PATOGENESIS INFEKSI MENULAR SEKSUAL VIRUS DAN BAKTERI

Stanley M. Lemon and P. Frederick Sparling

LATAR BELAKANG

Virus dan bakteri mewakili kehidupan yang secara fundamental berbeda

bentuk. Meskipun, seperti virus, banyak spesies bakteri bersifat parasit obligat
intraseluler, sel bakteri umumnya memiliki kandungan terbanyak jika tidak semua
elemen dari sistem pembentukan energi diperlukan untuk hidup (klamidia adalah
pengecualian). Virus, pada sisi lain, mendapatkan sumber energi mereka secara
eksklusif dari zat-zat yang tersedia di dalam sel inang. Jadi, virus biasanya lebih
kecil dan secara biokimia merupakan patogen yang lebih sederhana. Tidak seperti
bakteri, virus umumnya hanya mengandung satu jenis asam nukleat, baik RNA
atau DNA, dan mengikuti proses biokimia seperti transkripsi dan translasi yang
didasarkan pada biologi eukariotik. Dengan demikian, virus dan bakteri berbeda
secara fundamental dalam cara mereka untuk multiplikasi. Virus berdisosiasi ke
dalam komponen biokimia penyusun mereka lalu masuk ke sel inang, lalu
menyusun kembali setelah replikasi genom dan ekspresi komponen protein
mereka. Bakteri mempertahankan integritasnya di seluruh multiplikasi siklus,
bahkan jika mereka merupakan parasit obligat intraseluler.

Terlepas dari perbedaan mendasar dalam biologi , virus patogen dan

bakteri telah mengembangkan strategi yang sangat mirip untuk invasi dan
persistensi dalam inang manusia mereka.Strategi umum ini termasuk mekanisme
umum oleh patogen mana yang menempel dan masuk ke jenis sel inang
tertentu,menyebabkan penyakit, dan berusaha untuk menghindari respon imun
inang.

Produksi penyakit yang disebabkan oleh invasi bakteri atau virus

merupakan hasil dari kecenderungan agen infeksi ini untuk berevolusi terhadap
spesies dengan peningkatan kemampuan untuk bertahan hidup dalam populasi
manusia. Namun, apakah penyakit terjadi atau tidak masih tidak berhubungan
dengan agen infeksi selama kemampuannya untuk menyebar dan bertahan pada
manusia dimaksimalkan. Prinsip Darwinian yang berlaku ini berlaku untuk semua
agen infeksi dan telah menghasilkan banyak strategi berbeda mikroba dalam
bertahan hidup. Beberapa agen infeksi telah mengembangkan strategi yang
memaksimalkan replikasi mereka di dalam inang yang terinfeksi, sedemikian rupa
sehingga sejumlah besar virus atau bakteri mungkin melepaskan dan
menghasilkan infeksi manusia baru. Contoh yang baik dari patogen tersebut
adalah virus influenza dan HIV, serta bakteri Neisseria gonorrhea, meskipun
dalam kasus HIV sebagian besar virus yang dilepaskan mungkin tetap terkait
dengan sel. Namun, banyak agen infeksi telah mengembangkan strategi yang
menghasilkan kolonisasi jangka panjang atau persistensi infeksi, biasanya dengan
jumlah virus atau bakteri yang lebih sedikit dalam sekresi atau terlepas ke
lingkungan. Persistensi jangka panjang menghasilkan kesempatan berulang untuk
penularan agen pada individu, memastikan kelangsungan hidupnya dalam
populasi manusia. Contohnya termasuk HIV, herpes simplex virus (HSV) dan
infeksi virus papiloma manusia, dan Treponema pallidum, penyebab bakteri
sifilis. Persisten seperti itu biasanya tergantung pada kemampuan patogen untuk
menghindari respon imun bawaan dan adaptif baik secara diam-diam, kamuflase,
atau gangguan aktif terhadap respon inang. Dengan demikian, kemampuan untuk
menetapkan infeksi persisten adalah penentu yang umum dan penting dari
patogenisitas banyak bakteri dan virus. Ini terutama berlaku untuk patogen yang
ditularkan secara seksual.

PERLEKATAN DAN PENETRASI SEL

Perlekatan dan penetrasi seluler mewakili dua langkah pertama dalam

siklus replikasi virus apa pun. Demikian pula, hampir semua bakteri harus
melekat pada sel untuk menyebabkan infeksi. Perlekatan umumnya dicapai
melalui interaksi yang sangat spesifik antara bagian permukaan virion infeksi atau
bakteri dan satu atau lebih molekul yang diekspresikan pada permukaan sel yang
mewakili reseptor sel atau molekul koreceptor aksesoris . Dalam kasus virus,
setelah berikatan dengan reseptor sel, molekul membawa virion berdekatan
dengan permukaan sel, sementara interaksi sekunder dengan koreceptors
diperlukan untuk memfasilitasi penetrasi sel oleh virus. Dengan tidak adanya
reseptor atau koreceptor maka tidak akan terjadi infeksi. Interaksi ini merupakan
penentu penting patogenisitas virus dan bakteri, karena mereka sering memainkan
peran penting dalam menentukan tropisme seluler dan kisaran inang.

Human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) merupakan contoh yang

