Bahan Diskusi Pengayaan : Dermatoterapi Sistemik

Pembimbing : dr. Isramiharti, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV

Sumber : Fitzpatrick, Dermatology in general Medicine, 8th edition
2714, 2767, 2776

DERMATOTERAPI SISTEMIK

GLUKOKORTIKOID

Glukokortikoid merupakan andalan terapi dermatologi karena sifat imunosupresif dan anti
inflamasinya yang kuat. Pada tahun 1949, Henc dan asistennya menggambarkan efek
menguntungkan dari kortisol pada pasien rheumatoid arthritis. Dengan memahami
mekanisme kerja glukokortikoid, seseorang dapat memaksimalkan pemakaian dan
keamanan glukokortikoid sebagai suatu agen terapi.

Mekanisme Kerja

Glukokortikoid alami utama adalah kortisol (hidrokortison) yang disintesis dari kolesterol
oleh korteks adrenal. Biasanya, kurang dari 5 persen kortisol yang beredar adalah tidak
terikat, sedangkan kortisol bebas ini merupakan zat aktif terapi. Sisanya tidak aktif karena
terikat dengan cortisol-binding globulin (juga disebut transcortin) atau dengan albumin.
Sekresi kortisol harian berkisar antara 10 dan 20 mg, dengan puncak diurnal sekitar jam
08.00 pagi dengan waktu paruh plasma 90 menit. Kortisol terutama dimetabolisme oleh hati,
meskipun kortisol menghasilkan efek hormonal pada hampir setiap jaringan dalam tubuh.
Metabolitnya diekskresikan oleh ginjal dan hati.

Mekanisme kerja glukokortikoid melibatkan difusi pasif dari glukokortikoid melalui

membran sel, diikuti dengan pengikatan reseptor protein yang terlarut dalam sitoplasma.
Kompleks hormon-reseptor ini kemudian pindah ke nukleus dan mengatur transkripsi dari
sejumlah gen target.

Ada tiga mekanisme utama aksi GC.

1. Efek langsung pada ekspresi gen oleh ikatan glucocorticoid receptors dengan
elemen glucocorticoid – responsive, menyebabkan induksi protein seperti Annexin I
dan MAPK fosfatase 1. Annexins mengurangi aktivitas fosfolipase A2, yang

1
 mengurangi pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid, membatasi
pembentukan prostaglandin dan, leukotrienes.
2. Efek tidak langsung pada ekspresi gen melalui interaksi glucocorticoid receptors
dengan faktor transkripsi lainnya. Beberapa yang paling penting tampaknya efek
penghambatan pada faktor transkripsi AP 1 dan NF-κB, ditambah dengan
peningkatan IκB, yang merupakan inhibitor NF-κB. Hal ini mengurangi sintesis dari
sejumlah pro-inflamasi molekul, termasuk sitokin , interleukin (ILS), molekul adhesi,
dan protease.
3. Efek glucocorticoid receptors mediated pada scond messenger cascade melalui Jalur
non-genomik seperti, PI3K-Akt-eNOS pathway.

Glucorticoid receptor (GR) RNA manusia memiliki varian alternatif, GR-α dan β-. Tingkat
relatif dari kedua varian mempengaruhi sensitivitas sel terhadap GC, dengan tingkat yang
lebih tinggi GR-β menjadi salah satu mekanisme yang mengarah ke resistensi GC,
sebagaimana telah dijelaskan dalam lesi dermatitis atopik terinfeksi Staphylococcus aureus.
Biasanya ada keterlambatan dalam onset aktivitas farmakologis dari GCS relatif terhadap
puncak konsentrasi darah, yang mungkin konsekuen untuk mengubah transkripsi gen,
meskipun beberapa tindakan tampaknya berupa transkripsi yang independen. GCS juga
dapat mengerahkan efek mereka dengan mekanisme non-genomik seperti reseptor terikat
membran dan / atau interaksi fisikokimia dengan seluler membranes. Beberapa efek dari
GCS terlalu cepat untuk dimediasi oleh GC genom action. Mekanisme ini mungkin dapat
menjelaskan manfaat aditif dari dosis sangat tinggi GCS.

Farmakokinetik

Ketika hidrokortison diberikan dalam dosis sedang sampai tinggi, efek mineralokortikoidnya
dapat merugikan, dan, dengan demikian, analog sintetik kortisol telah dikembangkan yaitu
yang memiliki efek anti-inflamasi dan retensi natrium yang kurang. Sedikit penambahan
pada struktur dasar steroid tiga heksana dan sebuah cincin pentana (Gbr. 225-1, Tabel 225-
1) menjelaskan perbedaan dalam waktu paruh plasma dan potensi anti-inflamasi dan retensi
natrium relatif (Tabel 225 - 2).

2
Secara umum, sebagian besar analog sintetik berikatan kurang efisien dengan cortisol-
binding globulin (sekitar 70 persen ikatan). Properti ini mungkin menjelaskan, sebagian,
kecenderungan mereka untuk menimbulkan efek samping pada dosis yang lebih rendah.
Kelompok 11-β hidroksil dalam kortisol sangat penting untuk aktivitas. Karena kortison dan
prednison adalah senyawa 11-keto , mereka hanya aktif setelah dikonversi dalam hati ke-11
β senyawa yang sesuai hidroksil (kortisol dan prednisolon) (lihat Tabel 225-1). Pasien
dengan penyakit hati yang berat pada umumnya mempertahankan kemampuan mereka untuk
mengubah senyawa 11-keto, namun, beberapa pihak berwenang menyarankan bahwa hanya
senyawa aktif yang telah dikonversi dapat diberikan kepada patients.

Indikasi :
1. Penyakit lepuh Serius (pemfigus, pemfigoid bulosa, pemfigoid cicatricial, linear
imunoglobulin A dermatosis bulosa, epidermolisis bulosa acquisita, herpes
gestationis, eritema multiforme, nekrolisis epidermal toksik)
2. Penyakit jaringan ikat (dermatomiositis, lupus eritematosus sistemik, penyakit
jaringan ikat campuran, eosinofilik fasciitis, polychondritis relaps)
3. Vaskulitis
4. Neutrophilic dermatosis (pioderma gangrenosum, acut febrile neutrophilic
dermatosis, penyakit Behçet)
5. Sarkoidosis
6. .Reaksi kusta Tipe I
7. Hemangioma pada bayi
8. Kasabach-Merritt syndrome
9. Panniculitis
10. Urtikaria / angioedema

Pemberian singkat GCS dapat digunakan untuk dermatitis yang parah :

a. Dermatitis kontak
b. Dermatitis atopik
c. Photodermatitis
d. Eksfoliatif dermatitis
e. Erythrodermas

3
GCS dosis rendah pada waktu tidur jika kondisi ini tidak responsif terhadap terapi yang lebih
konservatif pada Jerawat dan hirsutisme konsekuen untuk sindrom adrenogenital
Penggunaan GCS adalah kontroversial dalam pengobatan eritema nodosum, lichen planus,
cutaneous T-sel limfoma, discoid lupus eritematosus.

Penetapan Dosis

GCS sistemik dapat diberikan intralesi, oral, intramuskular, dan intravena. Rute dan rejimen
ditentukan oleh sifat dan tingkat penyakit yang dirawat. Pemberian GC Intralesi
memungkinkan akses langsung ke salah satu lesi relatif sedikit atau lesi sangat resisten. Ada
kelemahan serius pada pemberian intramuskular karena penyerapan tidak menentu dan
kurangnya kontrol dosis harian.

Karena bagi kenalog aksinya lebih panjang dibanding prednison, ada efek samping yang
lebih potensial, termasuk peningkatan penekanan hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) dan
miopati. Ketika GCS oral diresepkan, prednison yang paling sering dipilih. GCS biasanya
diberikan setiap hari atau setiap hari lainnya, walaupun untuk penyakit akut, dosis harian
yang terbagi dapat diberikan. Dosis awal yang paling sering setiap hari adalah untuk
mengontrol proses penyakit dan dapat berkisar dari 2,5 mg sampai beberapa ratus miligram
setiap hari. Jika digunakan selama kurang dari 3 sampai 4 minggu, GC terapi dapat
dihentikan tanpa tapering. Pemberian Dosis rendah dari agen short-acting lainya setiap pagi
dapat meminimalkan efek samping. Karena kadar kortisol puncak sekitar jam 8 pagi. sumbu
HPA paling ditekan dengan dosis pagi hari, dan umpan balik penekanan maksimal sekresi
hormon adrenokortikotropik (ACTH) oleh hipofisis sudah terjadi.

