-istri, dan Tcr
gonokokus dapat mentransfer plasmid ini serta Pcr plasmid efisien dalam gonokokus antibiotik-
sensitif lainnya. Mekanisme resistensi dimediasi oleh tetM melibatkan produksi protein
sitoplasma yang melindungi ribosom dari aksi tetrasiklin. Resistensi terhadap penisilin dan
tetrasiklin masih umum di sebagian besar belahan dunia.

SEPTINOMISIN
Selama bertahun-tahun, ada laporan hanya langka gonokokus menunjukkan resistensi
tingkat tinggi terhadap spektinomisin (SPC), tetapi di daerah di mana antibiotik ini telah sering
digunakan karena prevalensi Pcr gonokokus, isolat SPCR yang lebih umum. Single-langkah,
resistensi tingkat tinggi untuk Spc dapat diperoleh relatif mudah di laboratorium, dan biokimia
dan genetik studi SPCR mutan dan alami SPCR isolat menunjukkan bahwa mereka hampir
identik. Genetik peta lokus spc dalam sekelompok gen ribosom kromosom dan menghasilkan
perubahan target ribosom yang Spc bertindak

ANTIBIOTIK LAIN
Streptomisin (Str) tidak sering digunakan untuk terapi gonore saat ini, tetapi banyak
gonokokus menunjukkan resistansi tingkat tinggi terhadap Str. Sebuah lokus untuk ketahanan
terhadap Str (str) peta dekat spc, dan keduanya berhubungan erat dengan orang-orang untuk
ketahanan terhadap tetrasiklin(tet), rifampisin (rif), dan lain-lain.

26
 Resistensi terhadap asam nalidiksat dan inhibitor girase DNA terkait diperoleh dengan
mudah di laboratorium dengan frekuensi mutasi sekitar 1 × 10-8. Sebaliknya, SPCR
mutan muncul dengan frekuensi sekitar 1 × 10-10 untuk 1 × 10-11. Resistensi terhadap
fluoroquinolones meningkat, dan sekarang telah menjadi masalah umum di banyak wilayah di
dunia. Resistensi terhadap fluoroquinolones adalah karena baik untuk mutasi gyrA atau parc.

IMUN RESPON HOST

Tentu diperoleh hasil infeksi gonokokal antibodi serum terhadap antigen banyak
gonokokal termasuk Pil, Por, Opa, Rmp, dan LOS. Seperti yang diharapkan, respon antibodi
serum lebih besar pada pasien yang memiliki bakteremia atau salpingitis dibandingkan pada
mereka yang mengalami infeksi mukosa rumit. Studi sekresi mukosa menunjukkan bahwa
infeksi genital tanpa komplikasi sering mengakibatkan serum dan mukosa IgA dan IgG antibodi
terhadap isolat homolog, meskipun beberapa penelitian menemukan respon antibodi lokal yang
sangat buruk dan kurangnya hampir lengkap sitokin inflamasi IL-1, IL-6, dan IL-8,212 Durasi
tanggapan serum dan antibodi mukosa setelah infeksi alami yang cukup singkat, namun. Ada
respon bawaan pada permukaan mukosa, dengan produksi defensin tertentu.
Respon sitokin dalam percobaan dan alami gonore umumnya kurang dari infeksi genital
lainnya. Kurangnya respon imun konsisten dengan kemampuan gonokokus untuk meredam
respon, seperti yang telah disarankan untuk banyak bakteri dan virus patogen lainnya. Bekerja
dari dua kelompok penelitian telah menunjukkan bahwa gonokokus mengungkapkan beberapa
anggota keluarga Opa yang turun mengatur kekebalan tanggapan oleh T cells214 dan sel B,
meskipun mekanisme mungkin berbeda dalam sel target yang berbeda. Dalam sel B tampaknya
ada respon apoptosis, sedangkan pada sel T tidak ada kematian sel jelas. Ini merupakan
perkembangan baru yang sangat menarik, dan dalam kombinasi dengan tema wellworked variasi
antigenik, memberikan alasan yang masuk akal untuk sepenuhnya ketidakmampuan infeksi alam
lokal rumit untuk menghasilkan respon imun protektif efektif.
Ada juga merupakan respon imun seluler terhadap infeksi gonokokal alami, meskipun
imunologi seluler gonore telah dipelajari jauh lebih luas daripada respon humoral.

27
VAKSIN
Upaya utama untuk merangsang kekebalan protektif sampai saat ini telah berfokus pada
penggunaan PI sebagai antigen. Intramuskular atau subkutan inokulasi dengan hasil Pil
dimurnikan di kedua serum dan mukosa antibodi yang memiliki antiadherence dan
opsonizing properti. Terbatas dalam studi vitro relawan laki-laki divaksinasi dengan jenis antigen
tunggal pilus menunjukkan bahwa ada perlindungan parsial terhadap uretra
tantangan dengan strain homolog. Meskipun tingkat perlindungan yang sederhana, dengan hanya
peningkatan 10-30 kali lipat dalam 50% dosis infeksi, ini dibayangkan bisa menghasilkan
perlindungan yang signifikan secara klinis. Sayangnya, tantangan divaksinasi
relawan dengan strain heterolog mengakibatkan tidak ada perlindungan (CC Brinton,
dipresentasikan pada Pertemuan Pathogenic Neisseria International, Montreal, 1982). Jenis
antigenik tunggal pilus digunakan untuk memvaksinasi militer Amerika dalam percobaan klinis,
dengan hasil mungkin diharapkan bahwa tidak ada perlindungan terhadap jenis antigen beragam
gonokokus yang ditemukan dalam praktek klinis. Tetap mungkin bahwa vaksin polivalen pilus
akan lebih efektif atau bahwa pilin domain umum atau-pilus terkait protein antigen akan
menemukan bahwa lebih luas protektif terhadap mukosa dan / atau infeksi gonokokal sistemik.
Vaksin lainnya (termasuk PorB dan TbpA / B) juga berada di bawah investigation.217
aktif Keuntungan perlindungan parsial rekombinan terhadap reinfeksi oleh serovar Por sama
ditunjukkan dalam sebuah studi besar di Africa.218 Namun, hasil ini tidak dikonfirmasi di lain
berbeda dirancang study.219 Studi PorB rekombinan dan vaksin genetik mengungkapkan PorB
dalam model tikus gonore genital belum menunjukkan perlindungan (W. Zhu, C.-J Chen, CE
Thomas, A. Jerse, PF Sparling, et al., studi tidak dipublikasikan). Sebuah vaksin genetik terdiri
dari porB diungkapkan dari Venezuela virus Ensefalitis replicon partikel (VRP-PorB)
menunjukkan perlindungan dalam moel yang sama, tetapi tampaknya sepenuhnya karena
proinflamasi Th1 respon ditimbulkan oleh vektor VRP, dan bukan karena dinyatakan PorB (W.
Zhu, CJ. Chen, CE Thomas, R. Johnston, N. Davis, A. Jerse, dan PF Sparling, data tidak
dipublikasikan).
Pemahaman patogenesis gonore sekarang cukup luas. Ada alasan untuk beberapa harapan
bahwa informasi baru ini dapat diterjemahkan ke dalam perlindungan terhadap thiscommon dan
infeksi kadang-kadang serius. Masih untuk masa depan untuk menentukan apakah harapan ini

28
dapat terwujud. Beberapa bekerja pada vaksin untuk gonore, dan tidak ada vaksin sudah di depan
mata langsung.

29