baik dari interaksi spesifik antara virus yang ditularkan secara seksual. HIV-1
biasanya memulai infeksi pada subset limfosit tertentu, monosit, dan makrofag
melalui pengikatan permukaan glikoprotein dengan molekul CD4 seluler.
Meskipun interaksi ini umumnya diperlukan untuk infeksi sel oleh HIV-1, itu saja
tidak cukup, selanjutnya interaksi antara virus dan molekul permukaan
(koreseptor) tambahan sangat penting untuk masuknya virus.1,2 T-sel strain
laboratorium yang disesuaikan dari HIV-1 membutuhkan tujuh transmembran,
reseptor G protein-coupled, fusin atau CXCR4, untuk memediasi penetrasi. Dalam
kasus induksi strain virus nonsyncytium yang memiliki kecenderungan untuk
menginfeksi monosit / makrofag, koreseptor virus adalah reseptor kemokin beta
seluler, CCR5. Interaksi molekuler ini memiliki konsekuensi klinis yang penting.
Orang Kaukasia yang homozigot pada delesi pasangan basa 32 yang membatalkan
ekspresi fungsional CCR5 tampaknya tahan terhadap infeksi makrofag tropis atau
strain tropis ganda HIV-1.3. Alel mutan ini ada dengan frekuensi tinggi di
populasi Kaukasia tetapi tidak terdapat di populasi kulit hitam di Barat dan Afrika
Tengah. Studi berbasis populasi juga menunjukkan bahwa frekuensi heterozigot
adalah 35% lebih rendah pada orang yang terinfeksi HIV-1 daripada populasi
umum, ini menunjukkan bahwa orang dengan alel mutan tunggal memiliki
ekspresi CCR5 yang secara kuantitatif lebih rendah mengarah ke relatif resistensi
terhadap infeksi. Dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan tentang interaksi
intramolekul spesifik yang terlibat dalam masuknya virus telah dimanfaatkan
dalam pengembangan inhibitor molekul kecil efektif yang telah terbukti
bermanfaat untuk terapi antivirus pada orang yang terinfeksi HIV.
 Ada banyak contoh lain mengenai interaksi spesifik virus dengan reseptor
dan molekul koreceptor aksesoris yang memainkan peran penting dalam
mendefinisikan kisaran inang dan juga patogenisitas virus. Untuk banyak
virus,identitas reseptor seluler tidak diketahui. Pada kasus lain, reseptor seluler
dapat diekspresikan di mana-mana, dan karena itu reseptor sel memainkan peran
yang sedikit atau sama sekali tidak dalam menentukan jenis sel yang dapat
terinfeksi virus. Ini mungkin terjadi pada kasus cytomegalovirus manusia, sebagai
permukaannya pembungkus glikoprotein B mampu berinteraksi dengan
permukaan proteoglikan heparin sulfat dari berbagai macam jenis sel. Demikian
pula, HSV mampu menginfeksi berbagai macam jenis sel yang berbeda.
Pembungkus glikoprotein D dari HSV (gD) berikatan tidak kurang dari tiga
molekul reseptor berbeda: mediator masuk virus herpes (HVEM) yang merupakan
sebuah anggota famili reseptor faktor nekrosis tumor, nektin-1 yang merupakan
molekul adhesi sel di superfamili imunoglobulin, dan sebuah heparin sulfat yang
dimodifikasi. Ekspresi HVEM-1 dalam sel ovarium hamster Cina (satu dari
sedikit jenis sel yang resisten terhadap penetrasi dan infeksi HSV) sel-sel ini
permisif untuk infeksi. Interaksi gD dengan molekul reseptor ini mengarah ke
perubahan konformasi dari beberapa glikoprotein kapsul virus, mengaktifkan sifat
fusogenik dari virus dan menyebabkan peleburan membran virus dan seluler.

Dalam kasus penularan bakteri secara seksual, jaringan dan spesies

tropisme juga ditentukan, setidaknya sebagian, oleh spesifisitas interaksi antara
ikatan ligan dan reseptor inang, dan penggunaan ligan ikatan ganda dan reseptor
spesifik juga merupakan strategi yang umum. Misalnya, pili gonokokus memulai
ikatan tetapi reseptor yang sesuai hanya ditemukan pada sel manusia. Reseptor
untuk mengikat pili telah dianggap sebagai CD46, tetapi ini masih tidak jelas.
Gonococci juga menggunakan protein opasitas (Opa) dan mungkin
Lipooligosaccharide (LOS) untuk mengikat sel inang dengan erat. Memang ada
beberapa bentuk protein Opa dan individu Opa yang terikat pada reseptor yang
sangat berbeda, baik dalam famili glikosaminoglikan atau keluarga CEACAM.
Ikatan oleh sistem reseptor ligan-lain dapat mengubah ikatan longgar awal yang
dimediasi oleh pili menjadi ikatan yang melekat erat, dan meningkatkan invasi
seluler. Adhesin gonococcal lainnya termasuk protein porin, yang mengikat
reseptor CR3 pada sel-sel dari saluran genital wanita, dan LOS, yang mengikat
reseptor asialoglikoprotein pada sel epitel. Fase frekuensi tinggi dan variasi
antigenik ikatan ligan dapat mempersiapkan bakteri untuk perlekatan sel yang
berbeda (yang mungkin memiliki kekhususan reseptor yang berbeda), baik pada
organ yang berbeda pada orang yang sama, dan pada jaringan yang sama pada
orang yang berbeda. Setidaknya, ini adalah dasar yang disimpulkan untuk
pemilihan in-vivo yang sangat cepat (1–2 hari) pada pili yang berbeda dan protein
opasitas yang telah dicatat selama eksperimen infeksi gonokokal pada
sukarelawan pria. Varian-varian ini muncul terlalu cepat untuk respon imun de
novo untuk memilih varian tersebut.

Banyak bakteri juga menyerang sel-sel epitel inang. Bakteri tersebut

termasuk diduga sebagai patogen ekstraseluler seperti gonococcus. Lainnya
tampaknya tidak menyerang sel tetapi tergelincir di antara sel selama infeksi
sistemik. T. pallidum adalah contoh yang terakhir. Mekanisme tidak jelas di kedua
patogen, terutama T. pallidum. Ada beberapa langkah terkoordinasi yang terlibat
dalam invasi sel epitel oleh gonococci, termasuk ekspresi varian Opa tertentu;
sebuah perubahan dari fili menuju keadaan non fili dan perubahan dari LOS
sialylated ke LOS non sialylated. Dengan bantuan nyata protein porin, membran
sel epitel ditembus secara fungsional , dan setidaknya ukuran pertumbuhan
intraseluler terjadi sebelum gonokokus keluar dari permukaan basal, lalu
mendapatkan akses ke ruang subepitel dan ke aliran darah.

PENENTU LAIN DARI JARINGAN TROPISME

Selain interaksi reseptor spesifik, segi lain dari fisiologi seluler dapat
menentukan kisaran inang dan tropisme virus serta bakteri. Meskipun mereka
diketahui ada, dalam banyak kasus, sifat alami spesifik dari sel-sel ini "faktor
inang" tetap tidak dapat didefinisikan dengan baik. Dalam kasus virus DNA, ada
kemungkinan bahwa dalam banyak kasus faktor inang adalah diferensiasi faktor
transkripsi seluler spesifik. Di sinilah ketergantungan umum virus pada
mekanisme regulasi eukariotik menjadi sangat penting, karena virus menggunakan
unsur-unsur promotor spesifik-penambah-jaringan dan mungkin juga
mengekspresikan protein yang mampu memodulasi aktivitas faktor-faktor
transkripsi seluler. Sebagai contoh, human papillomaviruses (HPVs) bereplikasi
hanya dalam sel-sel suprabasal epitelium. Virus-virus ini tidak dapat diperbanyak
dalam kultur sel konvensional, yang mencerminkan tidak adanya fungsi seluler
yang dibedakan yang diperlukan untuk replikasi mereka. In vivo, ekspresi
transkripsi RNA dari genom DNA HPV tipe 16 dan 18 (HPV16 dan HPV18)
umumnya terbatas pada sel-sel suprabasal yang berbeda, dan ada sedikit bukti
bahwa DNA ini secara transkripsi aktif dalam sel basal yang tidak berdiferensiasi.
Distribusi ini sesuai dengan distribusi jaringan dari aktivator transkripsi khusus-
diferensiasi Epoc1 / Skn – 1a. Transaktivator ini secara khusus merangsang
promotor E6 / E7 dari beberapa HPVs. Interaksi positif antara transactivator
dependen-diferensiasi, epidermis-transaktivator spesifik dan unsur penguat virus
ini kemungkinan memainkan peran penting dalam membatasi replikasi HPVs ke
sel epitel yang terdiferensiasi. Pada gilirannya, melalui interaksi protein HPV E6
dan E7 dengan p53 dan retinoblastoma protein (pRb), masing-masing, infeksi
papillomavirus mengganggu kontrol siklus sel normal, mendorong proliferasi
seluler dan membentuk lingkungan seluler yang menguntungkan untuk replikasi
virus.