Rendahnya tingkat GCS di malam hari memungkinkan sekresi ACTH normal. Dosis rendah
prednison (2,5 hingga 5,0 mg) pada waktu tidur telah digunakan untuk memaksimalkan
supresi adrenal dalam kasus jerawat atau hirsutisme akibat kelainan adrenal.
GCS intravena digunakan dalam dua situasi. Salah satunya adalah untuk pasien dengan
stress akut atau sedang menjalani operasi dan yang memiliki penekanan adrenal akibat dari
terapi GC setiap hari. Yang lainnya adalah untuk pasien dengan penyakit tertentu-seperti
resistant pyoderma gangrenosum, pemfigoid pemfigus, atau bulosa yang parah, sistemik
lupus eritematosus yang serius, atau dermatomiositis-untuk mendapatkan kontrol yang cepat
dari penyakit dan dengan demikian mengurangi kebutuhan pemakaian jangka panjang, terapi

4
steroid oral dosis tinggi. Methylprednisolone digunakan dengan dosis 500 mg sampai 1 g
setiap hari karena potensi tinggi dan aktivitas penahan natriumnya yang rendah.
Efek samping serius yang berhubungan dengan pemberian intravena termasuk reaksi
anafilaksis, kejang, aritmia, dan kematian mendadak. Reaksi merugikan lainnya termasuk
hipotensi, hipertensi, hiperglikemia, pergeseran elektrolit, dan psikosis akut. Pemberian
secara perlahan 2 hingga 3 jam telah meminimalkan banyak efek samping yang serius,
selama tanda-tanda vital dipantau se sering mungkin, pasien tanpa didasari penyakit ginjal
atau jantung tidak perlu dirawat di monitoring bed. Adalah penting untuk memantau serum
elektrolit sebelum dan sesudah pulse terapi, terutama ketika pasien pada terapi diuretik
bersamaan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dosis terapi yang kurang dari dosis tinggi
tradisional (1 g metilprednisolon sehari selama 3 hari) IV pulse therapy mungkin sama
manjur dan aman.

Prinsip dasar memulai terapi

Sebelum terapi dengan GCS dimulai, manfaat nyata yang diharapkan harus pertimbangkan
dibanding potensi efek samping. Terapi alternatif atau adjunctive harus dipertimbangkan,
terutama jika pengobatan jangka panjang yang dimaksud. adanya penyakit penyerta seperti
diabetes, hipertensi, atau osteoporosis perlu dipertimbangkan. Kecenderungan dari pasien
mengalami efek samping harus dimasukkan dalam penilaian risiko.

Sejumlah pertimbangan mempengaruhi pilihan GCS.

1. Pertama, preparat dengan efek mineralokortikoid yang minimal biasanya dipiilih
untuk mengurangi retensi natrium.
2. Kedua, penggunaan jangka panjang prednison oral atau obat yang serupa, dengan
paruh waktu sedang dan relatif lemah afinitas steroid-reseptor, dapat mengurangi
efek samping. Penggunaan jangka panjang obat-obatan seperti deksametason,
yang memiliki afinitas GR lagi setengah-hidup dan tinggi, dapat menghasilkan
efek samping yang lebih tanpa efek terapi yang lebih baik.
3. Ketiga, jika pasien tidak merespon kortison atau prednison, penggantian bentuk
biologis aktif, kortisol atau prednisolon, harus dipertimbangkan. Secara umum,
bahkan dalam penyakit hati yang berat, substitusi belum terbukti menjadi sangat
penting.

5
 4. Keempat, metilprednisolon digunakan untuk pulse terapi karena kemampuan
menahan natriumnya yang rendah dan potensi tinggi.

Evaluasi Sebelum Pengobatan

Untuk meminimalkan potensi masalah, evaluasi dasar harus mencakup riwayat pribadi dan
keluarga, dengan perhatian khusus pada kecenderungan untuk diabetes, hipertensi,
hiperlipidemia, glaukoma, dan penyakit yang berhubungan yang dapat terpengaruh oleh
terapi GC. Dasar tekanan darah dan berat badan harus diukur. Untuk antisipasi, pemeriksaan
mata dan turunan protein dimurnikan (PPD) sebaiknya dilakukan tes dan panel anergi
diterapkan. Pemeriksaan untuk infeksi lainnya harus didasarkan pada sejarah dan
pemeriksaan fisik. Misalnya, kebiasaan feses untuk Strongyloides harus dilakukan untuk
imigran dari negara-negara dunia ketiga dan veteran Vietnam. Jika pemberian GCS jangka
panjang harus diantisipasi keadaan dasar tulang belakang pengukuran kepadatan tulang harus
diperoleh dengan cara computed tomography kuantitatif, dual-foton absorptiometry, atau
dual-energi x-ray absorptiometry.

Pemantauan Terapi

Pada kunjungan tindak lanjut, pasien yang menerima terapi GC jangka lama sebaiknya
ditanyai mengenai poliuria, polidipsia, sakit perut, demam, gangguan tidur, dan efek
psikologis. Mungkin ada efek serius pada mempengaruhi dan bahkan psikosis pada pasien
dengan dosis tinggi GCS. Berat dan tekanan darah harus dipantau. Serum elektrolit, gula
darah puasa, dan kadar kolesterol dan trigliserida harus diukur secara teratur. Tinja harus
diperiksa untuk darah yang tersembunyi. Tindak lanjut pemeriksaan mata harus dilakukan
dengan pemantauan cermat untuk pengembangan katarak dan glaukoma.

Resiko dan Tindakan

1. Diet :
Diet harus rendah kalori, lemak, dan natrium, dan tinggi protein, kalium, dan
kalsium. Asupan protein penting untuk mengurangi steroid-induced nitrogen
wasting. Penggunaan alkohol, kopi, dan nikotin harus dikurangi. Latihan/olah raga
dianjurkan.

6
 2. Infeksi
Pasien dengan PPD positif harus diberikan profilaksis dengan isoniazid. pasien
anergic harus memiliki foto rotgen dada untuk mencari bukti TB sebelumnya.
Demam atau temuan fokal harus dievaluasi dengan kebiasaan yang tepat dan
pendekatan diagnostik. Beberapa ahli menggunakan profilaksis kotrimoksazol (1 DS
Bactrim 3 hari seminggu) terhadap Pneumocystic carinii ketika pasien menerima
therapy sitotoksis.
3. Komplikasi Gastrointestinal, meskipun ada kontroversi tentang apakah peningkatan
kejadian penyakit ulkus peptikum terjadi pada pasien yang terpengaruh menerima
GCS, meningkat hampir sembilan kali lipat pada pasien yang memakai kedua GCS
dan nonsteroidal anti-inflammatory agents. Pada pasien dengan dua atau lebih faktor
risiko (seperti mereka yang mengonsumsi obat anti-inflamasi, riwayat ulserasi peptik,
penyakit ganas lanjut, atau dosis total GCS lebih dari 1000 mg), profilaksis dapat
dipertimbangkan. Profilaksis dapat mencakup antasida, H2-receptor blockers
(simetidin, ranitidin, nizatidine, atau famotidine dengan makan malam), atau inhibitor
pompa proton (Prilosec atau Prevacid).
4. Supresi Adrenal
Pasien yang menerima terapi harian GC selama lebih dari 3 sampai 4 minggu harus
diasumsikan memiliki supresi adrenal yang membutuhkan tapering dari GCS untuk
memungkinkan pemulihan dari sumbu HPA. Tapering yang terbaik dilakukan dengan
beralih dari dosis harian tunggal untuk alternatif- dosis harian, diikuti dengan
pengurangan bertahap jumlah obat. Dosis harian pertama secara bertahap diturunkan
sampai 40 atau 50 mg prednison. Kemudian, dosis dapat dijaga konstan pada 1 hari
dan berkurang pada hari alternatif 5-mg decrements ke 5 mg / hari, atau, dosis steroid
dapat ditingkatkan pada 1 hari dan dikurangi dengan jumlah yang sama pada hari
alternatif. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan jadwal tapering yang
optimal

Setelah dosis prednison ditapering sampai 5 mg pada hari alternatif, kebutuhan untuk terapi
pemeliharaan harus dinilai.kadar kortispl jam 8 pagi diukur 4 minggu setelah dosis 5 mg-
telah tercapai. Dosis pagi prednison diadakan sampai tingkat kortisol plasma ditentukan. Jika
tingkat kortisol plasma kurang dari 10 mg / dL, dosis alternatif-hari an prednison harus
diturunkan 1 mg setiap 1 sampai 2 minggu untuk dosis pemeliharaan 2 mg / hari. Kemudian

7
kadar kortisol plasma jam 8 pagi harus diperiksa ulang setiap 2 bulan sampai lebih besar dari
10 mg / dL, di mana titik GCS pemeliharaan dapat terminated. Pemulihan dari sumbu HPA
dapat memakan waktu lebih lama dari 9 months. Pada saat itu, dan pada titik apapun ketika
pasien menerima dosis tapering steroid, stres yang disebabkan, misalnya, oleh trauma,
operasi, diare, atau demam lebih dari 38 ° C (101 ° F) dapat memicu insufisiensi adrenal akut
berhubungan dengan respons stres yang tidak memadai. Pasien harus mengenakan gelang
atau membawa kartu yang menunjukkan bahwa mereka menerima GCS. Selama situasi stres
seperti itu, maka perlu untuk memberikan dosis tinggi GCS, umumnya 25 sampai 70 mg /
hari mg prednison atau 100 sampai 300 / hari kortisol dalam dosis teribagi. Pasien harus
dididik tentang perlunya cakupan stres.

Jumlah GCS yang diberikan untuk operasi mungkin sangat individual dengan tingkat
keparahan operasi. Operasi kecil yang berlangsung kurang dari 1 jam berhubungan dengan,
paling banyak, 50 mg / hari (12,5 mg prednisone) kortisol dalam menanggapi operasi.
Sedang untuk operasi besar berkaitan dengan produksi 75 sampai 200 mg / hari cortisol.
Dengan demikian, pedoman baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien yang adrenalnya
ditekan menerima hidrokortison 25mg untuk operasi kecil, 50 sampai 75 mg untuk operasi
moderat, dan 100 sampai 150 mg untuk operasi besar selama 2 sampai 3 hari, dimulai ketika
pasien di panggil untuk pembedahan. ada 43 percobaan telah dilakukan, dan satu studi baru-
baru ini menyarankan bahkan dosis yang lebih rendah adalah adequate.

