PATOFISIOLOGI :

Peradangan kronis pada jaringan sinovial yang melapisi kapsul sendi

menyebabkan proliferasi jaringan ini. Karakteristik sinovium RA yang meradang dan
berkembang biak disebut pannus. Pannus ini menyerang tulang rawan dan akhirnya ke
permukaan tulang, menghasilkan erosi tulang dan tulang rawan dan menyebabkan
kerusakan sendi. Faktor-faktor yang memulai proses inflamasi tidak diketahui. Pada RA,
sistem imun tidak dapat lagi membedakan diri dari jaringan nonself dan menyerang
jaringan ikat sinovial dan jaringan ikat lainnya. Selain faktor genetic, faktor lingkungan
juga berperan. Diketahui bahwa merokok dan penyakit paru dapat meningkatkan risiko.
Agen infeksius (misalnya virus Epstein-Barr, Escherichia coli) dan penyakit periodontal
Porphyromonas gingivalis) telah dikaitkan dengan RA. Sistem kekebalan memiliki fungsi
humoral dan perantara sel. Komponen humoral diperlukan untuk pembentukan
antibodi. Antibodi ini diproduksi oleh sel plasma, yang berasal dari limfosit B.
Kebanyakan pasien dengan antibodi bentuk RA yang disebut faktor rheumatoid. Faktor
reumatoid belum diidentifikasi sebagai patogen, dan jumlah antibodi yang bersirkulasi
ini juga tidak selalu berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Pasien seropositif cenderung
memiliki perjalanan penyakit yang lebih agresif daripada pasien seronegatif. Antibodi
protein anticitrullinated (ACPA) adalah antibodi lain yang diidentifikasi, yang diproduksi
pada sebagian besar pasien RA dan telah menjadi alat diagnostik yang penting. Pasien
dapat mengembangkan ACPA jauh sebelum mereka mengembangkan gejala RA, dan
mereka yang memiliki antibodi positif memiliki prognosis yang lebih buruk daripada
mereka yang tidak.

(Bazaldua et al., n.d.)

 Patogenesis respons inflamasi. Proses sel penyaji antigen dan menghadirkan
antigen ke sel T, yang dapat merangsang sel B untuk memproduksi antibodi dan
osteoklas untuk menghancurkan dan menghilangkan tulang. Makrofag yang dirangsang
oleh respon imun dapat merangsang sel T dan osteoklas untuk meningkatkan
peradangan. Mereka juga dapat merangsang fibroblas, yang menghasilkan
metaloproteinase matriks untuk mendegradasi matriks tulang dan memproduksi sitokin
proinflamasi. Sel T yang teraktivasi dan makrofag melepaskan faktor yang mendorong
kerusakan jaringan, meningkatkan aliran darah, dan mengakibatkan invasi seluler ke
jaringan sinovial dan cairan sendi. (APC, sel penyaji antigen; IL, interleukin; MMP,
matriks metaloproteinase; TNF-α, faktor nekrosis tumor α.)

Invasi sinovium dan sendi oleh leukosit menyebabkan sinovitis. Leukosit ini
bermigrasi ke wilayah yang diarahkan oleh kemokin dan molekul adhesi. Pada awal
proses inflamasi, peningkatan vaskularisasi membantu perdagangan sel. Sinovium
berkembang biak dan fibroblas diaktifkan, dan ini mendorong kerusakan tulang dan
jaringan ikat. Imunoglobulin dapat mengaktifkan sistem komplemen. Sistem komplemen
memperkuat respon imun dengan mendorong kemotaksis, fagositosis, dan pelepasan
limfokin oleh sel mononuklear, yang kemudian dipresentasikan ke limfosit T. Antigen
yang diproses dikenali oleh protein kompleks histokompatibilitas utama pada limfosit,
yang mengaktifkannya untuk merangsang produksi sel T dan B. Faktor nekrosis tumor
sitokin proinflamasi (TNF), interleukin (IL) -1 dan IL-6 adalah zat kunci dalam inisiasi dan
kelanjutan peradangan reumatoid. IL-17 dapat menginduksi sitokin proinflamasi dalam
fibroblas dan sinoviosit serta merangsang pelepasan matriks metaloproteinase dan zat
sitotoksik lainnya, yang menyebabkan kerusakan tulang rawan. Sel T yang diaktifkan
menghasilkan sitotoksin, yang secara langsung beracun bagi jaringan, dan sitokin, yang
merangsang aktivasi lebih lanjut dari proses inflamasi dan menarik sel ke area
peradangan. Makrofag dirangsang untuk melepaskan prostaglandin dan sitotoksin.
Aktivasi sel-T membutuhkan stimulasi oleh sitokin proinflamasi serta interaksi antara
reseptor permukaan sel, yang disebut kostimulasi. Salah satu interaksi costimulation
tersebut adalah antara CD28 dan CD80 / 86. Pengikatan reseptor CD80 / 86 dengan obat
abatacept telah terbukti menjadi pengobatan yang efektif untuk RA dengan mencegah
interaksi costimulation antara sel T.

Meskipun telah disarankan bahwa sel T memainkan peran kunci dalam

patogenesis RA, sel B jelas memiliki peran yang sama pentingnya. Bukti untuk
kepentingan ini dapat ditemukan dalam keefektifan penipisan sel-B yang menggunakan
obat rituximab dalam mengendalikan peradangan reumatoid. Sel B yang teraktivasi
menghasilkan sel plasma, yang membentuk antibodi. Antibodi ini dalam kombinasi
dengan sistem komplemen menghasilkan akumulasi leukosit olymorphonuclear, yang
melepaskan sitotoksin, radikal bebas oksigen, dan radikal hidroksil yang meningkatkan
kerusakan sel pada sinovium dan tulang. Manfaat penipisan sel-B terjadi meskipun
pembentukan antibodi tidak ditekan dengan terapi rituximab; hal ini menunjukkan
bahwa mekanisme lain berperan dalam mengurangi aktivitas RA. Sel B menghasilkan
sitokin yang dapat mengubah fungsi sel kekebalan lainnya, dan mereka juga memiliki
kemampuan untuk memproses antigen dan bertindak sebagai sel penyaji antigen, yang
berinteraksi dengan sel T untuk mengaktifkan proses kekebalan.