Demikian pula, tropisme spesifik-hati pada virus hepatitis B manusia

(HBV) mungkin terkait setidaknya sebagian untuk persyaratan transaktivator
transkripsi spesifik-hati. Bakal faktor transkripsi memuat faktor nuklir hepatic 3
(hnf-3) dan CCAAT / protein penguat penambah (C / EBP). Ini telah terbukti
mengikat, dalam kasus transaktivasi C / EBP, unsur peningkat HBV. Dalam kasus
HBV, ada kemungkinan bahwa faktor-faktor lain, termasuk kemungkinan
interaksi reseptor seluler, juga memainkan peran dalam membatasi replikasi virus,
karena unsur peningkat HBV sangat aktif dalam sel hepatoma tikus yang tidak
mendukung replikasi virus. Sel-sel hati tidak mempertahankan fungsi mereka
yang terdiferensiasi untuk jangka waktu lama dalam sistem kultur jaringan; ini
mungkin menjelaskan mengapa HBV tidak dapat tumbuh di semua jenis kultur sel
terus menerus secara in vitro. Namun, protein HBV juga mampu memodulasi
lingkungan intraseluler dengan memanipulasi aktivitas faktor transkripsi seluler
dan koaktivator transkripsional. Hasil terbaru menunjukkan, misalnya, bahwa
protein HBx secara fungsional berinteraksi dengan koaktivator CPB / 300 untuk
memodulasi aktivitas faktor transkripsi CREB. Virus Hepatitis C (HCV) juga
sangat hepatotropik. Tidak seperti HBV dan HPV, HCV adalah virus RNA untai
positif yang tidak mereplikasi genomnya melalui perantara DNA . Meskipun
demikian, infeksi HCV merangsang aktivitas promotor E2F seluler dengan
menurunkan regulasi protein retinoblastoma yang banyak, menggunakan strategi
dengan banyak kesamaan dengan yang diadopsi oleh HPV untuk mendorong
proliferasi sel epitel. Peningkatan aktivitas faktor transkripsi E2F oleh HCV
mendorong proliferasi hepatoseluler, baik mendukung replikasi virus dan
mungkin mendorong karsinogenesis hepatoseluler. Sejumlah interaksi lain dari
protein HCV dengan faktor sel inang telah terbukti diperlukan untuk proses
masuk HCV atau replikasi RNA, tetapi faktor spesifik yang membatasi replikasi
virus ke hati tetap tidak diketahui. Beberapa tropisme sel bakteri mungkin
memiliki mekanisme mendasar yang serupa. Haemophilus ducreyi ditemukan
tumbuh istimewa pada lapisan sel terdalam dari dermis subepitel. Selain itu,
klamidia adalah patogen intraseluler yang diperlukan karena mereka tidak dapat
mensintesis ATP mereka sendiri. Sebagai akibatnya, mereka telah berevolusi agar
dapat mengambil persediaan mitokondria intraseluler ATP. Meskipun tidak ada
bukti bahwa tropisme jaringan klamidia didorong oleh perbedaan seluler dalam
ketersediaan energi, mungkin ini dapat berkontribusi untuk pilihan jelas klamidia
pada epitelium mukosa.

MEKANISME PRODUKSI PENYAKIT

EFEK IMUNOPATOLOGI LANGSUNG TERHADAP INTEGRITAS

JARINGAN
 Pada tingkat yang paling sederhana, infeksi sel oleh virus atau bakteri
dapat menyebabkan kematian sel. Dalam kasus virus, sindrom penyakit tertentu
dapat disebabkan oleh perusakan subset sel tertentu yang mengekspresikan fungsi-
fungsi penting yang berbeda. Contoh klasik dari hal ini adalah perkembangan
AIDS setelah penularan HIV-1 yang dimediasi populasi limfosit CD4. Kematian
sel yang disebabkan virus dapat dihasilkan dari satu atau lebih mekanisme
spesifik. Banyak virus mengekspresikan protein spesifik yang memiliki fungsi
utamanya sebagai induksi dari blokade dalam metabolisme sel inang yang normal
(translasi seluler dan transkripsi) seperti mesin metabolik sel dirusak secara
khusus untuk replikasi virus. Untuk alasan yang jelas, ekspresi protein semacam
itu biasanya sangat beracun bagi sel. Kehancuran sel atau "efek sitopatik
langsung" dianggap bertanggung jawab atas manifestasi penyakit dari banyak
virus litik, termasuk, misalnya, HSV dan virus polio. Di sisi lain, banyak sel dapat
merespon kehadiran virus yang menyerang dengan induksi apoptosis dan inisiasi
kematian sel terprogram. Beberapa virus tampaknya telah mengembangkan
mekanisme untuk mencegah atau menunda apoptosis, sehingga berpotensi
memperpanjang infeksi produktif dan memaksimalkan replikasi. Sebagai contoh,
infeksi HSV-1 menginduksi apoptosis pada beberapa titik pemeriksaan metabolik
bahkan telah mengembangkan mekanisme untuk memblokir apoptosis pada setiap
titik. Hal penting adalah penghambatan apoptosis oleh HSV-1 juga mencegah
apoptosis yang disebabkan oleh limfosit T sitotoksik spesifik virus, sehingga
memberikan sel yang terinfeksi sebuah nilai resistensi tertentu terhadap ketahanan
pada respon imun inang yang dimediasi sel.

Namun, banyak virus bersifat sitopatik tidak secara intrinsik . HBV adalah
contoh utama, karena banyak pembawa HBsAg yang terinfeksi tidak
menunjukkan gejala dan tanpa bukti yang jelas dari penyakit hati aktif. Meskipun
demikian, pembawa tersebut mungkin sangat menular, dengan titer virus yang
tinggi dalam darah mereka, air mani, air liur, dan cairan kelamin. Ada atau tidak
adanya penyakit hati sangat ditentukan oleh respon sel-T terhadap virus. Dengan
demikian, hepatitis B kronis dihasilkan dari upaya yang relatif kuat tetapi tidak
berhasil pada bagian inang untuk menghilangkan infeksi. Human Leukocyte
Antigen (HLA) - restrictive, Limfosit T CD8-positif merespon dengan memainkan
peran penting dalam proses ini, memulai riam inflamasi yang melibatkan elaborasi
sitokin larut, termasuk inter feron-γ, dan perekrutan jenis lain sel-sel inflamasi ke
hati. Dalam beberapa kasus, respons imunologi ini pada akhirnya menghasilkan
eliminasi infeksi, mungkin sebagian besar sebagai hasil dari faktor-faktor terlarut
yang disekresikan oleh sel-sel kekebalan tubuh daripada sel T-pembunuh sel yang
terinfeksi. Namun, dalam banyak pembawa HBsAg, respon ini menghasilkan
penghancuran kekebalan hepatosit dan aktivasi sel stellata yang menghasilkan
matriks abnormal, ciri khas sirosis. Stres oksidatif menyertai proses ini dan dapat
menyebabkan mutasi pada DNA seluler yang mengakibatkan transformasi
hepatosit yang ganas. Dengan demikian, peradangan hati kronis dan terjadinya
karsinoma hepatoseluler mencerminkan respons imun terhadap virus, bukan efek
virus yang spesifik. Mekanisme tidak langsung serupa dapat berkontribusi pada
kerusakan kekebalan progresif dari limfosit CD4-positif yang terinfeksi pada
pasien dengan infeksi HIV-1.

