Jaringan sinovial biasanya menempel pada jaringan rangka dan rongga sendi tulang-tulang rawan dan

memberikan perisai pelindung untuk interstitium sinovial dan lingkungan yang kaya nutrisi untuk tulang
rawan. Migrasi dari limfosit, makrofag, dan sel mononuklear ke dalam sinovium dan rongga sinovial
adalah beberapa perubahan histologis paling awal pada RA. Dengan peningkatan massa ke sinovium
datang hipertrofi dan kemudian angiogenesis, yang diperlukan untuk membawa oksigen dan nutrisi yang
diperlukan ke lingkungan. Angiogenesis diprakarsai oleh sitokin proinflamasi dan didorong oleh faktor-
faktor seperti IL-8, prostaglandin, pertumbuhan endotel vascular faktor, dan faktor angiogenik
makrofag. Saat pembuluh berkembang, sitokin juga merangsang migrasi lebih lanjut dari sistem imun
bawaan dan adaptif ke dalam sinovium, menyebabkan peradangan. Sinovium fibrotik yang meradang
ditemukan di RA dikenal sebagai pannus. Pannus menyerang tulang rawan dan tulang di sekitarnya,
sehingga mempromosikan kehancuran lebih lanjut dan disregulasi. Sitokin di tulang rawan mendorong
pembentukan nitrogen reaktif dan spesies oksigen sambil meningkatkan katabolisme kondrosit,
menghambat kondrosit anabolisme, dan meningkatkan kerusakan matriks ekstraseluler. Proinflamasi
sitokin berjalan ke tulang, menyediakan sumber untuk aktivator reseptor NFkB ligand (RANKL), dan
meningkatkan diferensiasi dan aktivitas osteoklas menyebabkan kerusakan matriks tulang.

Kompleks imun yang bersirkulasi dan sel T telah ditemukan pada keterlibatan ekstra artikular RA.
Peradangan kronis pada endotel vaskular dan visceral, kulit, dan jaringan pleura menyebabkan
komplikasi termasuk: vaskulitis, fibrosis, anemia, dan amiloidosis ginjal.

PATOFISIOLOGIS

(GAMBAR)

Patogenesis respons inflamasi. Sel-sel penyaji antigen memproses dan menyajikan antigen ke sel T, yang
dapat merangsang sel B untuk menghasilkan antibodi dan osteoklas untuk menghancurkan dan
menghilangkan tulang. Makrofag yang dirangsang oleh respons imun dapat merangsang sel T dan
osteoklas untuk meningkatkan peradangan. Mereka juga dapat merangsang fibroblas, yang
menghasilkan metalloproteinase matriks untuk mendegradasi matriks tulang dan menghasilkan sitokin
proinflamasi. Sel T yang diaktifkan dan makrofag melepaskan faktor-faktor yang mempromosikan
kerusakan jaringan, meningkatkan aliran darah, dan mengakibatkan invasi sel jaringan sinovial dan
cairan sendi. (APC, sel penyaji antigen; IL, interleukin; MMP, matriks metalloproteinase; TNF-α, faktor
nekrosis tumor α.)

Narasi
 1. Faktor genetik berperan 50% hingga 60% dalam perkembangan RA. Gen yang berkaitan kuat
adalah HLA-DRB1. Selain itu ada kaitannya juga antara riwayat dalam keluarga dengan kejadian
RA pada keturunan selanjutnya.
2. RA biasanya timbul antara usia 40 tahun sampai 60 tahun. Namun penyakit ini juga dapat terjadi
pada dewasa tua dan anak-anak (Rheumatoid Arthritis Juvenil). Dari semua faktor risiko untuk 5
timbulnya RA, faktor ketuaan adalah yang terkuat
3. RA jauh lebih sering pada perempuan dibanding laki-laki dengan rasio 3:1. Meskipun mekanisme
yang terkait jenis kelamin masih belum jelas. Perbedaan pada hormon seks kemungkinan
memiliki pengaruh
4. Banyaknya penelitian mengaitkan adanya infeksi Epstein Barr virus (EBV) karena virus tersebut
sering ditemukan dalam jaringan synovial pada pasien RA.
5. Jenis pekerjaan yang meningkatkan risiko RA adalah petani, pertambangan, dan yang terpapar
dengan banyak zat kimia namun risiko pekerjaan tertinggi terdapat pada orang yang bekerja
dengan paparan silica.
6. Risiko RA meningkat pada obesitas atau yang memiliki Indeks Massa Tubuh (IMT) lebih dari 30

PATOFISIOLOGIS

Penyebab pasti masih belum diketahui secara pasti dimana merupakan penyakit autoimun yang
dicetuskan faktor luar (infeksi, cuaca) dan faktor dalam (usia, jenis kelamin, keturunan, dan psikologis).
Diperkirakan infeksi virus dan bakteri sebagai pencetus awal RA. Sering faktor cuaca yang lembab dan
daerah dingin diperkirakan ikut sebagai faktor pencetus.