Secara umum, insufisiensi adrenal selesai dalam 1 tahun setelah penghentian terapi GC.
Sebuah tes stimulasi ACTH dapat dilakukan setelah GCS pemeliharaan dihentikan untuk
menilai cadangan adrenal. Tes ini dilakukan di kantor dengan menentukan tingkat kortisol
baseline, memberikan suntikan intramuskular 0,25 mg cosyntropin, dan mengukur tingkat
kortisol serum lagi 1 jam sesudahnya.

Respon adrenal ditekan jika kadar kortisol serum gagal naik setidaknya 5 mg / dL menjadi
nilai yang diharapkan 60 menit kemudian lebih dari 20 mg / dL. Jika respon adrenal terhadap
stres ditunjukkan, kekhawatiran tentang respon kortisol endogen untuk stress berkurang.
Namun, respon tersebut bukanlah jaminan cadangan adrenal memadai jika stres berat terjadi,
dan banyak dokter akan memilih cakupan stres rutin dengan GCS tanpa melakukan stimulasi
ACTH test.

8
Komplikasi

Komplikasi yang berhubungan dengan terapi GC sistemik (Tabel 225-4) meningkat dengan
dosis yang lebih tinggi, durasi terapi yang lebih lamai, dan pemberian yang lebih sering.
Namun, osteoporosis dan katarak berkembang dengan alternatif- dosis harian, dan avascular
nekrosis (AVN) dapat dilihat hanya setelah pemakaian singkat dari GCS.

1. Osteoporosis
Osteoporosis terjadi pada 40 persen dari individu yang diobati dengan GCS sistemik,
terutama menonjol pada anak-anak, remaja, dan wanita pasca-menopause. Sekitar
sepertiga dari pasien memiliki bukti patah tulang belakang setelah 5 sampai 10 tahun
pengobatan GC, tapi proporsi ini lebih tinggi pada wanita pasca-menopaus. Keropos
tulang terjadi paling cepat dalam 6 bulan pertama penggunaan GC, tapi berlanjut
pada tingkat lebih lambat setelah itu, dengan kehilangan 3 persen sampai 10 persen
dari tulang per tahun pada banyak pasien . penelitian terbaru menunjukkan bahwa
bahkan dosis rendah prednison (2,5 mg / hari) mempengaruhi tulang dan
meningkatkan patah tulang punggung dan pinggul. Beberapa keropos tulang mungkin
reversibel setelah GCS dihentikan, setidaknya pada usia muda .

2. Avascular Nekrosis

AVN dimanifestasikan dengan nyeri dan keterbatasan gerak dalam satu atau lebih
sendi. Ada hipertensi intraosseous, menyebabkan iskemia tulang dan necrosis.
Kemungkinan bahwa intraosseous lipocyte hypertrophy menyebabkan hipertensi
intraosseous pada orang yang mendapat GCS. Selain itu, GCS menginduksi
apoptosis osteoblas, mungkin berkontribusi terhadap AVN. Penyakit yang mendasari,
seperti lupus eritematosus sistemik, meningkatkan kemungkinan steroid-induced
AVN. Studi menunjukkan bahwa banyak pasien dengan AVN mengalami trombofilia
atau hypofibrinolysis, yang menyebabkan oklusi trombotik dari aliran vena pada
tulang, penurunan perfusi arteri, dan selanjutnya terjadi kematian tulang.

Tabel. Komplikasi Terapi Glukokortikoid

Sistem saraf pusat Pseudotumor cerebri dan gangguan kejiwaan

musculoskeletal
Osteoporosis dengan patah tulang spontan
Aseptic nekrosis tulang
Miopati nyata

9
 Glaukoma dan katarak
Gastrointestinal Peptikum ulserasi
Perforasi usus
Pankreatitis
Jantung dan retensi cairan Hipertensi
Natrium dan retensi cairan
Hipokalemia alkalosis
Aterosklerosis
Reaksi hipersensitivitas Urtikaria
Anafilaksis
Endokrinologik Penekanan hipotalamus-hipofisis-adrenal
axis
Pertumbuhan kegagalan
Sekunder amenorrhea
Metabolik Hiperglikemia dan unmasking predisposisi
genetik untuk diabetes mellitus
Non-ketotik hiperosmolar negara
Hiperlipidemia
Perubahan distribusi lemak (penampilan
cushingoid khas)
Infiltrasi lemak hati
Interaksi obat (efek antikoagulan penurunan
biscoumacetate etil)
Penghambatan fibroblast Penghambatan penyembuhan luka
Jaringan subkutan atrofi (striae, purpura,
ekimosis)
Penekanan daya tahan Host Efek pada kinetika fagosit dan fungsi
Imunosupresi, anergi Peningkatan kejadian infeksi

3. Aterosklerosis

GCS meningkatkan banyak faktor risiko yang berhubungan dengan aterosklerosis,

termasuk hipertensi arteri, resistensi insulin, intoleransi glukosa, hiperlipidemia, dan
obesitas sentral. Dengan demikian tidak mengherankan bahwa pasien yang memakai
GCS memiliki peningkatan risiko atherosclerosis. Pasien dengan penyakit Cushing
yang tidak diobati memiliki tingkat kematian empat kali lebih tinggi dari komplikasi
kardiovaskular, termasuk penyakit arteri koroner, gagal jantung kongestif, dan
jantung stroke. Faktor risiko untuk aterosklerosis bertahan selama setidaknya 5 tahun
setelah normalisasi tingkat kortisol serum pada penyakit Cushing, dan temuan serupa
mungkin benar pada pasien yang diterapi dengan GCs jangka lama

10
 4. Penekanan Sumbu Axis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal

HPA dengan cepat ditekan setelah onset terapi GC. Namun, jika terapi terbatas pada
1 sampai 3 minggu, pemulihan dari sumbu HPA sangat cepat. terapi harian GC
dikaitkan dengan penekanan sumbu HPA hingga 1 tahun setelah terapi dihentikan.
Gejala supresi adrenal termasuk lesu, lemah, mual, anoreksia, demam, hipotensi
ortostatik, hipoglikemia, dan penurunan berat badan.

Ada juga sebuah sindrom penarikan steroid, di mana pasien mengalami gejala
insufisiensi adrenal walaupun memiliki respon kortisol tampaknya normal ACTH.
Gejala yang paling umum termasuk anoreksia, lesu, malaise, mual, penurunan berat
badan, deskuamasi sakit kepala, kulit, dan demam. Kurang umum, muntah, mialgia,
dan arthralgia terjadi. Pasien ini telah disesuaikan dengan tingkat tinggi GCS, dan
gejala menghilang setelah GCS adalah ulang. Masalah ini dapat diobati dengan
lambat meruncing dari GCS, sering dengan 1 mg prednison setiap beberapa minggu.

Interaksi Obat

GCS berhubungan dengan sejumlah interaksi obat yang penting. Obat-obatan seperti
barbiturates, phenytoin, dan rifampin, yang menginduksi enzim mikrosoma hati, dapat
mempercepat metabolisme GCs. Obat seperti cholestyramine, colestipol, dan antasida
mengganggu penyerapan GCS. GCS mengurangi tingkat salisilat serum dan memerlukan
dosis yang lebih tinggi dari warfarin (Coumadin) untuk antikoagulasi.

Efek Samping imunologi

GCS mengganggu reaksi hipersensitivitas jenis tertunda karena penghambatan limfosit dan
monosit. Prednisone pada dosis harian 15 mg atau lebih menekan respon terhadap
tuberkulin, walaupun membutuhkan rata-rata 13,6 hari untuk prednison oral 40 mg / hari
untuk menghambat respon terhadap tuberculin.demikian, bahkan dalam situasi yang
membutuhkan segera digunakan prednison, adalah mungkin untuk melakukan tes secara
bersamaan PPD dan panel anergi. Secara keseluruhan, ada peningkatan insiden infeksi
disebabkan kedua GCS dan perubahan imunologi yang terkait dengan penyakit yang
mendasari.

11
Kekhawatiran selama Kehamilan dan Menyusui

GCS dapat melewati plasenta, tetapi mereka tidak bersifat teratogenik. Bayi yang terpajan
serta bayi yang menyusu pada ibu yang menerima GCS harus dipantau untuk supresi
adrenal dan hambatan pertumbuhan. Berdasarkan percobaan terhadap hewan, ada beberapa
kekhawatiran tentang kontribusi GCS untuk terjadinya bayi prematur dan berat badan lahir
rendah dan berhubungan dengan pertumbuhan syaraf.

Kekhawatiran dalam Populasi Pediatrik

Pada populasi anak, GCS menyebabkan retardasi pertumbuhan dan osteoporosis dini.
keterbelakangan Pertumbuhan disebabkan oleh efek langsung pada metabolisme sel, efek
pada metabolisme kalsium dan fosfor, dan penurunan sekresi hormon pertumbuhan, dan
penghambatan pembentukan matriks tulang. Retardasi pertumbuhan tidak selalu dicegah
dengan regimen alternatif-harian. penelitian GC terbaru menunjukkan bahwa penggantian
hormon pertumbuhan manusia memiliki pengaruh yang signifikan terhadap pertumbuhan,
serta dampak yang signifikan pada massa tubuh.