Beberapa proses penyakit yang disebabkan oleh bakteri mungkin juga

sebagian besar disebabkan oleh respons imunopatologis. Misalnya, ada bukti
substansial bahwa komplikasi infeksi klamidia genital (salpingitis, sindrom
Reiter) berkorelasi dan mungkin terlibat stimulasi antibodi terhadap protein heat-
shock (hsp60) . Pada prinsipnya, antibodi seperti itu dapat bereaksi silang dengan
homolog manusia, yang secara antigen mirip dengan chlamydia hsp60. Bukti
lebih lanjut untuk mekanisme kekebalan yang mendasari kerusakan jaringan pada
infeksi klamidia adalah hubungan salpingitis dengan haplotipe HLA tertentu pada
primata dan wanita. Patologi yang terkait dengan infeksi T. pallidum mungkin
disebabkan oleh mekanisme kekebalan tubuh. Kekurangan organisme pada
sumsum tulang belakang dari pasien dengan tabes dorsalis menunjukkan
kemungkinan proses imunopatogenik. Dalam percobaan inokulasi manusia,
gumma hanya terjadi pada subjek yang memiliki riwayat sifilis sebelumnya,
sangat menunjukkan bahwa hipersensitivitas berkontribusi pada perkembangan
lesi gran-ulama.
 Sebaliknya, kerusakan jaringan gonokokal tampaknya disebabkan oleh
efek toksik langsung dari lipid A dan fragmen peptidoglikan, meskipun masing-
masing endotoxins ini memicu riam kompleks mediator inflamasi, termasuk
sitokin, yang merupakan bagian integral dari pertahanan imun inang normal
seperti interleukin-1, tumor necrosis factor (TNF), dan lain-lain. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa gonococci mengaktifkan inflamasi beberapa kompleks dalam
makrofag, menginduksi nekrosis sel dan kematian, yang dapat berkontribusi pada
kerusakan jaringan pada infeksi gonococcal yang terlibat ( komunikasi personal
JA Duncan dan J Ting, 2007). Sitokin dan kemokin juga dapat memainkan peran
penting dalam infeksi virus. Misalnya, pembungkus glikoprotein gD HSV-1
menghambat interaksi LIGHT, anggota famili TNF dan regulator penting fungsi
sel dendritik, dengan reseptornya, HVEM. Sementara LIGHT dapat mengganggu
kemampuan HVEM bertindak sebagai reseptor seluler untuk HSV-1, sehingga
menghambat replikasi HSV, pengikatan gD ke HVEM dapat mengubah proses
pensinyalan hilir yang normal yang mengarah ke pendewasaan sel dendritik dan
mungkin meningkatkan penghindaran kekebalan tubuh. Replikasi HIV juga
dipengaruhi secara signifikan oleh jaringan kompleks penghambat dan sitokin
stimulan dan kemokin, setidaknya sebagian dengan memodulasi ketersediaan
koreceptors HIV, CCR5 dan CXCR4. Untai makrofag tropis HIV-1 menginduksi
sinyal ketika HIV env glyco-protein berikatan dengan reseptor chemokin CCR5.
Sinyal ini dapat meningkatkan replikasi virus dengan mengaktifkan sel yang
terinfeksi, meningkatkan jumlah sel yang terinfeksi dengan menginduksi
chemotaxis sel CD4-positif yang diaktifkan ke situs replikasi virus. Pada saat
yang sama, bukti terbaru menunjukkan bahwa protein NS5A yang diekspresikan
oleh virus GBV-C menginduksi pelepasan chemokine SDF-1, menurunkan
ekspresi permukaan CXCR4, dan secara potensial menghambat replikasi HIV-1.

PRODUKSI TOKSIN OLEH BAKTERI DAN VIRUS

Meskipun ada kesamaan dalam mekanisme produksi penyakit oleh virus

dan bakteri, tapi terdapat perbedaan penting. Elaborasi racun ekstraseluler
memainkan peran penting dalam patogenesis banyak infeksi bakteri, baik purulen
dan nonpurulen. H. ducreyi adalah contoh utama, karena memproduksi dua
sitotoksin, yang mungkin sangat penting untuk jaringan rusak, ulkus yang
menyebabkan patologis yang memiliki ciri chancroid. Sebaliknya, infeksi virus
umumnya belum tentu terkait dengan produksi racun spesifik. Baru-baru ini,
glikoprotein nonstruktural 4 (NSP4) dari rotavirus telah terbukti menyebabkan
diare pada tikus dalam model yang bergantung pada usia dan dosis. Rotavirus
NSP4 meningkatkan sekresi klorida melalui jalur transduksi sinyal kalsium-
dependen, dan dengan demikian ia bertindak sebagai enterotoksin sejati. Selain
itu, protein kapsul virus Ebola, filovirus, telah disarankan untuk menjadi penentu
utama permeabilitas pembuluh darah yang ditingkatkan yang menjadi ciri demam
Ebola.

PERUBAHAN PERTUMBUHAN DAN DIFERENSIASI SEL

Beberapa virus mampu mengubah fungsi seluler yang berbeda, sehingga

menghasilkan penyakit dengan mekanisme yang tidak terdapat pada bakteri.
Contoh utama adalah perubahan pertumbuhan sel yang mengikuti infeksi oleh
virus mollus-cum contagiosum (MCV), yang mengarah pada lesi kulit molluscum
yang khas. Contoh yang lebih ekstrim adalah proliferasi sel epitel yang
disebabkan oleh infeksi HPV. Keganasan epitel HPV dan transformasi seluler
terkait dengan ekspresi dua protein HPV spesifik, onkoprotein E6 dan E7, oleh
subtipe HPV berisiko tinggi. Protein ini berinteraksi dengan p53 dan pRb,
keduanya mendorong proliferasi seluler dan kelangsungan hidup sel.
Transformasi onkogenik biasanya dikaitkan dengan ekspresi E7 tingkat tinggi dari
DNA HPV terintegrasi. Sarkoma Kaposi yang berhubungan dengan virus herpes
(KSHV) juga mengekspresikan sejumlah protein yang menyerupai regulator inang
penting dari proliferasi sel dan kelangsungan hidup, termasuk bcl-2, interleukin 6,
cyclin D, dan reseptor G-protein-coupled. Ekspresi protein ini dapat menyebabkan
deregulasi pertumbuhan sel, dengan perubahan morfologi seluler dan / atau
perolehan kemampuan sel untuk membentuk koloni dalam agar lunak, perubahan
yang merupakan indikasi dari transformasi.