Sel B, sel T, dan sitokin pro inflamasi berperan penting dalam patofisiologi RA. Hal ini terjadi karena hasil
diferensiasi dari sel T merangsang pembentukan IL-17, yaitu sitokin yang merangsang terjadinya
sinovitis. Sinovitis adalah peradangan pada membran sinovial, jaringan yang melapisi dan melindungi
sendi. Sedangkan sel B berperan melalui pembentukan antibodi, mengikat patogen, kemudian
menghancurkannya. Kerusakan sendi diawali dengan reaksi inflamasi dan pembentukan pembuluh
darah baru pada membran sinovial. Kejadian tersebut menyebabkan terbentuknya pannus, yaitu
jaringan granulasi yang terdiri dari sel fibroblas yang berproliferasi, mikrovaskular dan berbagai jenis sel
radang. Pannus tersebut dapat mendestruksi tulang, melalui enzim yang dibentuk oleh sinoviosit dan
kondrosit yang menyerang kartilago. Di samping proses lokal tersebut, dapat juga terjadi proses
sistemik. Salah satu reaksi sistemik yang terjadi ialah pembentukan protein fase akut (CRP), anemia
akibat penyakit kronis, penyakit jantung, osteoporosis serta mampu mempengaruhi hypothalamic-
pituitaryadrenalaxis, sehingga menyebabkan kelelahan dan depresi

Pada keadaan awal terjadi kerusakan mikrovaskular, edema pada jaringan di bawah sinovium, poliferasi
ringan dari sinovial, infiltrasi PMN, dan penyumbatan pembuluh darah oleh sel radang dan trombus.
Pada RA yang secara klinis sudah jelas, secara makros akan terlihat sinovium sangat edema dan
menonjol ke ruang sendi dengan pembentukan vili. Secara mikros terlihat hiperplasia dan hipertropi sel
sinovia dan terlihat kumpulan residual bodies. Terlihat perubahan pembuluh darah fokal atau segmental
berupa distensi vena, penyumbatan kapiler, daerah trombosis dan pendarahan perivaskuler. Pada RA
kronis terjadi kerusakan menyeluruh dari tulang rawan, ligamen, tendon dan tulang. Kerusakan ini
akibat dua efek yaitu kehancuran oleh cairan sendi yang mengandung zat penghancur dan akibat
jaringan granulasi serta dipercepat karena adanya Pannus
ALGORTIMA TERAPI

 Pada pasien dengan RA awal—didefinisikan sebagai durasi penyakit kurang dari 6 bulan—dan
dengan aktivitas penyakit yang rendah, pengobatan dengan monoterapi DMARD dianjurkan.
Terapi DMARD ganda atau tiga kali lipat direkomendasikan jika aktivitas penyakit sedang atau
tinggi.
 Tofacitinib akan menjadi pilihan alternatif jika aktivitas penyakit tetap moderat atau tinggi
dengan kombinasi DMARD konvensional.
 Jika aktivitas penyakit tetap moderat atau tinggi meskipun DMARD atau agen biologis,
glukokortikoid dosis rendah dapat ditambahkan untuk durasi waktu terpendek yang diperlukan.
Glukokortikoid dosis rendah didefinisikan sebagai prednison 10 mg/hari atau kurang atau jumlah
yang setara dengan glukokortikoid lain.
 Jika pasien mencapai remisi, DMARD dan agen biologis dapat diruncingkan; namun, pasien
harus tetap menjalani terapi DMARD pada tingkat tertentu
  Pada pasien yang menggunakan monoterapi inhibitor TNF dengan aktivitas penyakit sedang
atau tinggi, satu atau dua DMARD dapat ditambahkan ke inhibitor TNF.
 Biologik non-TNF dapat digunakan sebagai pengganti inhibitor TNF jika aktivitas penyakit tetap
sedang atau tinggi pada inhibitor TNF. Ini direkomendasikan daripada tofacitinib. Terapi dapat
dialihkan ke biologik non-TNF lain jika satu biologik non-TNF tidak dapat mengendalikan aktivitas
penyakit secara memadai.
 Tofacitinib dapat dimulai jika aktivitas penyakit tetap ada meskipun ada beberapa inhibitor TNF
pada pasien yang biologik non-TNF bukan pilihan.
 DMARD dapat memakan waktu berminggu-minggu hingga berbulan-bulan untuk diterapkan
pada pasien dengan RA. NSAID dan/atau glukokortikoid, serta analgesik lain seperti
asetaminofen, dapat memberikan bantuan simtomatik dan memiliki onset aksi yang lebih cepat
daripada DMARD; Mereka sering digunakan sebagai terapi "jembatan". NSAID tidak
mempengaruhi perkembangan penyakit, dan kortikosteroid memiliki beberapa efek samping
yang terkait dengan penggunaannya, membuat kedua pilihan yang kurang diinginkan untuk
penggunaan jangka panjang.