Imunisasi dengan vaksin hidup dapat dilakukan jika durasi penggunaan GC kurang dari 2
minggu pada dosis apapun, jika dosis GC kurang dari 2 mg / kg atau 20 mg / hari durasi
apapun, dan jika pengobatan jangka panjang dengan alternatif-harian persiapan short-acting
dilakukan. Imunisasi dengan vaksin hidup tidak harus dilakukan untuk setidaknya 3 bulan
setelah menerima dosis tinggi GCS (lebih besar dari 2 mg / kg atau lebih besar dari 20 mg /
hari) selama lebih dari 2 minggu.

Pengelolaan Osteoporosis, Aterosklerosis, dan Necrosis Avascular

Osteoporosis
Perhatian terhadap pencegahan osteoporosis menjadi semakin penting sebagai terapi baru
yang dapat mencegah keropos tulang menjadi tersedia. Kalsium dan vitamin D, hormon seks
pengganti, program latihan menahan beban, dan pembatasan natrium cocok sebagai terapi
lini pertama . Kalsium dan vitamin D bersama-sama, bukan kalsium saja, mempertahankan
massa tulang pada pasien yang menerima pengobatan dengan GCS jangka panjang dengan

12
dosis rata-rata 15 mg/day. Pasien yang memakai GCS harus diberikan kalsium elemental,
1500 mg / hari, dan vitamin D2, 400 unit dua kali sehari. Bentuk Activated (alfacalcidiol, 1
mg / hari, atau calcitriol, 0,5 sampai 1,0 mg / hari) dapat diberikan, namun pemantauan lebih
sering diperlukan untuk hiperkalsiuria dan hiperkalsemia. Pasien dengan riwayat batu ginjal
tidak harus menerima suplemen kalsium dan vitamin D. Untuk pasien yang menerima
kalsium dan vitamin D2, kadar kalsium harus diukur dalam serum dan 24-jam koleksi urin
setiap 3 bulan atau setiap kali dosis GC secara substansial diubah. Jika tingkat kalsium urin
melebihi 250-350 mg / dL, penambahan Thiazide 12,5-25,0 mg / har mengurangi ekskresi
calcium dari ginjal. Jika thiazide tidak ditambahkan, kalsium dan vitamin D harus
disesuaikan.

Rekomendasi saat ini meliputi pengukuran dasar kepadatan tulang dan studi berurutan untuk
mengidentifikasi awalbagi mereka yang cepat kehilangan densitas tulang . Kepadatan tulang
yang terbaik diukur dalam tulang belakang lumbal pada pasien yang lebih muda dari 60
tahun dan di leher femoralis pada pasien yang lebih tua dari 60 tahun. Semua pria dan wanita
pasca-menopause di antaranya pengobatan jangka panjang GC pada 5 hari mg / atau lebih
sedang dimulai atau yang memiliki kepadatan tulang di bawah normal T-skor harus
menerima bifosfonat apabila GCS diresepkan. Bifosfonat ditemukan untuk menjadi agen
yang paling efektif untuk mengelola GC-induced osteoporosis, dan keberhasilan mereka
secara signifikan ditingkatkan ketika digunakan bersama dengan vitamin D. wanita Pra-
menopause yang diobati dengan bifosfonat harus mencegah kehamilan. Penurunan
kepadatan mineral tulang 5 persen atau lebih besar mengharuskan untuk mengubah atau
memilih untuk memulai strategi pengobatan tambahan. Pasien pada GCS kronis
mendapatkan manfaat dari profilaksis tulang, dan dokter harus memastikan bahwa pasien
menerima pengobatan yang tepat untuk mencegah osteoporosis.

Aterosklerosis
Tekanan darah, lipid serum, dan kadar glukosa harus diukur secara serial. Kelainan harus
ditangani dengan manipulasi diet dan obat-obatan yang diperlukan. Pasien yang merokok
harus didorong untuk berhenti. Hormon seks wanita melindungi terhadap perkembangan
aterosklerosis, dan dengan demikian adalah masuk akal untuk pemberian terapi penggantian
hormon untuk wanita pasca-menopause dan mendapatkan GCS . Namun, data terbaru
menunjukkan bahwa wanita dengan aterosklerosis yang berkembang menjadi lebih buruk
dengan terapi penggantian hormon, dan ada peningkatan 58 persen dalam kejadian penyakit

13
jantung koroner pada tahun pertama setelah infark miokard pada pasien yang diobati dengan
kombinasi estrogen / progestin. Jika pasien mengembangkan peningkatan kadar kolesterol
atau trigliserida saat mengambil GCS, sekarang ada pendekatan pengobatan yang baik,
terutama dengan beberapa statin baru, yang berdampak pada perkembangan aterosklerosis
dan mencegah infark miokard.

Avascular nekrosis
Deteksi dini sangat penting karena intervensi dini dapat mencegah perkembangan penyakit
sendi degeneratif yang membutuhkan penggantian sendi. Dua puluh persen pasien dengan
AVN memiliki normal x-ray. Bone scan dan magnetic resonance imaging adalah teknik yang
lebih sensitif untuk mengevaluasi AVN. Pasien harus secara teratur ditanya tentang rasa sakit
dan keterbatasan gerak sendi. Jika kelainan berkembang, x-ray, scan tulang, atau Magnetic
Resonance Imaging harus dipesan. Jika pencitraan menunjukkan AVN, seorang ahli bedah
ortopedi terampil dalam intervensi awal dengan dekompresi inti mungkin dapat
menghentikan perkembangan penyakit. Pasien dengan AVN memiliki peningkatan risiko
bahwa sendi lainnya akan terpengaruh. Perkembangan AVN terhadap penyakit sendi
destruktif mungkin memerlukan penggantian sendi surgery.

ANTIHISTAMIN

Histamin adalah molekulamin dengan berat molekul rendah yang berasal dari L-histidin
yang diproduksi di seluruh tubuh.Dikenal ada empat jenis reseptor, histamin yang
mempengaruhisel dan proliferasi sel, memodulasi inflamasi, dan bertindak sebagai
neurotransmitter. Kedua reseptor histamin H1 dan H2 secara luas telah ditemukan. Reseptor
H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endotelium, dan beberapa jenis sel lain.
Reseptor H2 terletak di parietal sel mukosa lambung, otot polos, epitel dan endotelium,
jantung, dan jenis sel lainnya juga. Reseptor H3 dan H4 memiliki ekspresi yang lebih
terbatas. Reseptor H3 ditemukan terutama pada neuron histaminergik, sedangkan reseptor
H4 sangat banyakditemukan dalam sumsum tulang dan sel-sel hematopoietik perifer.

ANTIHISTAMIN H1
Mekanisme Kerja
Antihistamin H1 adalah agonis inversi yang reversibel mengikat dan menstabilkan
bentuk tidak aktif dari reseptor H1, sehingga menguntungkan pada fase aktif. Struktur tulang

14
punggung antihistamin H1 dapat digambarkan dengan cara reseptor antihistamin H1
menurunkan produksi sitokin pro-inflamasi, ekspresi molekul adhesi sel, dan kemotaksis
eosinofil dan sel-sel lainnya.Antihistamin H1 juga dapat menurunkan pelepasan mediator
dari sel mast dan basofil melalui penghambatan saluran ion kalsium. Selain memiliki efek
antihistamin, generasi pertama antihistamin H1 juga dapat bertindak pada reseptor
muscarinic, α-adrenergik, dan serotonin serta saluran ion jantung. Beberapa efek samping
yang lebih serius terkait dengan generasi pertama antihistamin H1, seperti retensi urin,
hipotensi,dan aritmia jantung, yang dimediasi melalui reseptor lainnya.
Antihistamin generasi pertama dibagi menjadi enam kelompok berdasarkan struktur
kimia: ethylenediamines, ethanolamines, alkilamina, fenotiazin, piperazine, dan piperidines.
Kehadiran cincin aromatik atau heterosiklik dan beberapa substituen alkil meningkatkan
lipofilisitas senyawa ini, yang memungkinkan penetrasi sawar darah-otak.
Banyak antihistamin H1 yang rendah efek sedatifnya atau generasi kedua secara
kimiawi berasal dari obat generasi pertama. Misalnya, cetirizinemerupakan metabolit
hidroksizin. Generasi kedua antihistamin H1 mengikat secara nonkompetitif ke reseptor H1.
Generasi kedua ini tidak mudahtergeser oleh histamin, memisah seacara perlahan, dan
memiliki durasi aksi yang lebih lama daripada generasi pertama antihistamin H1. Karena
selektivitas obat generasi kedua untuk reseptor H1 dan lipofilisitas mengurangi efeknya, obat
ini jauh lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan sedasi dan memiliki profil
keamanan yang berbeda dari obat generasi pertama.
Beberapa jenis antihistamin H1low-sedatif mempengaruhi trafficking sel di kulit dan
jaringan lain, mungkin dimodulasi oleh pelepasan mediator inflamasi dan ekspresi molekul
adhesi. Pada kulit, cetirizinediberikan untuk mengurangi masuknya eosinofil setelah pajanan
alergen. Efek ini tampaknya khusus untuk respon alergi kulit, karena penelitian yang
melibatkan area hidung belum menunjukkan penurunan akumulasi eosinofil di sekret
hidung.

