KORTIKOSTEROI

D SISTEMIK
 PENDAHULUAN
Kortikosteroid dibedakan menjadi 2
golongan besar yaitu:
1. glukokortikoid
2. mineralokortikoid.
 EFEK UTAMA
Glukokortikoid: penyimpanan glikogen
hepar dan efek anti-inflamasinya,
sedangkan pengaruhnya pada
keseimbangan air dan elektrolit kecil.
Mineralkortikoid: terhadap
keseimbangan air dan elektrolit,
sedangkan pengaruhnya pada
penyimpanan gikogen hepar kecil.
Tidak mempunyai efek anti-inflamasi .
 SEDIAAN
KORTIKOSTEROID
dapat dibedakan menjadi 3 golongan
berdasarkan masa kerjanya:
1. kerja singkat: masa paruh biologis
kurang dari 12 jam.
2. sedang: masa paruh biologis 12-36
jam.
3. lama: masa paruh biologis lebih dari
36 jam.
 Tabel 1. Glukokortikoid
Equivalent Mineralocorticoi Plasma Half-Life Duration of
Glucocorticoid d Potency (menit) Action (jam)
Potency (MG)
Short-acting
Hidrocortisone (Cortisol) 20 0,8 90 8-12
Cortisone 25 1 30 8-12
Intermediate-acting
Prednisone 5 0,25 60 24-36
Prednisolone 5 0,25 200 24-36
Methylprednisolone 4 0 180 24-36
Triamcinolone 4 0 300 24-36
Long-acting
Dexamethasone 0,75 0 200 36-54
 KORTISOL
Kortikosteroid alami yang paling
banyak dihasilkan oleh tubuh.
Kortisol disintesis dari kolesterol
oleh kortex adrenal.
Sekresi kortisol per hari berkisar
antara 10 sampai 20 mg, dengan
puncak diurnal sekitar pukul 8 pagi.
 INDIKASI
Penggunaan kortikosteroid lebih
banyak bersifat empiris, kecuali
untuk terapi substitusi pada
defisiensi.
 Enam prinsip terapi yang perlu
diperhatikan sebelum
menggunakan obat kortikosteroid
1. Untuk tiap penyakit pada tiap pasien, dosis
efektif harus ditetapkan dengan trial and
error, serta harus di re-evaluasi dari waktu ke
waktu sesuai dengan perubahan penyakit.
2. Suatu dosis tunggal besar kortikosteroid
umumnya tidak berbahaya.
3. Penggunaan kortikosteroid untuk beberapa
hari tanpa adanya kontraindikasi spesifik,
tidak membahayakan kecuali dengan dosis
yang sangat besar.
4. Bila pengobatan diperpanjang sampai beberapa
minggu atau bulan hingga dosis melebihi dosis
substitusi, insiden efek samping dan efek letal
potensial akan bertambah.
5. Penggunaan kortikosteroid bukan merupakan
terapi kausal atau kuratif tetapi hanya bersifat
paliatif karena efek anti-inflamasinya, kecuali
untuk insufisiensi adrenal.
6. Penghentiaan pengobatan tiba-tiba pada terapi
jangka panjang dengan dosis besar mempunyai
resiko insufisiensi adrenal hebat dan dapat
mengancam jiwa.
 Pertimbangan dalam
pemilihan glukokortikoid
Sediaan dengan efek mineralokortikoid minimal
biasanya dipilih untuk menurunkan efek retensi