Methotrexate adalah DMARD pilihan bagi sebagian besar pasien kecuali penggunaannya
dikontraindikasikan. Methotrexate telah digunakan dalam pengobatan RA selama beberapa dekade dan
memiliki respons klinis yang berkelanjutan dari waktu ke waktu dan efek hemat glukokortikoid. Ini dapat
diambil sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan DMARD lainnya.

Methotrexate adalah analog struktural asam folat yang menghambat reduktase dihidrofolat.
Dihydrofolate reductase adalah enzim yang bertanggung jawab untuk mengurangi asam dihidrofolat
menjadi asam folat, metabolit intraseluler aktif. Melalui tindakan ini, methotrexate menghambat
sintesis dan perbaikan DNA dan replikasi seluler

Methotrexate diambil sekali seminggu dan biasanya diberikan dalam bentuk tablet atau sebagai injeksi
subkutan. Ini juga tersedia sebagai injeksi intramuskular. Penyerapan methotrexate oral sangat
bervariasi. Pada dosis rendah (≤30 mg/m2 ), ketersediaanhayati oral adalah tentang 60%, dan ini
menurun pada dosis yang lebih tinggi. Methotrexate adalah sekitar 50% protein terikat dan
diekskresikan oleh ginjal, sekitar 80% hingga 90% tidak berubah. Methotrexate suntik memiliki
ketersediaanhayati yang lebih tinggi dibandingkan dengan methotrexate oral dan dengan demikian
memberikan kemanjuran klinis yang unggul. Methotrexate suntik biasanya lebih baik ditoleransi dan
memiliki potensi yang lebih kecil untuk menyebabkan efek samping pencernaan juga. Dosis yang
digunakan untuk pengobatan RA biasanya berkisar dari 7.5 untuk 20 mg mingguan. Dosis melebihi 20
mg mingguan dapat meningkatkan risiko toksisitas. Pada dosis yang lebih tinggi dari 15 mg mingguan,
methotrexate oral mungkin tidak memiliki manfaat klinis tambahan yang signifikan; Mengubah ke
methotrexate subkutan dapat meningkatkan ketersediaanhayati dan manfaat klinis. 8 Manfaat klinis
dapat dilihat 3 hingga 6 minggu setelah memulai terapi methotrexate.

Methotrexate bersifat teratogenik dan karenanya dikontraindikasikan pada kehamilan dan menyusui.
Kontraindikasi tambahan termasuk alkoholisme, penyakit hati alkoholik atau penyakit hati kronis
lainnya, defisiensi imun, dan gangguan hematologi yang sudah ada sebelumnya, seperti leukopenia dan
trombositopenia. Ekskresi methotrexate berkurang pada gangguan ginjal dan mungkin memerlukan
pengurangan dosis atau penghentian dalam beberapa kasus. Ekskresi juga berkurang pada asites atau
efusi pleura