Secara in vitro, cetirizine menghambat kemotaksis eosinofil, monosit, dan limfosit T

untuk N-formil-methionyl-leucyl-phenylalanine dan platelet-activating factor. Antihistamin
H1 mungkin juga memodulasi ekspresi molekul adhesi seluler seperti antigen-induced
intercellularmolecule adhession 1 pada keratinosit, sel Langerhans, dan endotelium, dan
mempengaruhi pelepasan mediator inflamasi dari leukosit.Desloratadine dan emedastine
ditemukan memiliki efek menghambat platelet-activating factor-induced eosinofil

15
chemotaxis, tumor necrosis factor-αyang diinduksi oleh adhesi eosinofil, dan spontan dan
generasiphorbol miristat-induced superoxyde.

3.1.2 Farmakologi Dasar Antihistamin

 Kedua H1 dan H2 adalah antihistamin agonis inversi yang reversibel mengikat dan
menstabilkan bentuk yang tidak aktif dari reseptor histamin, sehingga
menguntungkan keadaan tidak aktif.
 Generasi pertamaantihistamin H1 relatif lipofilik, yang meningkatkan penetrasi pada
sawar darah-otak dan menyebabkan sedasi.
 Generasi kedua, non-sedatif antihistamin H1 selektif mengikat reseptor H1 perifer
dan memiliki sedikit efek sistem saraf pusat.
 Antihistamin H1 dapat berinteraksi dengan obat lain yang dimetabolisme oleh sistem
sitokrom P450 di hati.
 Percobaan Double-blind,controlled dengan plasebo tidak menunjukkan
buktiperkembangan toleransi atau tachyphylaxis dalam penekanan reaktivitas tes
kulit dengan antihistamin H1.
 Penekanan reaktivitas tes kulit dapat diamati sampai 7 hari setelah penghentian
antihistamin H1 sedatif yang digunakan secara teratur.

3.1.3Farmakokinetik
3.1.3.1 GenerasiPertama Antihistamin H1 Sedatif
Setelah pemberian oral, efek sedatif dari antihistamin H1 dapat diamati dalam waktu
30 menit sampai 1 jam dan umumnya bertahan selama 4 sampai 6 jam, meskipun efek dari
beberapa agen dapat berlangsung selama 24 jam dan lebih. Misalnya, setelah pemberian oral
dari dosis tunggal, waktu paruh serum brompheniramine, klorfeniramin, dan hidroksizin
melebihi 20 jam pada orang dewasa. Antihistamin H1 dimetabolisme oleh sitokrom P450
(CYP) 3A4 enzim dihati membentuk glucuronides sebelum di ekskresi ke dalam urin.
Potensi dan konsentrasi relatif dalam kulit antihistamin H1 dapat dibandingkan
dengan respon menghambaturtika daneritema kulit untuk histamin yang disuntikkan secara
intra kutan. Dalam penelitian plaseboterkontrol, penelitian double-blind, tidak ada bukti
toleransi atau tachyphylaxis ditunjukkan dalam penekanan reaktivitas tes kulit selama
periode supresi 3 bulan. reaktivitas tes kulit dapat diamati sampai 7 hari setelah penghentian
secara teratur digunakan antihistamin H1 sedatif.

16
 Jenis antihistamin H1 oral yang sedatif biasanya diberikan dalam dosis terbagi pada
interval 4 sampai 8 jam, meskipun dosis sekali sehari mungkin cukup untuk agen dengan
waktu paruh serum yang lebih lama. Formulasi topikal untuk penggunaan dermatologi yang
tersedia, meskipun persiapan cenderung kurang efektif dan berkaitan dengan perkembangan
reaksi kontak tertunda.
3.1.3.2 Low-Sedative, Generasi Kedua Antihistamin H1
Kebanyakan antihistamin H1low-sedative, atau generasi kedua yang diberikan sekali
atau dua kali sehari dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam dua waktu paruh,
meskipun interval ini dapat bervariasi antara obat dan individu yang berbeda. Obat ini
umumnya mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dalam kulit daripada rekan mereka
generasi pertama, dan dosis tunggal dapat menekan reaksi urtikadaneritema dari 1 sampai 24
jam. Penggunaan yang teratur memperpanjang efek ini, misalnya, penggunaan cetirizine
setiap hari selama 6 hari memberikan hasil penekanan respon urtikadaneritema selama 7
hari.
Terfenadine, astemizol, loratadine, acrivastine, mizolastine, ebastine, dan oxatomide
dimetabolisme di hati melalui enzim hati CYP 3A4.Cetirizine, fexofenadine, levocabastine,
dan desloratadine menjalani metabolisme minimal di hati, yang mengurangi kemungkinan
interaksi dengan obat lainnya
Pada orang dewasa yang sehat, cetirizine mencapai konsentrasi puncak sekitar 1 jam
setelah pemberian, dengan paruh eliminasi sekitar 8 jam.Dosis rendah digunakan pada pasien
dengan fungsi ginjal atau hati terganggu.Fexofenadine umumnya mencapai konsentrasi
puncak pada 2 hingga 3 jam, dengan waktu paruh eliminasi dari 14 jam.penyesuaian Dosis
dianjurkan untuk pasien dengan creatinin clearens menurun, termasuk orang tua, namun,
pasien dengan penyakit hati tidak memerlukan penyesuaian dosis karena fexofenadine
mengalami paruh hampir tidak ada metabolism di hati.waktu paruh Loratadin ini berkisar
rata-rata dari 8 sampai 24 jam, tergantung pada fungsi hati. Ebastine, yang dimetabolisme
untuk membentuk asam karboksilat metabolit, carebastine, memiliki paruh 15 jam. Dosis
harus disesuaikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Farmakogenetik juga dapat
mempengaruhi metabolisme obat dan clearance. Dalam serangkaian studi farmakokinetik,
sekitar 7 persen dari semua subjek dan 20 persen Afrika Amerika memiliki metabolisme
desloratadine yang lambat. Perbedaan sebanding mungkin ada untuk antihistamin H1
lainnya.

17
3.1.4Indikasi
Antihistamin H1 digunakan untuk mengobati pruritus dari berbagai etiologi,
urtikaria, dan angioedema. Secara khusus, antihistamin H1 tampaknya efektif dalam
mengobati urtikaria fisik dan dermatographism, selain urtikaria idiopatik kronis. Mereka
tidak efektif dalam mengobati sindrom angioedema herediter dan yang didapatserta
vaskulitis urtikaria. Beberapa studi terkontrol,blind study dari jenis obat generasi pertama
H1 yang ada. Kecenderungan yang paling umum untuk urtikaria kronis untuk meningkatkan
dengan waktu dan kesulitan dalam membuat penilaian kuantitatif dari kondisi semakin
mempersulit studi klinis.
Studi banding dari kelompok antihistamin H1 telah menunjukkan bahwa mereka
lebih berefek. sama Jika agen dari satu kelompok terapijenis antihistamin H1 terbukti tidak
efektif, maka pembahasan dengan agen dari kelompok lain dapat dimulai. Dalam beberapa
penelitian double-blind, placebo-controlled, atau paralel, jenis antihistamin H1 low-sedative
sepertiterfenadine, astemizol, cetirizine, loratadine, fexofenadine, desloratadine,
acrivastine,mizolastine, azelastine, ebastine, dan oxatomide lebih unggul dengan plasebo
dalam pengobatan urtikaria dan angioedema.Ujian membandingkan berbagai antihistamin
generasi kedua dengan satu sama lain belum menunjukkan adanya satu agen untuk menjadi
tetap lebih baik.
Indikasi Pengobatan dengan Antihistamin H1:
1. akut urticaria
2. Urtikaria idiopatik kronik
3. Fisik urtikaria dan dermatographism
4. Dermatitis atopik (bukti kurang)
5. Sistemik mastositosis
6. Pruritus berhubungan dengan kondisi lain
Antihistamin H1 baik sedative dan low-sedative yang digunakan untuk mengobati
pruritus pada pasien dengan dermatitis atopik, meskipun keberhasilan mereka belum
dibuktikan oleh uji klinis yang ketat. Dalam pengobatan 18bulan awal dari studi anak atopik,
cetirizinememberikan manfaat steroid-sparing kepada anak-anak dengan dermatitis atopik
yang paling parah, tetapi tidak ada manfaat yang konsisten diamati pada anak dengan
penyakit yang lebih moderat. Sebuah meta-analisis dari 16 studi dilakukan dari tahun 1966
sampai 1999 tidak menunjukkan peran utama bagi baik antihistamin H1 pertama atau kedua-

18
generasi dalam pengobatan dermatitis atopik, meskipun tidak secara acak, penelitian double-
blind, placebo-controlled dimasukkan dalam analisis ini
Antihistamin H1 biasanya digunakan untuk mengobati mastositosis kulit dan
sistemik, meskipun percobaan besar pembanding pengobatan tidak tersedia. Satu studi awal
double-blind, placebo-controlled menunjukkan kemanjuran antihistamin H1 dan H2 dalam
pengobatan sistemik mastositosis. Kemudian dalam percobaan kecil, azelastine baik
dibandingkan dengan klorfeniramin dalam penekanan pruritus pada pasien dengan
mastositosis.
Pruritus berhubungan dengan kondisi lain, seperti dermatitis kontak alergi dan bentuk
lain dari dermatitis eksematosa, liken planus, mastositosis sistemik, gigitan nyamuk,
infestasi, dan pruritus sekunder untuk mendasari gangguan medis atau pruritus idiopatik,
juga bisa dikurangi dengan antihistamin H1, meskipun percobaan yang dikendalikan tidak
ada. Dalam kondisi ini, efek penenang dari agen generasi pertama mungkin menguntungkan,
memungkinkan tidur lebih nyenyak. Antihistamin H1 juga digunakan sebagai pra-perawatan
sebelum prosedur tertentu untuk pasien dengan riwayat pemakaian media radiocontrast dan
reaksi transfusi.

