Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
ARTIKEL DI PRESS
Model G
BONSOI-4979; Jumlah Halaman 3
Tulang Belakang Sendi xxx (2020) xxx–xxx
Tersedia online di
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
Tajuk rencana
Apakah mungkin untuk menghentikan glukokortikoid pada lupus sistemik?
Sejak pertama kali digunakan pada penyakit radang pada tahun
1948, glukokortikoid (GC) tetap menjadi landasan pengobatan lupus
eritematosus sistemik (SLE). Saat ini, pengelolaan GC yang optimal
adalah salah satu tantangan kontemporer terpenting dalam SLE,
seperti yang diidentifikasi oleh tim kami dari pusat rujukan nasional
untuk penyakit autoimun (CRMR RESO/PACIFIC) Strasbourg[1].
Kapasitas kami untuk meningkatkan kualitas hidup pasien tentunya
akan dihasilkan dari keberhasilan kami dalam mencapai tujuan ini.
Sebagai pengingat akan pentingnya menghentikan GC atau memberikan dosis
serendah mungkin, kita dapat mengingat kembali efek samping GC pada risiko
kardiovaskular, infeksi, atau osteoporosis, khususnya:
• Kematian dini pada SLE sebagian besar tetap terkait dengan aktivitas
penyakit, tetapi frekuensi kematian morbi kardiovaskular akhir meningkat
sejalan dengan kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan.[2].
Berbagai faktor risiko berkontribusi terhadap hal ini, seperti faktor risiko
kardiovaskular klasik, aktivitas penyakit, komplikasi, dan perawatan
dengan GC sebagai kontributor utama.[3];
• Infeksi tetap menjadi salah satu penyebab utama morbiditas dan
mortalitas pada SLE. Meskipun penggunaan agen imunosupresif,
penggunaan GC secara statistik masih terkait dengan terjadinya
infeksi serius pada SLE.[4];
• Osteoporosis adalah sumber nyeri kronis pada patah tulang dan
kecacatan, yang berkontribusi terhadap morbiditas. SLE secara signifikan
terkait dengan tingkat kepadatan mineral tulang (BMD) yang lebih rendah
dan dengan peningkatan risiko patah tulang di semua lokasi[1,5]. Penting
juga untuk diingat bahwa efek buruk GC pada resorpsi tulang sudah
terjadi pada dosis 5 mg/hari yang setara dengan prednison.[6].
GC masih digunakan secara luas di SLE. Dalam studi terbaru oleh
kelompok SLICC, 81,3% pasien menerima GC oral dan 26,3% menerima
GC parenteral.[7]. Dalam studi multisenter yang dilakukan di 5 negara
Eropa, 93% pasien SLE dengan penyakit aktif menerima GC. Dalam
studi awal multisenter Italia baru-baru ini, dosis kumulatif rata-rata
prednison adalah 1 g pada awal, 2,9 g setelah 1 tahun, dan 5,4 g
setelah 3 tahun.[8]. Yang penting, dosis GC awal adalah prediktor kuat
dari keseluruhan paparan GC secara independen dari aktivitas penyakit
awal.
Penggunaan GC sangat terkait dengan pusat perawatan, usia, etnis, jenis
kelamin, durasi penyakit, dan aktivitas penyakit[7]dan telah dilaporkan
sebagai prediktor independen kelelahan pada SLE[9]. Yang penting, banyak
penelitian telah menekankan risiko akrual kerusakan pada pasien SLE yang
diobati dengan GC, termasuk dengan dosis "serendah" 5 mg/hari yang
setara dengan prednison. Dalam konteks ini, rekomendasi treat-to-target
sebelumnya di SLE menganjurkan hal itu
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.03.008
1297-319X/© 2020 Diterbitkan oleh Elsevier Masson SAS atas nama Société française de rhumatologie.
Silakan kutip artikel ini di media sebagai: Felten R, Arnaud L. Apakah mungkin menghentikan glukokortikoid pada lupus sistemik? Tulang Belakang Sendi (2020),
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.03.008
pengobatan pemeliharaan lupus harus ditujukan pada dosis GC terendah
yang diperlukan untuk mengontrol aktivitas penyakit, dan jika
memungkinkan, GC harus ditarik sepenuhnya. Alat khusus seperti Indeks
Toksisitas Glukokortikoid telah dikembangkan untuk memantau toksisitas
GC dalam uji coba. Pedoman EULAR terbaru untuk SLE[10]
merekomendasikan penggunaan dosis jangka panjang kurang dari 7,5 mg/
hari setara prednison, ambang batas yang sama persis dengan apa yang
diyakini sebagai "dosis rendah" GC hampir 15 tahun yang lalu. Ini sangat
mempertanyakan validitas rekomendasi ini.