Pemantauan laboratorium yang direkomendasikan sebelum memulai methotrexate termasuk hitung

darah lengkap (CBC) dengan diferensial, alanin transaminase (ALT), aspartat transaminase (AST), dan
fungsi ginjal. Ini harus dipantau setiap 2 hingga 4 minggu selama 3 bulan setelah inisiasi atau mengikuti
peningkatan dosis, kemudian setiap 8 hingga 12 minggu selama 3 hingga 6 bulan terapi, dan setiap 12
minggu setelah 6 bulan terapi. Film rontgen dada dapat dipertimbangkan sebelum memulai
methotrexate pada pasien dengan penyakit paru-paru yang mendasarinya. Skrining hepatitis B, hepatitis
C, dan tuberkulosis harus diperoleh pada awal pada pasien berisiko tinggi. Efek samping dari
methotrexate termasuk infeksi, komplikasi paru (misalnya, pneumonitis interstitial dan penyakit paru
obstruktif kronik [PPOK]), masalah pencernaan (misalnya, perforasi dan diare), perubahan hematologi
(misalnya, trombositopenia dan leukopenia), dan toksisitas hati (misalnya, peningkatan enzim hati dan
sirosis). Karena methotrexate adalah analog struktural asam folat, dapat menyebabkan kekurangan
asam folat; Methotrexate harus diberikan dengan asam folat 1 hingga 5 mg setiap hari untuk
mengurangi kejadian toksisitas yang terkait dengan methotrexate

Leflunomide, DMARD oral yang menghambat sintesis pirimidin, dapat digunakan sebagai monoterapi
atau dalam kombinasi dengan DMARD lain untuk mengobati RA. Leflunomide telah terbukti mengurangi
tanda dan gejala RA, menghambat kerusakan struktural, dan meningkatkan fungsi fisik. Ini secara
signifikan terikat protein (>99,3%). Dosis pemeliharaan khas yang digunakan untuk mengobati RA adalah
20 mg sehari; Dosis dapat dikurangi untuk 10 mg sehari jika pasien tidak mampu mentolerir dosis yang
lebih tinggi. Dosis pemuatan dapat diberikan 100 mg selama 3 hari untuk mencapai keadaan stabil lebih
cepat, tetapi ini dapat meningkatkan risiko toksisitas

Leflunomide memiliki waktu paruh sekitar 2 minggu dan mungkin memerlukan pencucian dengan
cholestyramine jika eliminasi cepat diperlukan karena toksisitas atau kehamilan insidental. Leflunomide
diekskresikan oleh ginjal serta melalui ekskresi empedu langsung. Pemantauan dasar harus mencakup
skrining tuberkulosis, CBC dengan fungsi diferensial, ALT, AST, dan ginjal. Ini harus dipantau setiap 2
hingga 4 minggu selama 3 bulan setelah inisiasi atau mengikuti peningkatan dosis, kemudian setiap 8
hingga 12 minggu selama 3 hingga 6 bulan terapi, dan setiap 12 minggu setelah 6 bulan terapi. Efek
samping yang terkait dengan leflunomide termasuk diare, peningkatan enzim hati, alopecia, tekanan
darah tinggi, dan ruam. Jika ALT tiga kali batas atas normal (ULN), leflunomide harus dihentikan.
Leflunomide tidak boleh digunakan pada ibu hamil atau menyusui atau pada pasien dengan gangguan
hati yang parah.
Disease modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs) adalah kategori obat yang sering digunakan untuk
mengobati kondisi autoimun, seperti artritis reumatoid dan lupus eritematosus sistemik (lupus).

DMARDs bekerja dengan menekan sistem kekebalan tubuh untuk membantu mengontrol penyakit
autoimun. Hal ini dapat memperlambat laju kerusakan jaringan dan perkembangan penyakit. Karena
DMARDs menekan sistem imun tubuh,

Berdasarkan tingkat keparahan penyakit dan faktor penyulitnya, dokter akan memberikan obat DMARDs
yang cocok dengan tujuan untuk menghentikan aktivitas penyakit seluruhnya, atau mengontrol ketat
penyakit autoimun.

Obat ini adalah salah satu obat yang paling banyak diresepkan untuk penyakit autoimun, terutama
untuk artritis reumatik. Methotrexate bekerja dalam beberapa cara, salah satunya adalah dengan
mengubah cara sel imun dalam memproses protein, yang berperan dalam mengurangi peradangan

Leflunomide sering digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan DMARDs lain. Para ilmuwan
mendapatkan leflunomide mencegah produksi asam deoksiribonukleat (DNA), yang penting dalam
mengembangkan sel