3.1.5 Penentuan Dosis

Penentuan takaran untuk antihistamin H1 ditunjukkan pada tabel berikut ini :
OBAT FORMULASI DOSIS CONDITIONS
REQUIRING
DOSAGE
ADJUSTMENT
First-generation H1
antihistamines
Chlorpheniramine 2-, 4-, 8-, 12-mg Adult: 4 mg tid, qid; Hepatic impairment
tablet 8-12 mg bid
2 mg/5 mL syrup Age 6-11 yr: 2 mg
q4-6h

Cyproheptadine 4-mg tablet Adult: 4 mg tid, qid Hepatic impairment

2 mg/5 mL syrup Age 7-14 yr: 4 mg
bid, tid
Age 2-6 yr: 2 mg
bid, tid
Diphenhydramine 25-, 50-mg tablet Adult: 25-50 mg q4- Hepatic impairment
12.5 mg/5 mL syrup 6h
50 mg/15 mL syrup Age 6-12 yr: 12.5-
6.25 g/5 mL syrup 25 mg q4-6h

19
 50 mg/15 mL syrup
Hydroxyzine 10-, 25-, 50-, 100-mg Age ≥ 6 yr: 25-50 mg Hepatic impairment
tablet q6-8h or qhs

10 mg/5 mL syrup Age < 6 yr: 25-50

mg qd
Tripelennamine 25-, 50-, 100-mg Adult: 25-50 mg q4-
tablets 6h
Second-generation
H1 antihistamines
Acrivastinea 8-mg tablet Adult: 8 mg tid Renal impairment
Azelastine 2-mg tabletb Adult: 2-4 mg bid Renal and hepatic
impairment
Age 6-12 yr: 1-2 mg
bid
0.1% nasal spray 2 sprays/nostril bid
Cetirizine 5-, 10-mg tablet Age ≥ 6 yr: 5-10 mg Renal and hepatic
qd impairment
5 mg/mL syrup Age 2-6 yr: 5 mg qd
Age 6 mo-2 yr: 2.5
mg qd
Desloratadine 2.5-, 5-mg tablet Age ≥ 12 yr: 5 mg qd Renal and hepatic
impairment
5 mg/mL syrup Age 6-12 yr: 2.5 mg
qd
Age 1-6 yr: 1.25 mg
qd
Age 6-12 mo: 1 mg
qd
Ebastineb 10-mg tablet Age ≥ 6 yr: 10-20 mg Renal impairment
qd
Age 6-12 yr: 5 mg qd
Age 2-5 yr: 2.5 mg
qd
Fexofenadine 30-, 60-, 120-, 180- Age ≥ 12 yr: 60 mg Renal impairment
mg tablet qd, bid; 120-180 mg
qd
Age 6-12 yr: 30 mg
qd, bid
Levocetirizineb 5-mg tablet Age ≥ 6 yr: 5 mg qd Renal and hepatic
impairment
Loratadine 10-mg tablet Age ≥ 6 yr: 10 mg qd Renal and hepatic
impairment
5 mg/mL suspension Age 2-9 yr: 5 mg qd
b
Mizolastine 10-mg tablet Adult: 10 mg qd Hepatic impairment

a
Available in the United States only as a fixed-dose combination with pseudoephedrine
hydrochloride, 120 mg.

20
b
Not currently available in the United States.
Data from refs. 2, 3, 8, 13, 14, 28.

3.1.6 Inisiasi Terapi

Antihistamin H1 dianggap sebagai terapi lini pertama dalam pengobatan urtikaria
idiopatik dan fisik kronis dan mungkin berguna dalam mengobati kondisi lain di mana
histamin-driven pruritusmerupakan gambaran utama. Dosis terendah yang efektif lebih
disukai untuk meminimalkan efek samping yang berhubungan dengan dosis, seperti obat
penenang. Setelah beberapa hari terapi, dosis dapat ditingkatkan dan dititrasi. Kadang-
kadang, eskalasi dosis secara bertahap memungkinkan adanya toleransi terhadap obat
penenang, yang memungkinkan dosis yang lebih tinggi untuk digunakan untuk mengobati
kondisi tertentu, seperti urtikaria kronik refraktori.
Konsumsi obat dengan makanan dapat mengurangi ketidaknyamanan pencernaan,
walaupun pasien harus disarankan untuk menghindari mengkonsumsi feksofenadin dengan
antasida, yang dapat mengganggu penyerapan obat. Individu dengan kondisi ko-morbid
seperti ginjal atau penyakit hati mungkin memerlukan dosis yang lebih rendah karena
gangguan metabolisme obat ini. Populasi pasien tertentu termasuk anak-anak, orang tua, dan
wanita hamil atau menyusui, mungkin juga perlu penyesuaian dosis. Beberapa situasi
mungkin memerlukan penilaian yang lebih hati-hati terhadap terapi antihistamin H1.

3.1.7 Pemantauan Terapi

Endpoint terapeutik dievaluasi berdasarkan pengamatan terhadap tanda dan gejala
klinis (misalnya, tingkat keparahan pruritus, jumlah urtika, ukuran, dan frekuensi). Adapun
terhadap toksisitas obat tidak terdapat pemantauan efek samping khusus di luar pengawasan
biasa yang diperlukan dalam kebanyakan kasus. Orang-orang tertentu, seperti pasien dengan
gangguan metabolisme atau kondisi ko-morbid dan mereka yang memakai obat lain,
mungkin membutuhkan pemantauan lebih dekat dan konseling mengenai penggunaan
antihistamin H1. Karena terdapat laporan hepatotoksisitas, beberapa sumber menyarankan
evaluasi transaminase heparsecara periodik dalam penggunaan siproheptadin.

3.1.8 Risiko dan Pencegahan

Sedasi adalah masalah yang paling sering dilaporkan, terutama dengan generasi
pertama, antihistamin H1. Efek sedatif lebih menonjol dengan etanolamin dan kelompok

21
fenotiazin dan kurang terlihatpada kelompok alkilamin. Efek sedatif dapat berkurang setelah
beberapa hari penggunaan terus-menerus terhadap antihistamin H1. Jika toleransi terhadap
obat penenang tidak terjadi, obat dari kelompok lain harus dipikirkan. Penggunaan
antihistamin H1 telah dikaitkan dengan peningkatan kecelakaan kerja dan kecelakaan
mobil.Efek sistem saraf pusat (SSP) lainnya termasuk pusing, tinitus, koordinasi terganggu,
ketidakmampuan untuk berkonsentrasi, penglihatan kabur, dan diplopia. Stimulasi efek SSP
terjadi terutama dengan kelompok alkilamin, termasuk kegelisahan, iritabilitas, insomnia,
dan tremor.
Keluhan pencernaan termasuk anoreksia, mual, muntah, gangguan epigastrium, diare,
dan konstipasi, merupakan efek samping lain yang sering terjadi, terutama dengan kelompok
etilendiamin. Pemberianobat-obat ini dengan makanan dapat mengurangi manifestasi
pencernaan ini.
Efek antikolinergik termasuk selaput lendir kering, retensi urin dan hesitancy,
hipotensi postural, pusing, disfungsi ereksi, dan konstipasi. Efek ini sering dikaitkan dengan
etanolamin, fenotiazin, dan kelompok piperazin. Efek antikolinergik dari antihistamin
H1menyebabkan penggunaannya harus dikurangi pada pasien dengan glaukoma sudut
sempit dan memerlukan pemantauan ketat pada pasien dengan hipertrofi prostat.
Aritmia, khususnya perpanjangan interval QT dan torsades de pointes, adalah
toksisitas jantung yang paling serius.Hal ini tergantung dosis efek yang dimediasi melalui
blokade saluran kalium yang berhubungan dengan reseptor histamin H1. Hipotensi transien
berkembang setelah terapi intravena, terutama jika obat sering diberikan.
Terjadinya reaksi kulit setelah pemberian oral antihistamin H1 jarang terjadi. Reaksi
dilaporkan termasuk dermatitis eksematosa, dermatitis kontak alergi, urtikaria, petekhi, fixed
drue eruption, dan fotosensitivitas. Beberapa reaksi ini mungkin menjadi reaksi sekunder
obat.
Karena selektivitas yang rendah terhadap penenang antihistamin H1 untuk reseptor
H1 perifer, obat ini tidak memiliki efek samping obat penenang dan antikolinergik umumnya
yang terkait dengan obat generasi pertama. Untuk obat generasi kedua, obat penenang yang
paling sering dilaporkan dalam subset dari pasien yang memakai cetirizin dan akrivastin.
Meskipun penenang jauh lebih sedikit daripada hidroksizin senyawa induknya, cetirizin
menyebabkan sedasi pada sekitar 10 persen menjadi 15 persen dari penggunaan obat. Efek
ini tampaknya tergantung dosisnya dan sering dapat diatasi dengan peningkatan dosis. Lima

22
belas persen hingga 35 persen pasien dilaporkan somnolen akibat penggunaan akrivastin.
Sebaliknya, feksofenadin, loratadin, dan desloratadin tidak menyebabkan sedasi.
Dua antihistamin H1 generasi kedua awal, terfenadin dan astemizol, tidakdipasarkan
lagi di Amerika Serikat karena risiko prolongasiinterval QT dan torsade de pointes. Obat
generasi kedua lainnya memiliki afinitas sekitar 1000 kali lipat lebih rendah untuk saluran
ion jantung, dan aritmia ventrikel belum dikaitkan dengan obat generasi kedua baru.Risiko
tetap ditemukan dan mungkin menjadi pertimbangan sebelum memulai terapi pada pasien
yang rentan terhadap takiaritmia.