Di sisi lain, kanker hepatoseluler yang terjadi dalam konteks hepatitis

virus kronis cenderung memiliki penjelasan alternatif. Meskipun ada
kemungkinan bahwa integrasi DNA HBV mungkin bertanggung jawab untuk
mengubah kontrol pertumbuhan sel dalam beberapa kasus terkait hepatitis B,
kanker hati dalam regulasi ini mungkin immunopathogenic. Peradangan kronis
disertai dengan stres oksidatif dan kerusakan DNA seluler sepertinya merupakan
proyeksi dari peran yang penting. Hal ini juga mungkin terjadi pada kanker hati
terkait hepatitis C meskipun, seperti yang disebutkan di atas, HCV tampaknya
telah mengembangkan mekanisme yang mirip dengan HPV yang menurunkan
regulasi pRb yang banyak dan meningkatkan proliferasi sel. Karena itu
merupakan virus RNA tanpa kapasitas untuk transkripsi balik pada genomnya ke
DNA, HCV tidak mampu mengintegrasikan urutan genomnya ke dalam
kromosom inang. Meskipun demikian, infeksi dengan virus ini semakin dikaitkan
dengan terjadinya karsinoma hepatoselular, yang biasanya fatal. Bukti
menunjukkan bahwa HCV dapat memodulasi aktivitas beberapa protein penekan
tumor, p53, DDX3, dan DDX5, serta pRb, untuk meningkatkan proliferasi sel dan
meningkatkan replikasinya. Perubahan aktivitas p53 dan pRb di sel yang
terinfeksi HPV dapat menyebabkan kegagalan fungsi pemeriksaan titik-titik siklus
sel yang penting. Sangat mungkin bahwa efek yang serupa pada p53 dan pRb
yang terkait dengan infeksi HCV dapat memungkinkan hepatosit dengan DNA
kromosom yang rusak untuk bertahan hidup dan bahkan berkembang biak. Model
seperti itu dengan mudah menjelaskan sinergi yang dicatat secara klinis antara
infeksi HCV dan konsumsi alkohol dalam mempromosikan karsinoma
hepatoselular.

MEKANISME EVASI IMUN

 Persistensi agen yang menginfeksi hampir selalu melibatkan mekanisme
untuk menghindari atau menggagalkan respon imun inang bawaan dan adaptif.
Dalam kasus virus, ini melibatkan empat strategi umum: latensi, tipuan, gangguan
aktif respon imun, dan variasi antigenik. Bakteri menggunakan strategi yang pada
dasarnya sama, dengan pengecualian latensiyang didefinisikan secara ketat,
khusus untuk virus.

LATENSI VIRUS

Induksi infeksi laten oleh virus herpes seperti HSV merupakan mekanisme
efektif yang unik untuk menghindari respon imun inang. Selama infeksi laten
hanya sejumlah kecil protein virus yang secara aktif diekspresikan, memberikan
beberapa target untuk sistem kekebalan tubuh. Antigen utama dari virus tidak
disintesis, dan tidak ada produksi virus infeksi. Tidak ada efek sitopatik, dan
genom virus dipertahankan melalui pembelahan sel sebagian besar oleh mesin
metabolik seluler. Namun, latensi secara berkala terbalik, dengan reaktivasi
infeksi yang mengarah pada produksi virion infeksi. Dengan demikian, infeksi
laten jelas berkontribusi terhadap kelangsungan hidup virus herpes secara
keseluruhan dalam populasi manusia. Strategi umum ini tidak tersedia untuk
bakteri (dan sebagian besar jenis virus lainnya) karena perbedaan mendasar dalam
strategi replikasi.

Namun, bakteri tertentu dapat bertahan untuk periode lama dengan sedikit
bukti replikasi: mycobacteria adalah salah satu contoh dan T. pallidum merupakan
contoh yang lain. T. pallidum dapat diaktifkan kembali oleh terapi kortikosteroid
setelah periode panjang dormansi pada kelinci, dan fenomena serupa di bawah
periode yang lama di mana tidak ada aktivitas penyakit (“latency” klinis) sebelum
timbulnya sifilis lanjut. Meskipun tidak memenuhi definisi latensi yang ketat
seperti yang diterapkan pada virus herpes, ada beberapa bukti bahwa klamidia
dapat bertahan dalam sel eukariotik tanpa replikasi yang jelas dan pelepasan
partikel infeksi. Tidak seperti infeksi virus laten, bagaimanapun, ada sedikit bukti
bahwa latensi klamidia secara klinis bersifat penting.

EVASI DAN GANGGUAN RESPON IMUN BAWAAN

Serupa dengan mekanisme dimana virus dan bakteri dapat menghindari

respon imun bawaan merupakan mekanisme yang secara langsung mengganggu
perkembangan selanjutnya dari imunitas adaptif spesifik antigen. Virus herpes
seperti HSV dan cytomegalovirus (CMV) mengekspresikan protein (ICP47 dalam
kasus HSV dan US6 dalam kasus cytomegalovirus) yang memblokir fungsi
transporter peptida normal (TAP) yang diperlukan untuk penyajian fragmen
peptida virus ke kompleks histocom-patibility mayor (MHC) Kelas I yang
membatasi sel T. ICP47 berikatan dengan TAP dalam sitosol, mencegah
pengangkutan fragmen peptida ke dalam retikulum endoplasma, sedangkan CMV
US6 adalah glikoprotein yang disekresikan yang berinteraksi dengan TAP di
dalam lumen retikulum endoplasma. Gangguan fungsi protein transporter oleh
CMV dan HSV dapat mengurangi sejauh mana infeksi ini dikenali oleh sistem
imun inang.

Strategi bakteri untuk mengganggu kekebalan adaptif masih dalam bagian

penyelidikan aktif. Mereka memuat produksi enzim yang membelah
imunoglobulin seperti protease IgA1 gonokokus. Pembelahan IgA1 ini di daerah
sendi, sehingga sebagian besar menonaktifkannya, yang dapat membantu untuk
menghindari respon imun spesifik pada permukaan mukosa. Pentingnya protease
IgA1 tidak pasti, karena respon manusia pada permukaan genital tampaknya
terdiri dari 50% sIgA1 dan 50% sIgA2. Yang terakhir tidak memiliki struktur
sendi yang diperlukan untuk pembelahan oleh protease IgA1 gonokokus, dan
dengan demikian juga pada resisten protease. Selain itu, ada sejumlah besar IgG
di lokasi infeksi mukosa yang juga tidak mempan terhadap protease IgA1.