sodium.
Penggunaan prednisone atau obat sejenisnya dalam
jangka panjang dengan afinitas steroid-receptor yang
lemah dapat menurunkan efek samping. Penggunaan
jangka panjang dari obat seperti dexametason yang
memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan afinitas
steroid-receptor yang tinggi dapat menghasilkan efek
samping yang lebih banyak tanpa efek terapeutik
yang lebih baik.
Jika pasien tidak merespon pada kortison atau
prednison, penggantian dengan bentuk aktifnya,
kortisol dan prednisolon, harus dipertimbangkan.
 Indikasi penggunaan
kortikosteroid
Terapi pengganti pada insufisiensi
adrenokortikal primer (Addisons
disease).
Terapi pengganti pada insufisiensi
adrenokortikal sekunder atau tersier.
Diagnosis sindrom Cushing.
Terapi pengganti pada hiperplasia
adrenal kongenital.
Menghilangkan gejala peradangan,
Pengobatan alergi.
 PENYAKIT KULIT
Penyakit bula serius (pemfigus, pemfigoid
bulosa, pemfigoid sikatrik, erythema
multiforme, toxic epidermal necrolysis);
Penyakit jaringan ikat (dermatomyositis,
systemic eryhematosus; vasculitis;
dermatosa neutrofilik (pioderma
gangrenosum, acut febrile neutrophilic
dermatosis); sarcoidosis; lepra reaktiof
tipe 1, hemangioma kapilare; panniculitis;
dan urtikaria/angioedema.
 Penggunakan glukokortikoid singkat,
dapat dilakukan pada dermatitis yang
parah (dermatitik kontak, dermatitik
atopik, fotodermatitis, dermatitis
exfoliatif, dan erythroderma).
Penggunaan glukokortikoid masih
kontroversial untuk pengobatan
erythrema nodosum, lichen planus,
cutaneus T cell lymphoma, dan discoid
lupus erythromatosus.
 Cara pemberian dan
dosis
Cara pemberian:
Oral
Parenteral
Topikal
Aerosol
Sistemik
 MEKANISME
KERJA DAN EFEK
KORTIKOSTEROID
SISTEMIK
 Mekanisme Kerja
Efek glukokortikoid dimediasi reseptor inti.
glukokortikoid + reseptor glukokortikoid
pada sitoplasma inti sel. hormon
memasuki sel jaringan (difusi pasif )
(sitoplasma) kompleks reseptor-steroid
perubahan konfirmasi nukleus stimulasi
transkripsi RNA dan sintesis protein
spesifik efek fisiologis steroid.
Ekspresi gen dan sintesis protein akan
membutuhkan cukup banyak waktu,
sehingga sebagian besar efek kortikosteroid
baru akan muncul beberapa jam kemudian.
Darah;
steroid terikat
dengan
kortikosteroid
binding-globulin
(CBG),
bebas ketika
memasuki sel target.
Reseptor steroid
intraseluler
berikatan dgn dua
buah molekul heat
shock protein
(Hsp90)
 MEKANISME KERJA
kompleks reseptor +kortisol Hormon yang bebas
di dalam plasma dan cairan
kompleks yang tidak stabil , intersisial