3.1.9 Interaksi Obat

Antihistamin H1 dapat berinteraksi dengan obat lainyang dimetabolisme oleh sistem
CYP hepar seperti imidazol (antijamur), simetidin, dan makrolida antibiotik. Difenhidramin,
klorfeniramin, klemastin, prometazin, hidroksizin, dan tripelenamin menghambat enzim
hepar CYP 2D6 in vitro. Secara in vivo, difenhidramin telah diperhatikan untuk
meningkatkan kadar obat lainnya yang dimetabolisme oleh sistem 2D6 CYP, termasuk
metoprolol dan venlafaxin. Antihistamin H1 kontraindikasi untuk pasien yang menerima
monoamine oxidase inhibitors.Efek depresi sentral dapat ditekankan ketika antihistamin H1
yang dikombinasikan dengan depresan SSP alkohol atau lainnya, seperti benzodiazepin.
Interaksi ini umumnya tidak diamati pada generasi kedua antihistamin H1.
Dalam keadaan yang jarang, antihistamin kelompok fenotiazin dapat menghalangi
dan membalikkan efek vasopresor dari epinefrin. Jika orang yang menerima fenotiazin yang
memerlukan agen vasopresor, norepinefrin atau fenilefrin harus digunakan.

3.1.10 Pasien dengan Populasi Khusus

Anak
Banyak antihistamin H1 sedatif dan sedatif rendah dapat digunakan secara aman pada
anak dengan dosis yang tepat. Anak-anak mungkin lebih rentan terhadap efek samping
tertentu yang berhubungan dengan generasi pertama obat, seperti eksitasi dan insomnia.
Keracunan akut dapat berkembang namun jarang, halusinasi, ataksia, inkoordinasi, athetosis,
dan kejang-kejang adalah gambaran utama.
Lansia
Perhatian harus digunakan ketika merawat pasien usia lanjut, dan penurunan
creatinine clearance, kondisi ko-morbid, dan interaksi obat yang potensial harus

23
diperhitungkan. Orang tua juga mungkin lebih rentan terhadap efek antikolinergik, retensi
urin khususnya dan hesitancy, konstipasi, dan postural hypotension.
Wanita hamil
Ada pedoman yang terbatas untuk penggunaan antihistamin H1 untuk mengobati
wanita hamil. Antihistamin H1 kebanyakan diklasifikasikan olehUS Food and Drug
Administration (FDA)sebagai kehamilan kategori B atau kategori C. Berdasarkan laporan
sebelumnya yang menghubungkan antihistamin H1 untuk malformasi janin, defek
padapalatum dan sumbing khususnya, antihistamin H1 lazim dihindari pada trimester
pertama kehamilan. Namun, studi yang lebih baru, termasuk meta-analysis dari 200.000
paparan pada trimester pertama terhadap generasi pertama antihistamin, tidak menunjukkan
adanya peningkatan risiko cacat bawaan terkait dengan penggunaan antihistamin H1. Dalam
percobaan prospektif, astemizol diberikan kepada wanita hamil yang tidak terkait dengan
hambatan pertumbuhan dalam kandungan atau komplikasi perinatal. Tingkat malformasi
lahir adalah identik dengan yang di kelompok kontrol dan pada populasi umum.
Wanita menyusui
Tidak ada studi formal telah dilakukan mengenai keamanan antihistamin H1 selama
menyusui. Secara teoritis, generasi pertama obat dapat mengurangi pasokan susu melalui
efek antikolinergik. Klemastine, difenhidramin, prometazin, triprolidin, cetirizin, loratadin,
feksoofenadin, dan desloratadin semua diketahui diekskresikan dalam ASI, pengaruhnya
terhadap bayi menyusui tidak diketahui.

3.2 Antihistamin H2
3.2.1 Mekanisme Aksi
Mirip dengan pengikat H1 lainnya, antihistamin H2 adalah agonis invers yang
mengikat reseptor H2 di seluruh tubuh, termasuk sel-sel epitel dan endotel. Baru-baru ini,
ada bukti bahwa reseptor H2 diekspresikan pada sel mast dan sel dendritik dermal juga.
Melalui reseptor pengikat ini, antihistamin H2 dapat memediasi permeabilitas pembuluh
darah kulit, pelepasan lokal mediator inflamasi dan perekrutan seluler, dan presentasi
antigen, namun jalur ini tetap kurang dipahami, dan signifikansi klinis mereka tidak
diketahui.

3.2.2Farmakokinetik
Antihistamin H2 dengan cepat diserap dari saluran pencernaan dengan tingkat

24
puncak terjadi antara 1 dan 2 jam setelah pemberian. Antihistamin H2 menjalani
metabolisme di hepar yang luas dengan cleaeance ginjal. Hanya sebagian kecil dari
simetidin diserap dari perut, sebagian besar penyerapan terjadi di usus kecil. Waktu paruh
simetidin dalam plasma adalah 2 jam. Sekitar 69 persen yang diekskresikan tidak berubah
dalam urin. Waktu paruh ranitidin di plasma adalah 2 sampai 3 jam pada orang dewasa yang
sehat, lebih lama pada individu dengan penyakit hepar atau penyakit ginjal dan padalansia.
Obat dan metabolitnya diekskresikan terutama di urin. Famotidin memiliki plasma paruh 3
sampai 8 jam. Pada pasien dengan gagal ginjal, waktu paruh famotidin dapat melebihi 20
jam. Nizatidin memiliki waktu paruh plasma 1 sampai 2 jam, dan durasi kerjanya sampai 10
jam. Nizatidin terutama dihilangkan oleh ginjal dalam waktu 16 jam. Bioavailabilitas oral
nizatidin tidak dipengaruhi oleh makanan. Obat ini relatif lipofilik dengan penetrasi terbatas
penghalang darah-otak.

3.2.3 Indikasi dalam Dermatologi

Ada sedikit data dari studi terkontrol mendukung penggunaan H2 blocker untuk
mengobati kondisi dermatologi. Paling sering, agen ini digunakan sebagai tambahan
antihistamin H1 dalam kasus-kasus refrakter urtikaria kronis dan angioedema. Dalam sebuah
studi crossover double-blind, pengurangan yang lebih besar dalam jumlah pruritus dan
urtika, ukuran, dan tingkat keparahan diamati dengan kombinasi hidroksizin dan simetidin
dibandingkan dengan hidroksizin saja.Pengamatan serupa telah dibuat untuk klorfeniramin
dikombinasikan dengan simetidin. Kombinasi dan terapi antihistamin H1 dan H2 juga dapat
membantu dalam mengurangi pruritus dan urtika terkait dengan mastositosis sistemik dan
pigmentosa urtikaria. Sebuah percobaan double-blind crossoverterhadap klorfeniramin dan
simetidin menyarankan bahwa kombinasi itu efektif dalam mengurangi pruritus dan
urtika.Ada laporan anekdotal penggunaan simetidin untuk mengobati pruritus sekunder
untuk berbagai kondisi medis seperti polycitemia vera flush. Dosis karsinoid tinggi dari
simetidin berhasil dalam pengobatan veruka vulgaris pada beberapa individu.

3.2.4 Inisiasi Terapi

Untuk pengobatan kondisi dermatologi, antihistamin H2 umumnya digunakan dalam
hubungannya dengan antihistamin H1, biasanya mengikuti percobaan yang berhasil dari
antihistamin H1 saja. Dalam kebanyakan kasus, pengobatan dengan antihistamin H2 dapat
dimulai tanpa pemeriksaan laboratorium tertentu. Penghambatan sistem CYP hati dan

25
potensi interaksi obat biasanya perhatian terbesar, dan daftar obat pasien harus ditinjau
dengan hati-hati sebelum memulai terapi. Ranitidin kurang menghambat sistem CYP
daripada simetidin dan mungkin antihistamin H2 disukai dalam situasi di mana interaksi obat
adalah hal yang penting.Pasien dengan bersihan kreatinin yang menurun memerlukan
peningkatan dosis. Pada pasien yang menggunakandofetilide cardiacdrug, simetidin mutlak
dikontraindikasikan karena risiko perpanjangan interval QT dan mengancam terjadinya
aritmia jantung.

3.2.5 Pemantauan Terapi

Endpoint terapeutik dievaluasi berdasarkan pengamatan terhadap tanda dan gejala
klinis (misalnya, tingkat keparahan pruritus, ukuran urtika, frekuensi, dan intensitas). Sejauh
toksisitas obat yang bersangkutan, tidak ada pemantauan khusus di luar pengawasan biasa
untuk efek samping diperlukan dalam kebanyakan kasus. Untuk pasien dengan riwayat
trombositopenia, hitung darah lengkap dapat dibenarkan saat terapi antihistamin H2 dimulai,
karena trombositopenia telah dilaporkan sebagai efek istimewa dari obat ini dalam beberapa
individu.