Banyak bakteri memiliki kemampuan untuk menurunkan respon imun

adaptif. Gonococci tampaknya mampu menekan respon sel B dan T dengan
melibatkan limfosit dengan anggota khusus dari famili Opa . Induksi respon imun
bawaan yang mengaktifkan respon kematian sel “berbeda dari apoptosis” dapat
berkontribusi pada penurunan regulasi dari respon sel B dan T setelah infeksi
gonokokus, berkontribusi pada respon imun adaptif yang lemah yang menjadi ciri
infeksi gonokokal.

Mekanisme lain untuk melepaskan diri dari respon imun adaptif adalah
mengganggu kemampuan komplemen untuk menjalankan fungsi biologisnya,
sehingga menghambat efektivitas antibodi yang bergantung pada komplemen
untuk efeknya. Gonococci telah mengembangkan strategi untuk mengikat
inhibitor serum komplemen mem-brane protein luar utama, yang mencegah
aktivitas bakterisida antibodi yang diarahkan ke porin atau molekul tetangga. Dua
inhibitor yang berbeda mungkin terlibat, mengikat ke domain yang berbeda dari
porin: C4bp berikatan dengan satu epitop, sedangkan faktor H berikatan dengan
epitop loop lainnya. Efek bersihnya adalah untuk melindungi gonokokus dari
serangan becterisidal yang efektif oleh antibodi serum imun.

VARIASI ANTIGEN

Variasi antigenik adalah strategi yang sangat umum dimana agen infeksi
menumbuhkan persistensi. Mekanisme terdapat di antara semua kelas agen
infeksi, virus, prokariota, dan eukariota, untuk mengubah urutan epitop kunci
patogen yang diakui oleh kedua bagian seluler dan humoral dari sistem imun
adaptif inang.

Mekanisme paling sederhana untuk variasi antigenik adalah yang

ditemukan di antara virus RNA dan lentivirus termasuk HIV-1. Polimerase yang
diekspresikan oleh virus-virus ini, apakah RNA-dependent RNA polimerase atau
transkripsi balik, tidak memiliki aktivitas eksonuklease 3′-5 associated yang
terkait dengan fungsi proof-reading dari DNA poli-merase. Hal ini menghasilkan
tingkat kesalahan yang tinggi selama transkripsi genom virus, yang mengarah ke
tingkat mutasi yang mengesankan di antara virus-virus ini. Sejauh mana variasi
antigenik sebenarnya terjadi tergantung pada kemampuan protein virus untuk
mempertahankan mutasi tanpa kehilangan fungsi kritis (yang membatasi
kebugaran virus) dan kekuatan dan jenis kekuatan selektif yang diterapkan oleh
respon imun inang.

Contoh utama dari fenomena ini memuat variasi antigenik dalam wilayah
hipervariabel dari kapsul glikoprotein dari HIV-1 dan HCV. Variasi antigen
dalam loop V3 HIV mengurangi kemampuan antibodi yang sudah ada
sebelumnya untuk berikatan dengan urutan peptida yang baru bermutasi dalam
loop. Dengan demikian, mutasi ini menyebabkan berkurangnya kemampuan
antibodi ini untuk menetralkan infektivitas virus. Variasi dalam kapsul
glikoprotein cenderung berkontribusi terhadap pelepasan sel B dan persistensi
virus. Mekanisme serupa telah diasumsikan memainkan peran penting dalam
persistensi HCV jangka panjang pada hepatitis kronis C. Keluarnya sel-T
sitotoksik juga dapat mengikuti peristiwa mutasi dalam urutan peptida sekuensial
pendek yang berfungsi sebagai epitop sel T. Mekanisme mutasi dan seleksi ini
menyebabkan variasi "quasispecies" ekstensif yang terlihat dengan banyak virus
RNA persisten seperti HCV, dan juga mengakibatkan munculnya resistensi HIV-1
dengan cepat serta HCV menjadi penghambat molekul kecil dari replikasi virus.
Pertahanan terbaik terhadap fenomena yang terakhir adalah dengan sangat
membatasi replikasi virus dengan koktail obat antivirus, karena replikasi virus dan
transkripsi genomnya sangat penting untuk pembentukan varian quasispecies
baru.

Variasi antigenik juga umum terdapat di banyak bakteri patogen. Di antara

bakteri yang ditularkan secara seksual, gonokokus paling banyak dipelajari. Tema
dominan yang muncul dari penelitian ini adalah kompleksitas dan keindahan
strategi untuk perubahan cepat dalam ekspresi antigen pada permukaan sel, dan
untuk variasi dalam urutan primer (dan dengan demikian antigenisitas) dari
banyak antigen. Protein pili dan opasitas masing-masing mengalami variasi fase
(ekspresi yang bergantian dengan nonexpression) dan variasi antigenik (variasi
dalam struktur antigenik dari protein yang diekspresikan) pada tingkat yang
mendekati 1 × 103-1 × 104 per sel per generasi. Menariknya, angka-angka ini
mendekati secara dekat frekuensi kesalahan penggabungan basis oleh polimerase
RNA virus RNA. Dalam kasus pili, mekanisme dasarnya sangat analog dengan
yang digunakan dalam variasi antibodi. Rekombinasi antara salah satu dari banyak
varian lokus pil yang tidak lengkap (pil, untuk diam) dan lokus ekspresi pilin,
hasil pilE baik dalam protein pilin yang berbeda (variasi antigenik) atau salah satu
yang salah yang tidak dapat disekresikan dan disusunmenjadi pilus (variasi fasa) .
Protein Opa bervariasi dengan mekanisme yang benar-benar berbeda yang
melibatkan kesalahan pencocokan untai dari elemen pengulangan CTCTT
pentamerik pada gen opa, yang mengarah ke pergeseran bingkai translasi. Sebuah
gen opa "mati" ketika keluar dari bingkai translasi dan "aktif" ketika dalam
bingkai. Karena ada sekitar 12 gen opa lengkap, yang masing-masing sedikit
berbeda, frekuensi acak yang berubah-ubah dalam setiap gen opa menghasilkan
mosaik yang terus berubah dari protein Opa yang diekspresikan.Mekanisme
serupa mendasari variasi frekuensi tinggi dalam menyatakan panjang inti
gonokokus LOS polisakarida rantai dan juga variasi fase aktif-inaktif dalam
ekspresi gen pilC1, pilC2, dan gen hpuAB untuk pemanfaatan hemoglo-bin dan
haptoglobin. Hasilnya adalah setiap populasi> 106 gonococci cukup heterogen,
dengan beberapa varian mengekspresikan campuran yang membingungkan dari
antigen pili, Opa, dan LOS. Hal ini mempersiapkan organisme untuk
penghindaran imun spesifik dari antibodi yang ditujukan pada epitop pada salah
satu antigen ini dan untuk mengikat reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda
pada jaringan dan / atau orang yang berbeda. Sungguh, gonococci selalu
"memiliki tas mereka yang dikemas dan selalu siap untuk bepergian."