Beberapa penulis telah menyarankan bahwa penggunaan infus
metilprednisolon dapat memicu efek non-genomik dari GC dan
akhirnya memungkinkan penggunaan selanjutnya dari pengurangan
dosis GC tetapi belum ada percobaan komparatif untuk menunjukkan
validitas strategi ini. Tindakan GC dimediasi oleh efek genom yang
bergantung pada regulasi positif atau negatif transkripsi gen oleh
reseptor glukokortikoid (GR) dan oleh efek non-genomik, tergantung
pada dosis yang digunakan.[11]. Tindakan non-genomik glukokortikoid
dimediasi oleh pengikatannya pada reseptor glukokortikoid, khususnya
reseptor membran, tetapi juga dimediasi oleh interaksi protein-protein,
khususnya dengan saluran kalsium dan natrium yang bertanggung
jawab untuk aktivasi sel. Reseptor membran dan sitosol mampu
menginduksi jalur pensinyalan intraseluler yang melibatkan berbagai
kinase, seperti PI-3-kinase, AKT, dan MAP Kinase, yang bertanggung
jawab atas efek ini. Unsur penting adalah keterlibatan efek non-
genomik dari 30 mg/hari setara prednison dan khususnya untuk dosis
di atas 100 mg/hari, menjadikan mekanisme ini sebagai cara kerja
utama dari kortikosteroid.[11](Gambar 1).
Efek hemat GC telah dibuktikan untuk beberapa agen
imunosupresif dan biologis[12], dengan tingkat variabel bukti.
Sayangnya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa remisi sulit
dicapai pada SLE[13,14]meskipun ketersediaan agen imunosupresif
tersebut[15], dan hingga sepertiga pasien tidak pernah menghentikan
GC[7]. Dalam sebuah penelitian di Italia, kerusakan lebih tinggi pada
mereka yang dalam remisi klinis aktif versus nonaktif GC (P <0,001).
Aktivitas penyakit rendah[16]Oleh karena itu telah disarankan sebagai
target alternatif potensial ketika remisi[17,18]tidak dapat dicapai, dan
definisi yang paling umum diterima, status aktivitas penyakit rendah
lupus (LLDAS) menggabungkan ambang prednisoneequivalent 7,5 mg/
hari. Sangat menarik untuk dicatat bahwa definisi tahapan aktivitas
penyakit memperhitungkan apakah terapi kortikosteroid digunakan
atau tidak. Tahap remisi yang paling ketat sesuai dengan tidak adanya
glukokortikoid total (Gambar 2).
Dalam studi observasi prospektif awal dari 50 pasien (44% di
antaranya memiliki nefritis lupus kelas V murni) menggunakan rejimen
Trial RITUXILUP (rituximab intravena, intravena
Model G
BONSOI-4979; Jumlah Halaman 3
Gambar 2.Definisi terkini untuk remisi dan aktivitas penyakit rendah pada lupus sistemik.
metilprednisolon tanpa GC oral, dan mikofenolat), masing-masing 52%
dan 34% pasien mencapai remisi lengkap dan parsial setelah 1 tahun
[19]. Ini menunjukkan kelayakan penggunaan GC dosis terbatas.
Sayangnya, studi internasional selanjutnya dan lebih besar oleh
kelompok yang sama telah dihentikan lebih awal karena inklusi yang
tidak memadai. Demikian pula, kami telah menunjukkan bahwa
beberapa pasien dengan nefritis lupus proliferatif dapat berhasil
diobati tanpa GC sama sekali[20].