molekul Hsp90 dan X lepas
berikatan dengan reseptor

Kompleks steroid-reseptor memasuki menginduksi lepasnya
nucleus steroid dari protein reseptor

Ikatan gen melalui glucocorticoid aktif ditranspor ke inti
response element (GRE)
DNA dan protein inti


mengatur transkripsi (mRNA ) promoter gen yang responsif.

sitoplasma

Perubahan protein
 kompleks steroid-reseptor GRE mempengaruhi fungsi
faktor transkripsi non GRE promoter, mempengaruhi
pengaturan transkripsi gen yang bersangkutan
pengaruh luas pada pengaturan hormon pertumbuhan,
sitokin proinflamasi mediasi efek anti-pertumbuhan,
anti-inflamasi, dan imunosupresif pada glukokortikoid.
Interaksi reseptor glukokortikoid dengan GRE atau faktor
transkripsi lain difasilitasi atau diinhibisi oleh beberapa
protein yang disebut ko-regulator reseptor steroid
jembatan antara reseptor dan protein inti dan dengan
menghasilkan histon asetilase atau deasetilase
mengubah konformasi nukleosom mempengaruhi
kemampuan gen untuk transkripsi.
Jumlah dan afinitas reseptor steroid, faktor transkripsi
dan koregulator, dan proses post-transkripsi
menentukan spesifisitas aksi steroid
EFEK KORTIKOSTEROID
Pengaruh kortikosteroid terhadap tubuh
sangat luas pengaruh fungsi kortikosteroid
pada banyak sel tubuh.
Konsekuensi metabolik aksi hormon efek
langsung atau respon hemostatik efek
efek permissive yaitu hilangnya kortikosteroid
menurunkan fungsi normal, misal :
respon bronchial dan vascular oleh katekolamin,
menurun jika tidak ada kortisol
Lipolitik pada sel lemak juga menurun responnya
terhadap katekolamin, ACTH dan hormone
pertumbuhan jika tidak ada glukokortikoid.
 Glukokortikoid
Menimbulkan metabolisme perantara normal
glukoneogenesis meningkatkan ambilan asam
amino
aktivitas enzim glukoneogenik merangsang
katabolisme protein dan lipolisis.
Meningkatkan retensi terhadap stress
meningkatkan kadar glukosa plasma energi
melawan stress
peningkatan tekanan darah vasokonstriksi
rangsangan adrenergik
Merubah kadar sel darah dalam plasma
penurunan eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit
redistribusi ke limfoid dari sirkulasi.
meningkatkan kadar haemoglobin trombosit, eritrosit,
dan leukosit polimorfonuklear dalam darah.
Efek anti-inflamasi
mengurangi respon peradangan secara dramatis dan
untuk menekan imunitas.

Penghambat
Kortikosteroid
Metirapon
Aminoglutetimid
Ketokonazol
Spironolakton
Mifepriston
 kortikoteroid sebagai anti-
inflamasi merupakan terapi

paliatif
Difusi pasif diikuti pengikatan ke protein reseptor di sitoplasma.
Kompleks hormon-reseptor menuju nukleus meregulasi
transkripsi beberapa gen target:
menghambat pembentukan molekul-molekul pro-inflamatory.
glukokortikoid mengurangi aktivitas phospholipase A 2
menurunkan pembentukan prostaglandin dan leukotrien.
mempengaruhi replikasi dan pergerakan sel monocytopenia,
eosinopenia, dan lymfositopenia
hambat fungsi monosit dan limfosit
limfosit B dan sel plasma, relatif resisten terhadap efek supresi
glukokortikoid.
Glukokortikoid mempengaruhi aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi
sel. menekan kadar mediator inflamasi dan reaksi imun
Fungsi makrofag (termasuk fagositosis, prosessing antigen, dan cell
killing) menurun mempengaruhi hipersensitivitas
 EFEK LAIN
sistem endokrin
Penghambatan umpan balik produksi
kortikotropin:
penghambatan sintesis glukokortikoid
hormon pertumbuhan meningkat.

Efek pada sistem lain

merangsang asam lambung dan produksi pepsin
dapat menyebabkan eksaserbasi ulkus.
susunan saraf pusat mempengaruhi status mental.
Penggunaan kronik dapat menyebabkan
kehilangan massa tulang berat.
Miopati kelemahan.

Mineralokortikoid
kontrol volume cairan tubuh dan konsentrasi
elektrolit
 Farmakokinetik
90 % glukokortikoid terikat dengan
protein( globulin dan albumin)
Pada kadar atau N, terikat pada globulin
Kadar , terikat albumin dan bebas
Metabolisme dalam hati enzim
mikrosom pengoksidasi.
Konjugasi metabolit asam glukoronat dan
sulfat.
Ekskresi melalui ginjal.
 EFEK SAMPING
Tergantung pada :
Dosis
Lama pengobatan

Macam kotikosteroid.