T. pallidum juga rupanya mengalami variasi fase dalam ekspresi protein

membran luar yang langka yang ditandai dengan famili ulangan T. pallidum, atau
Tpr. Salah satu TPRD berevolusi in vivo dan dapat berkontribusi untuk pelolosan
kekebalan dari respon imun humoral terhadap infeksi, hal ini mungkin membantu
menjelaskan persistensi luar biasa T. pallidum pada infeksi manusia.
 Mechanism accounting for antigenic variation among virus-es such as hepatitis C virus and HIV-1 which replicate through an
RNA inter-mediate. RDRP represents “RNA-dependent RNA polymerase” (or reverse transcriptase, in the case of HIV-1).

Antigen bakteri lainnya mengalami evolusi lebih lambat oleh mutasi

missense yang relatif jarang yang secara perlahan mengubah struktur antigenik
(misalnya, gonococcal porin, protein luar membran utama klamidia, atau MOMP).
Baru-baru ini, telah diakui bahwa gonococci dapat bertukar blok kromosom DNA
antara untai yang berbeda di alam, menghasilkan gen mosaik yang telah
mengubah struktur, fungsi, dan antigenisitas. Memang, pertukaran DNA
horizontal semacam ini muncul. penting untuk evolusi protease IgA1 gonokokus,
merubah penicillin yang mengikat protein 1, dan mungkin protein porin (M.
Hobbs et al., komunikasi pribadi), dan memainkan peran penting dalam masalah
secara umum dari munculnya spesies bakteri.

Phase and antigenic variation in gonococcal pilin. Recombination between variant incomplete pilS genes and pilE (the pilin
expression locus) result in either antigenic variations (Pil → Pil or Pil ), or phase variation (Pil → Pil ). The Pil phenotype sometimes reverts
to Pil when recombination with another for pilS gene restores the ability of pilE to produce functional pili
 Phase and antigenic variation in the gonococcal opacity pro-tein family. Gonococci possess multiple (up to 12) complete opa
genes, each of which is transcribed but only some of which are translated. Successful trans-lation depends on the number of [CTCTT] repeats
in the opa genes; when N = 3, 6, 9, 12, 15 etc., Opa is expressed, but all other variations in the num-ber [CTCTT] repeats throws the gene out
of translational frame and no Opa is expressed. Slipped-strand errors during DNA replication frequently alters the number of the [CTCTT]
repeats, resulting in spontaneous on-off switching in each opa gene. Since the product of each opa gene is somewhat different, this also
results in antigenic variation.

Dengan “masking,” kami maksud “menutupi,” seperti misalnya memakai

payung untuk menangkal hujan. Dalam arti, semua patogen intraseluler "masking"
karena antibodi dan komplemen tidak dapat mengikuti mereka di dalam sel.
Namun, dalam penggunaan ini kami merujuk terutama untuk produksi struktur
spesifik yang secara fisik memblokir akses pertahanan inang ke permukaan sel
patogen. Kapsul bakteri dapat memainkan peran tersebut tetapi tidak ada yang
penting untuk bakteri patogen IMS. Meskipun gonococci tidak membuat kapsul
yang sebenarnya, mereka jelas menampilkan masking ketika mereka
menambahkan asam neuraminic (asam sialat) ke rantai polisakarida LOS mereka.
(Hal ini dilakukan dengan penggunaan sialiltransferase gonococcal dan CMP-N
acetyl neuraminic acid.) Sialylation menciptakan semacam payung molekuler,
secara efektif menutupi LOS dan protein porin tetangga dari serangan oleh
antibodi penguat komplemen, membuat organisme resisten terhadap antibodi
bakte-ricidal. Glikosilasi ekstensif protein env HIV dan protein amplop HCV E1
dan E2 (yang menghasilkan pengganda dua kali lipat massa molekul dari setiap
protein) juga dapat berfungsi untuk menutupi permukaan luar dari kapsul virus
dari pengenalan antibodi.

EKSPRESI BLOKIR ANTIGEN

Produksi yang disebut "memblokir antigen" adalah mekanisme lain pada

bakteri yang telah berevolusi untuk menghindari pertahanan antibodi yang efektif.
Dalam kasus gonokokus, sebuah antigen konstan (invarian) yang ditandai dengan
reduksi protein yang dapat dimodifikasi (Rmp) memperoleh produksi inang secara
kuat dari pengaturan antibodi IgG nonkomplemen . Pada pengikatan Rmp, anti-
bodi ini mencegah deposisi konformasi yang tepat dari antibodi antiporin
komplemen yang dipasang pada molekul porin erat yang disisipkan, sehingga
menghambat serangan bakterisidal antiporin. Kehadiran antibodi penghambat
membantu untuk membuat gonokokus tahan terhadap kematian oleh serum
manusia normal dan meningkatkan infeksi antara pasangan seksual. Dengan
demikian, gonokokus telah mengembangkan dua mekanisme terpisah untuk
menghindari serangan ketergantungan komplemen; memblokir antigen, dan
mengikat melalui porin dari faktor serum yang menghambat komplemen, seperti
yang dijelaskan di atas. Strategi masking yang agak mirip mungkin juga ada di
antara virus. Penelitian kristalografi menunjukkan bahwa loop V3 dari protein
kapsul HIV-1 dapat bertindak untuk menutupi tempat interaksi reseptor seluler
pada kapsul HIV yang dikumpulkan dari serangan antibodi. Ini akan menjadi trik
pintar, karena tempat interaksi CD4 harus secara relatif dirawat dalam struktur
agar berfungsi secara efektif. Tempat pengikatan reseptor CD4 dapat terungkap
oleh penataan konformasi kapsul protein yang membalikkan V3 dan mendahului
pemasangan terkait kapsul protein ke molekul CD4.

MEKANISME LAIN DARI EVASI IMUN

Meskipun belum ada istilah yang diciptakan untuk menggambarkan fenomena ini
dengan tepat, T. pallidum diduga menghindari pertahanan inang sebagian dengan
menghadirkan sangat sedikit protein antigenik pada kapsul luar yang kaya fosfolipid.
Strategi ini tidak berbeda dengan mekanisme yang diadopsi oleh HBV untuk menghindari
deteksi oleh reseptor PAMP, dan analog terhadap hilang pesawat dari radar dengan
bentuk dan komposisi tertentu, strategi mikroba ini mungkin juga bisa disebut “siluman".