Baru-baru ini sebuah kelompok di Perancis menunjukkan bahwa pasien
dengan SLE diam yang menghentikan prednison dosis rendah (5 mg/hari)
mengalami peningkatan yang lebih signifikan daripada mereka yang
mempertahankan pengobatan ini.[21]. Dalam studi monosentris ini, pasien
SLE yang memiliki penyakit tidak aktif secara klinis dan pengobatan SLE yang
stabil termasuk prednison 5 mg/hari selama tahun sebelum inklusi diacak
untuk melanjutkan dengan prednison 5 mg/hari.n =61) atau menghentikan
pengobatan (n =63). Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang
mengalami flare yang ditentukan dengan indeks flare SELENA-SLEDAI (SFI)
pada 52 minggu. Proporsi pasien
Silakan kutip artikel ini di media sebagai: Felten R, Arnaud L. Apakah mungkin menghentikan glukokortikoid pada lupus sistemik? Tulang Belakang Sendi (2020),
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.03.008
mengalami flare secara signifikan lebih rendah pada kelompok
pemeliharaan dibandingkan dengan kelompok penarikan (4 pasien vs 17;
RR: 0,2 [95% CI: 0,1 sampai 0,7],P =0,003)[21]. Interpretasi dari penelitian ini
sulit dan menimbulkan beberapa pertanyaan termasuk risiko meremehkan
potensi aktivitas penyakit pada pasien yang tampaknya diam. Identifikasi
pasien yang paling berisiko kambuh di mana terapi kortikosteroid tidak
boleh dihentikan mungkin juga harus mempertimbangkan riwayat penyakit
dan terjadinya kekambuhan parah di masa lalu. Selanjutnya, sulit untuk
menyimpulkan apakah pasien dengan riwayat SLE parah akan mendapat
manfaat dari penggunaan GC dosis rendah jangka panjang. Akhirnya,
sebagian besar rheumatologist perlahan-lahan mengurangi GC sebelum
penghentian dan tidak menghentikan pengobatan secara tiba-tiba seperti
yang diusulkan dalam percobaan ini. Dalam survei twitter baru-baru ini
(@lupusreference), setengah dari responden internasional menegaskan
bahwa, menurut mereka, pemeliharaan GC dosis rendah (mis. 5 mg/hari
prednison) adalah alternatif yang dapat diterima untuk penghentian GC
pada pasien dengan riwayat lupus parah. Secara keseluruhan, GC memiliki
kemanjuran yang tak terbantahkan dalam SLE dan
 ARTIKEL DI PRESS
Model G
BONSOI-4979; Jumlah Halaman 3
Editorial / Sendi Tulang Belakang xxx (2020) xxx–xxx
oleh karena itu tetap menjadi landasan pengobatan SLE flare. Mengingat
efek sampingnya dan peran utamanya dalam morbi-mortalitas SLE, strategi
hemat kortikosteroid harus diterapkan untuk memungkinkan penggunaan
dosis GC seminimal mungkin untuk durasi sesingkat mungkin. Uji coba di
masa depan harus menilai dosis kumulatif GC, menggunakan indeks
toksisitas GC, dan menggabungkan hemat GC di antara tujuan utamanya.
Pendanaan
Tidak ada.
Pengungkapan kepentingan
Laurent Arnaud adalah konsultan untuk Alexion, Amgen, Astra-
Zeneca, GSK, Janssen-Cilag, LFB, Lilly, Menarini France, Medac, Novartis,
Pfizer, Roche-Chugaï, UCB.
Penulis lain menyatakan bahwa dia tidak memiliki kepentingan bersaing.
Terima kasih
Para penulis ingin berterima kasih kepada Ibu Sylvie Thuong atas
bantuannya yang tak ternilai dalam persiapan naskah.
Referensi
[1]Felten R, Sagez F, Gavand PE, dkk. 10 tantangan kontemporer terpenting dalam
pengelolaan SLE. Lupus Sci Med 2019;6:e000303.
[2]Arnaud L, Mathian A, Adoue D, dkk. Skrining dan pengelolaan faktor risiko
kardiovaskular pada lupus eritematosus sistemik: rekomendasi untuk praktik klinis
berdasarkan literatur dan pendapat ahli. Rev Med Interne 2015;36:372–80.
[3] Kostopoulou M, Nikolopoulos D, Parodis I, dkk. Penyakit kardiovaskular pada lupus
eritematosus sistemik: data terkini tentang epidemiologi, faktor risiko, dan
pencegahan. Curr Vasc Pharmacol 2019,http://dx.doi.org/10.2174/
1570161118666191227101636.
[4]Jung JY, Yoon D, Choi Y, dkk. Faktor klinis terkait untuk infeksi serius pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik. Sains Rep 2019;9:9704.
[5]Mendoza-Pinto C, Rojas-Villarraga A, Molano-Gonzalez N, dkk. Kepadatan mineral
tulang dan patah tulang belakang pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik:
tinjauan sistematis dan meta-regresi. PLoS One 2018;13:e0196113.
[6]Ton FN, Gunawardene SC, Lee H, dkk. Efek prednison dosis rendah pada metabolisme
tulang. J Bone Miner Res 2005;20:464–70.