Efek samping dapat timbul karena

penghentian obat tiba-tiba atau
pemberian obat terus-menerus
terutama dengan dosis besar.
 Pada pengobatan jangka panjang
(bulan/tahun) harus diadakan tindakan
untuk mencegah terjadinya efek
samping, yaitu:
diet tinggi protein dan rendah garam,
pemberian KCl (3 x 500 mg sehari) untuk
orang dewasa jika terjadi defisiensi kalium,
antibiotik perlu diberikan (jika dosis besar),

antasida.
 Efek Samping
Osteoporosis
menginhibisi osteoblas, meningkatkan
ekskresi kalsium oleh ginjal,
menurunkan absorbsi kalsium
intestinal, dan meningkatkan resorpsi
tulang oleh osteoklas.
Avascular necrosis
mendorong apoptosis osteoblas, yang
juga mendukung terjadinya AVN.
 EFEK SAMPING
Aterosklerosis
Meningkatkan faktor resiko pembentukan
aterosklerosis, diantaranya hipertensi arterial,
resistensi insulin, intoleransi glukosa,
hiperlipidemia, dan obesitas sentral.

Suppresi aksis Hipotalamus-Pituitari-Adrenal

Efek samping imunologis

mengganggu reaksi hipersensitivitas tipe lambat
karena inhibisinya terhadap limfosit dan monosit.
 EFEK SAMPING
Berkaitan dengan kehamilan dan
laktasi
Glukokortikoid melintasi plasenta,
namun tidak teratogenik.
Infant yang terpapar, termasuk bayi
yang diberi ASI dari ibu yang
menggunakan glukokortikoid harus
dimonitor untuk supresi adrenal dan
supresi pertumbuhan.
Interaksi obat
Obat seperti barbiturat, fenitoin, dan
rifampin, dapat mempercepat
metabolisme glukokortikoid
Obat seperti cholestyramine,
colestipol, dan antasid mengganggu
absorbsi glukortikoid.
Strategi untuk mengurangi
efek samping
glukokortikoid
Evaluasi sebelum pengobatan.
riwayat pribadi dan keluarga
Ukur tekanan darah dan berat badan awal.
Jika penggunaan jangka panjang
glukokortikoid ukur densitas tulang spinal.
Evaluasi selama pengobatan
Berat badan dan tekanan darah harus
dimonitor.
Elektrolit serum, gula darah puasa, dan kadar
kolesterol serta trigliserida harus diukur.
Pengukuran-pengukuran preventif :
Diet
rendah kalori, lemak, sodium, dan tinggi
protein. Konsumsi alkohol, kopi, dan
nikotin harus diminimalisir. Olah raga
harus dianjurkan.
Infeksi
Pasien dengan tes PPD (+) harus
diberikan profilaksis dengan isoniazid.
 Komplikasi gastrointestinal
Terdapat peningkatan hampir 9
kali lipat insidensi ulkus peptikum
pada pasien dengan glukokortikoid
dan NSAID.
Profilaksis dapat berupa antasid,
H2 receptor blocker, atau proton
pump inhibitor.
 Supresi adrenal
Pasien yang menerima glukokortikoid >
3-4 minggu dianggap memiliki supresi
adrenal butuh tapering glukokortikoid
untuk mengembalikan aksis HPA.
Tapering paling baik dilakukan dengan
mengganti dari dosis harian ke dosis
selang hari, diikuti pengurangan dosis
bertahap.
 Osteoporosis
Pencegahan suplemen kalsium dan vitamin
D.
Pada wanita post menopause dan
premenopause yang menjadi amenore karena
glukokortikoid Hormon Replacement
Therapy.
Pria dengan kadar testosteron serum yang
rendah yang menerima pengobatan
glukokortikoid suplemen testosteron
pengukuran densitas tulang dan studi serial
untuk mengidentifikasi awal adanya densitas
tulang yang hilang.
Densitas tulang terbaik diukur di spina lumbal
(< 60 thn) dan di leher femur (> 60 tahun).
 Aterosklerosis
Tekanan darah, lipid serum, dan kadar
glukosa harus diperiksa secara serial.
Abnormalitas harus diobati dengan
manipulasi diet dan pengobatan yang
perlu.
Avascular necrosis
Pemeriksaan yang sensitif untuk deteksi
AVN adalah bone scan dan MRI.
Penghambat Kortikosteroid
Metirapon
Aminoglutetimid
Ketokonazol
Mifepriston
Spironolakton