3.2.6 Risiko dan Pencegahan

Antihistamin H2 mungkin memiliki beberapa efek SSP, termasuk kebingungan, sakit
kepala, dan dizziness. Efek ini tampaknya sebagian dosis terkait. Efek samping lain meliputi
mengantuk, malaise, nyeri otot, diare, dan sembelit. Ada laporan langka granulositopenia.
Dengan penekanan sekresi asam lambung, antihistamin H2 dapat memfasilitasi infeksi oral
dan meningkatkan risiko pneumonia pada individu immunocompromised, termasuk pasien
diabetes, orang tua, dan pasien dengan immunodeficiency. Obat ini dapat menutupi gejala
karsinoma lambung. Simetidin dan ranitidin keduanya menghambat aktivitas alkohol
dehidrogenase, yang mengarah ke kadar alkohol darah menjadi meningkat.
Efek samping jarang simetidin meliputi ginekomastia dengan atau tanpa kadar
prolaktin meningkat pada pria, galaktorea dengan kadar prolaktin meningkat pada wanita,
dan kehilangan libido, impotensi, dan pengurangan jumlah sperma pada laki-laki muda.
Tingginyakadar kreatinin serum dan kadar transaminase hepar keduanya telah dilaporkan
dan reversibel setelah obat ini dihentikan.Efek samping dermatologi yang jarang, termasuk
alopecia dan urtikaria vaskulitis, juga telah dilaporkan.

26
 Ranitidin tidak mengikat reseptor androgen dan tidak meningkatkan sel-dimediasi
kekebalan respon. Ranitidin dapat mempengaruhi kontrol otonom fisiologis sistem
kardiovaskular dengan mengubah kontrol fungsi parasimpatik dan simpatik.Keseimbangan
simpathovagal diubah oleh jantung dapat menyebabkan kerentanan terhadap aritmia,
terutama bradiaritmia, setelah infus intravena.
Famotidin dan nizatidin berhubungan dengan sedikit efek samping dan juga
menyebabkan penghambatan kurang dari sistem CYP dan oleh karena itu terlibat dalam
sedikit interaksi obat.

3.2.7 Interaksi Obat

Melalui penghambatan dari sistem CYP, simetidin meningkatkan kadar serum obat,
termasuk beberapa obat yang paling umum digunakan dalam perawatan medis pasien. Dari
catatan, simetidin meningkatkan kadar warfarin dan dapat menyebabkan peningkatan
berbahaya dalam waktu protrombin dan risiko perdarahan. Simetidin juga berinteraksi
dengan banyak obat β blocker, calcium channel blockers, amiodaron, danobat antiaritmia.
Seperti yang telah disebutkan, penggunaan simetidin merupakan kontraindikasi pada pasien
yang memakai dofetilid. Obat umum lainnya yang berinteraksi dengan simetidin adalah
fenitoin, benzodiazepin, metformin, sulfonilurea, dan serotonine reuptake inhibitor.
Meskipun ranitidin berinteraksi dengan obat lain kurang sering daripada simetidin,
interaksi yang signifikan dengan fentanil, metoprolol, midazolam, nifedipin, teofilin, dan
warfarin telah diamati. Ranitidin dapat menurunkan penyerapan diazepam dan mengurangi
konsentrasi plasma sebesar 25 persen. Famotidin dan nizatidine berhubungan dengan
interaksi obat yang lebih sedikit.

Populasi Pasien Khusus

Anak
Dari antihistamin H2, ranitidin dan famotidin memiliki farmakokinetik yang telah
relatif baikpada anak-anak, dan obat ini memiliki profil keamanan yang dapat diterima
dengan dosis yang tepat. Simetidin dan nizatidin tidak dianjurkan untuk anak-anak. Salah
satu efek samping yang jarang untuk anak-anak adalah risiko yang besar dari enterocolitis
necrotizingpada neonatus.
Lansia
Pasien yang lebih tua mungkin memerlukan penyesuaian ke bawah dosis untuk

27
mengakomodasi bersihan kreatinin menurun, serta pengamatan seksama terhadap daftar
obat. Pasien usia lanjut juga muncul lebih rentan terhadap gangguan SSP seperti
kebingungan dan pusing.
Wanita hamil
Antihistamin H2 diklasifikasikan FDA sebagai obat kehamilan kategori B. Simetidin,
ranitidin, famotidin, dan nizatidine semua diekskresikan dalam ASI, efek potensial pada bayi
menyusui belum diteliti.

▪ OBAT TERAPEUTIK LAIN DENGAN AKTIVITAS ANTIHISTAMIN

Antidepresan trisiklik
Antidepresan trisiklik mengikat kedua reseptor H1 dan H2. Antidepresan trisiklik
yang paling umum digunakan dalam dermatologi adalah doxepin. Doxepin oral telah
berhasil digunakan dalam pengobatan urtikaria idiopatik kronis refraktori, urtikaria fisik, dan
pruritus terkait dengan kondisi sistemik. Dalam sebuah penelitian double-blind, crossover (n
= 50), doxepin terbukti lebih efektif ketimbang difenhidramin dalam pengobatan urtika
kronis idiopatik. Preparat topikal juga tersedia. Dalam penelitiandouble-blindcontrolled,
krim topikal doxepin mengurangi pruritus pada pasien dengan dermatitis atopik dan liken
simpleks kronik.
Sedasi adalah efek samping yang paling umum pada kedua bentuk oral dan topikal
bentuk, yang diserap perkutan, meskipun beberapa pasien mungkin memiliki toleransi
dengan penggunaan biasa.Doxepin oral telah diklasifikasikan oleh FDA sebagai obat
kategori C kehamilan, doxepin topikal diklasifikasikan sebagai obat kategori B kehamilan.
Penggunaan bentuk baik oral dan topikal merupakan kontraindikasi selama menyusui.
Keamanan dan kemanjuran terapi doxepin pada anak di bawah usia 12 belum ditetapkan.
Obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien usia lanjut, yang mungkin lebih
rentan terhadap efek antikolinergik, termasuk retensi urin dan penglihatan kabur.Doxepin
tidak boleh digunakan bersamaan dengan monoamine oxidase inhibitors, dan semua pasien
dengan depresi yang mendasari harus dimonitor secara seksama tanda-tanda keinginan
bunuh diri saat memulai terapi obat. Doxepin juga dapat menyebabkan peningkatan
mendadak tekanan intraokular dan tidak boleh digunakan pada pasien dengan glaukoma.

Ketotifen
Ketotifen, turunan benzocycloheptathiophene, adalah antihistamin H1 dengan

28
tambahan mast celldan basophilstabilizing properties. ketotifen telah berhasil digunakan
dalam pengobatan urtikaria idiopatik kronis, urtikaria fisik, dan urtikaria pigmentosa. Dalam
percobaan double-blind yang melibatkan 305 pasien dengan urtikaria kronis idiopatik,
ketotifen mengurangi pruritus lebih efektif daripada klemastin atau plasebo. Kajian yang
lebih mutakhir membandingkan ketotifen dengan rendah penenang antihistamin H1 tidak
tersedia. Hasil dari satu percobaan awal open-label menyarankan bahwa ketotifen tidak
hanya mengurangi pruritus dan nyeri dari neurofibromatosis tetapi juga memperlambat
pertumbuhan neurofibroma, namun hasil ini belum dikonfirmasi oleh peneliti lain. Sedasi
dan efekatropin-likeumum ditemukan. Tidak ada studi mengevaluasi keamanan ketotifen
pada wanita hamil atau menyusui. Ketotifen tersedia di Amerika Serikat hanya sebagai
solusio oftalmik.

Mirtazapin
Mirtazapin adalah tetracyclic antidepressan dengan kandungan antihistamin H1.
Beberapa kasus telah melaporkan keberhasilan penggunaan dalam mengurangi pruritus
disebabkan untuk uremia, kolestasis, dan berbagai kanker, tetapi belum diteliti dengan baik
sebagai agen dermatologi utama. Pasien yang memakai mirtazapin membutuhkan
pemantauan jumlah darah dan kadar lipid untuk hiperlipidemia dan efek samping yang
jarang namun serius, yaitu agranulositosis dan neutropenia. Mirtazapin memiliki peringatan
“kotak hitam FDA” untuk peningkatan risiko kemungkinan bunuh diri, terutama selama
inisiasi terapi, dan penggunaan bersamaan dengan monoamine oxidase inhibitors merupakan

29
 BAB III
KESIMPULAN

1. Glukokortikoid sistemik adalah immunosupresif ampuh dan agen anti-inflamasi yang

sering digunakan untuk penyakit kulit yang parah.

2. Komplikasi meningkat dengan senyawa fluorinated, dosis yang lebih tinggi, durasi yang
lebih lama terapi, dan administrasi lebih sering.
3. Rute intralesi, intramuskular, intravena, dan oral administrasi dapat digunakan.
4. Pemantauan yang teliti terhadap elektrolit, glukosa, trigliserida, kolesterol, berat badan,
demam, nyeri tulang atau perut, kepadatan tulang, dan mata adalah penting.
5. Pengobatan baru untuk mencegah osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid harus
digunakan pada kebanyakan pasien.
6. Banyaknya efek biologis yang dihasilkan oleh GCS menekankan bahwa saat ini tidak ada
hipotesis pemersatu untuk menjelaskan keberhasilan terapi dari agen-agen anti-inflamasi
dan imunosupresif yang sangat poten.

30