MIMIKRI MOLEKULER

Mekanisme lain dari patogenesis melibatkan ekspresi protein yang mampu

meniru molekul sel inang tertentu baik dalam struktur atau fungsi. Strategi ini sangat jelas
di antara virus dengan genom yang lebih besar yang mampu mengekspresikan berbagai
protein yang lebih luas. KSHV adalah contoh yang sangat baik, karena genomnya
mengkodekan sejumlah protein dengan urutan atau motif yang mirip dengan yang
dikodekan oleh genom manusia sebagai reseptor yang disebutkan di atas. Mimikri bakteri
juga terjadi, seperti misalnya, identitas antara glikolipida inang dan epitop terminal pada
gonokokal LOS, dan asam meningokokus B kapsul asam sialat dan asam sialic otak
dengan struktur yang identik.

KONKLUSI

Jelas sekali, banyak patogen IMS yang menguasai evasi imun. Ini menjelaskan,
paling tidak sebagian, mengapa virus herpes, papillomavirus, HIV, dan T. pallidum
bertahan begitu lama pada inang manusia, dan mengapa gonokokus begitu pandai
menyebabkan infeksi berulang. Konsep-konsep ini juga membantu untuk memahami
bagaimana gonococci, chlamydia, HCV, dan lainnya bertahan pada inang dalam
menghadapi respon imun yang tampaknya kuat. Kita dapat dengan mudah menghargai
betapa sulitnya tugas merancang vaksin untuk agen infeksi ini. Sebagian besar telah
berevolusi dalam waktu yang sangat lama pada manusia, dan tidak mengherankan bahwa
patogen ini adalah pejuang bertahan hidup.

REFERENSI

1. Moore PS, Boshoff C, Weiss RA, Chang Y. Molecular mimicry of human cytokine and cytokine response pathway
genes by KSHV. Science 1996; 274: 1739–1744.

2. Pohlmann S, Reeves JD. Cellular entry of HIV: Evaluation of therapeutic

targets. Curr Pharm Des 2006; 12: 1963–1973.

3. Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infection in cau-casian individuals bearing mutant alleles of
the CCR-5 chemokine recep-tor gene [see comments]. Nature 1996; 382: 722–725.

4. Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and

medicine. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 10598–10602.

5. Boyle KA, Compton T. Receptor-binding properties of a soluble form of human cytomegalovirus glycoprotein. B J
Virol 1998; 72: 1826–1833.

6. Spear PG, Manoj S, Yoon M, Jogger CR, Zago A, Myscofski D. Different recep-tors binding to distinct interfaces on herpes simplex
virus gD can trigger events leading to cell fusion and viral entry. Virology 2006; 344: 17–24.
7. Whitbeck JC, Peng C, Lou H, et al. Glycoprotein D of herpes simplex virus (HSV) binds directly to HVEM, a member
of the tumor necrosis factor receptor superfamily and a mediator of HSV entry. J Virol 1997; 71: 6083–6093.

8. Rey FA. Molecular gymnastics at the herpesvirus surface. EMBO Rep 2006;

7: 1000–1005.

9. Pearce WA, Buchanan TM. Attachment role of gonococcal pili. Optimum conditions and quantitation of adherence of
isolated pili to human cells in vitro. J Clin Invest 1978; 61: 931–943.
10. Kallstrom H, Liszewski MK, Atkinson JP, Jonsson AB. Membrane cofactor protein (MCP or CD46) is a cellular pilus
receptor for pathogenic Neisseria. Mol Microbiol 1997; 25: 639–647.

11. Virji M, Makepeace K, Ferguson DJ, Watt SM. Carcinoembryonic antigens (CD66) on epithelial cells and neutrophils
are receptors for Opa proteins of pathogenic neisseriae. Mol Microbiol 1996; 22: 941–950.

12. Edwards JL, Apicella MA. The molecular mechanisms used by Neisseria gonorrhoeae to initiate infection differ
between men and women. Clin Microbiol Rev 2004; 17: 965–981.

13. Porat N, Apicella MA, Blake MS. Neisseria gonorrhoeae utilizes and enhances the biosynthesis of the
asialoglycoprotein receptor expressed on the surface of the hepatic HepG2 cell line. Infect Immun 1995; 63: 1498–
1506.

14. Jerse AE, Cohen MS, Drown PM, et al. Multiple gonococcal opacity pro-teins are expressed during experimental
urethral infection in the male. J Exp Med 1994; 179: 911–920.

15. Seifert HS, Wright CJ, Jerse AE, Cohen MS, Cannon JG. Multiple gonococ-cal pilin antigenic variants are produced
during experimental human infections. J Clin Invest 1994; 93: 2744–2749.

16. Bessen D, Gotschlich EC. Interactions of gonococci with HeLa cells: attach-ment, detachment, replication, penetration,
and the role of protein II. Infect Immun 1986; 54: 154–160.

17. Lin L, Ayala P, Larson J, et al. The Neisseria type 2 IgA1 protease cleaves LAMP1 and promotes survival of bacteria
within epithelial cells. Mol Microbiol 1997; 24: 1083–1094.

18. van Putten JP. Phase variation of lipopolysaccharide directs interconver-sion of invasive and immuno-resistant
phenotypes of Neisseria gonor-rhoeae. EMBO J 1993; 12: 4043–4051.

19. Cripe TP, Haugen TH, Turk JP, et al. Transcriptional regulation of the human papillomavirus-16 E6-E7 promoter by a
keratinocyte-dependent enhancer, and by viral E2 trans- activator and repressor gene products: implications for cervical
carcinogenesis. EMBO J 1987; 6: 3745–3753.

20. Kenney S, Natarajan V, Strike D, Khoury G, Salzman NP. JC virus enhancer-promoter active in human brain cells.
Science 1984; 226: 1337–1339.

21. Andersen B, Hariri A, Pittelkow MR, Rosenfeld MG. Characterization of Skn-1a/i POU domain factors and linkage to
papillomavirus gene expres-sion. J Biol Chem 1997; 272: 15905–15913.

22. Hebner CM, Laimins LA. Human papillomaviruses: basic mechanisms of

pathogenesis and oncogenicity. Rev Med Virol 2006; 16: 83–97.

23. Lopez-Cabrera M, Letovsky J, Hu KQ, Siddiqui A. Transcriptional factor C/EBP binds to and transactivates the
enhancer element II of the hepatitis B virus. Virology 1991; 183: 825–829.

24. Ori A, Shaul Y. Hepatitis B virus enhancer binds and is activated by the hepatocyte nuclear factor 3. Virology 1995;
207: 98–106.

25. Shih CH, Li LS, Roychoudhury S, Ho MH. In vitro propagation of human hepatitis B virus in a rat hepatoma cell line. Proc
Natl Acad Sci U S A 1989;
86: 6323–6327.

26. Cougot D, Wu Y, Cairo S, et al. The hepatitis B virus X protein functionally interacts with CBP/p300 in the regulation
of CREB-mediated transcrip-tion. J Biol Chem 2007; 282: 4277–4287.

27. Munakata T, Nakamura M, Liang Y, Li K, Lemon SM. Down-regulation of the retinoblastoma tumor suppressor by the
hepatitis C virus NS5B