[7]Little J, Parker B, Lunt M, dkk. Penggunaan glukokortikoid dan faktor-faktor yang terkait
dengan variabilitas dalam penggunaan ini dalam Kohort Inception Klinik Kolaborasi
Internasional Lupus Sistemik. Rheumatologi (Oxford) 2018;57:677–87.
[8] Piga M, Floris A, Sebastiani GD, dkk. Faktor risiko kerusakan pada lupus eritematosus
sistemik yang didiagnosis dini: hasil kohort awal proyek lupus multisenter Italia.
Reumatologi (Oxford) 2019,http://dx.doi.org/ 10.1093/rheumatology/kez584.
Silakan kutip artikel ini di media sebagai: Felten R, Arnaud L. Apakah mungkin menghentikan glukokortikoid pada lupus sistemik? Tulang Belakang Sendi (2020),
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.03.008
3
[9]Arnaud L, Gavand PE, Voll R, dkk. Prediktor kelelahan dan kelelahan parah dalam
kohort internasional besar pasien dengan lupus eritematosus sistemik dan tinjauan
literatur sistematis. Rheumatologi (Oxford) 2019;58:987–96.
[10]Fanouriakis A, KostopoulouM, Alunno A, dkk. Pembaruan 2019 dari rekomendasi
EULAR untuk pengelolaan lupus eritematosus sistemik. Ann Rheum
Di 2019;78:736–45.
[11]Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, dkk. Glukokortikoid dalam pengobatan penyakit
rematik: pembaruan mekanisme aksi. Arthritis Rheum 2004;50:3408–17.
[12]van Vollenhoven RF, Petri M, Wallace DJ, dkk. Dosis kortikosteroid kumulatif selama
lima puluh dua minggu pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik: analisis
gabungan dari uji coba belimumab fase III. Arthritis Rheumatol 2016;68:2184–92.
[13]GattoM, Saccon F, ZenM, dkk. Keberhasilan dan kegagalan pengobatan biologis pada
lupus eritematosus sistemik: analisis kritis. J Autoimun 2016;74:94–105.
[14]Petri M, Magder LS. Perbandingan status remisi dan aktivitas penyakit lupus rendah
dalam pencegahan kerusakan pada kohort lupus eritematosus sistemik Amerika
Serikat. Arthritis Rheumatol 2018;70:1790–5.
[15]Felten R, Scher F, Sibilia J, dkk. Kemajuan dalam pengobatan lupus eritematosus
sistemik: dari belakang ke masa depan, ke masa depan dan seterusnya. Tulang
Belakang Sendi 2019;86:429–36.
[16]Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, dkk. Definisi dan validasi awal Lupus Low Disease
Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis 2016;75:1615–21.
[17]van Vollenhoven R, Voskuyl A, Bertsias G, dkk. Kerangka kerja untuk remisi pada SLE:
temuan konsensus dari gugus tugas internasional yang besar tentang definisi
remisi pada SLE (DORIS). Ann Rheum Dis 2017;76:554–61.
[18]Zen M, Iaccarino L, Gatto M, dkk. Remisi berkepanjangan pada pasien Kaukasia
dengan SLE: prevalensi dan hasil. Ann Rheum Dis 2015;74:2117–22.
[19]Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, dkk. Studi kohort pusat tunggal observasional
prospektif untuk mengevaluasi efektivitas pengobatan nefritis lupus dengan
rituximab dan mikofenolat mofetil tetapi tanpa steroid oral. Ann Rheum Dis
2013;72:1280–6.
[20]Tedeschi B, Arnaud L, Hie M, dkk. Keberhasilan pengobatan gabungan nefritis lupus
proliferatif dan membranosa menggunakan rejimen lengkap bebas kortikosteroid.
Ann Rheum Dis 2014;73:474–5.
[21]Mathian A, Pha M, Haroche J, dkk. Penarikan prednison dosis rendah pada pasien SLE
dengan penyakit diam secara klinis selama lebih dari 1 tahun: uji klinis acak. Ann
Rheum Dis 2020;79:339–46.
Renaud Felten
Laurent Arnaud∗
Service de rhumatologie, pusat referensi nasional
des maladies auto-immunes et systémiques rares
Est/Sud-Ouest (RESO), center hospitalier universitaire
de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg,
Perancis
∗Penulis yang sesuai.
Alamat email:Laurent.arnaud@chru-strasbourg.fr
(L.Arnaud)
Diterima 18 Maret 2020
Tersedia online xxx