Dalam membran sinovial, sel CD4+ T melimpah dan berkomunikasi dengan

makrofag, osteoklas, fibroblas, dan kondrosit baik melalui interaksi sel-sel langsung
dengan menggunakan reseptor permukaan sel atau melalui sitokin proinflamasi seperti
TNF-α, IL-1, dan IL-6. Sel-sel ini menghasilkan metaloproteinase dan zat sitotoksik
lainnya, yang menyebabkan erosi tulang dan tulang rawan. Mereka juga melepaskan zat
yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah dan molekul adhesi, yang membantu
dalam perdagangan sel proinflamasi dan perlekatan fibroblas ke tulang rawan dan
akhirnya invasi dan kehancuran sinovial. Penghambat TNF banyak digunakan untuk
mengobati RA. Meskipun anakinra menghambat IL-1 dengan menempel pada reseptor
pada permukaan sel, manfaat dari pendekatan ini tidak sebesar yang diharapkan.
Tocilizumab terbukti efektif sebagai penghambat aktivitas IL-6.

FARMAKOTERAPI :

Terapi Non-Farmakologi :

Istirahat, terapi okupasi, terapi fisik, penggunaan alat bantu, penurunan berat
badan, dan pembedahan adalah jenis terapi nonfarmakologis yang paling berguna yang
digunakan pada pasien RA. Istirahat merupakan komponen penting dari rencana
perawatan nonfarmakologis. Ini mengurangi stres pada sendi yang meradang dan
mencegah kerusakan sendi lebih lanjut. Istirahat juga membantu meredakan nyeri.
Terlalu banyak istirahat dan imobilitas, bagaimanapun, dapat menyebabkan penurunan
rentang gerak dan, akhirnya, atrofi otot, dan kontraktur. Terapi okupasi dan fisik dapat
membekali pasien dengan keterampilan dan latihan yang diperlukan untuk
meningkatkan atau mempertahankan mobilitas. Disiplin ini juga dapat menyediakan
pasien dengan perangkat yang mendukung dan adaptif seperti tongkat, alat bantu jalan,
dan bidai. Pilihan terapi nonfarmakologis lainnya termasuk penurunan berat badan dan
pembedahan. Penurunan berat badan membantu mengurangi stres pada sendi yang
meradang. enosinovektomi, perbaikan tendon, dan penggantian sendi adalah pilihan
operasi untuk pasien RA. Penatalaksanaan semacam itu disediakan untuk pasien dengan
penyakit parah.

Terapi farmakologi :

Agen farmakologis yang mengurangi gejala RA dan menghambat kerusakan

sendi radiografi dapat dikategorikan sebagai DMARD sintetis konvensional, DMARD
biologis (disebut sebagai biologik) yang meliputi biologi TNF-α inhibitor (TNFi) atau
biologi non-TNF, dan tofacitinib, yang dianggap sebagai berbeda dari DMARD dalam
pedoman pengobatan ACR 2015 RA. DMARD adalah landasan pengobatan; mereka
harus dimulai sesegera mungkin setelah onset penyakit karena pengenalan dini
menghasilkan hasil yang lebih baik, termasuk mengurangi angka kematian yang
sebanding dengan pasien tanpa penyakit. Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan /
atau kortikosteroid dapat digunakan untuk meredakan gejala jika diperlukan. Mereka
memberikan perbaikan gejala yang relatif cepat dibandingkan dengan DMARD, yang
mungkin membutuhkan waktu berminggu-minggu hingga berbulan-bulan untuk
diterapkan; namun, NSAID tidak berdampak pada perkembangan penyakit dan risiko
komplikasi jangka panjang dari kortikosteroid membuatnya kurang diminati. NSAID dan
DMARD memiliki sifat hemat steroid yang memungkinkan pengurangan dosis
kortikosteroid. DMARDs, biologis, dan tofacitinib memperlambat perkembangan
penyakit RA.

DMARD :

- Methotrexate (MTX) menghambat produksi sitokin dan biosintesis purin, dan

dapat merangsang pelepasan adenosin.
- Leflunomide (Arava) menghambat sintesis pirimidin, yang mengurangi
proliferasi limfosit dan modulasi peradangan
- Hydroxychloroquine sering digunakan pada RA ringan atau sebagai adjuvan
dalam kombinasi terapi DMARD
- Sulfasalazine, seringkali dibatasi oleh efek samping
- Minocycline dapat menghambat metaloproteinase yang aktif dalam merusak
kartilago articular
- Tofacitinib (Xeljanz) adalah penghambat JAK nonbiologis yang diindikasikan
untuk pasien dengan RA sedang hingga berat yang telah gagal atau memiliki
intoleransi terhadap MTX

Agen Biologis

- Etanercept (Enbrel) adalah protein fusi yang terdiri dari dua reseptor TNF larut
p75 yang terkait dengan fragmen Fc dari IgG1 manusia.
- Infliximab (Remicade) adalah antibodi anti-TNF chimeric yang menyatu dengan
IgG1 wilayah konstan manusia. Infliximab mengikat TNF dan mencegah
interaksinya dengan reseptor TNF pada sel inflamasi
- Abatacept (Orencia) adalah modulator kostimulasi yang disetujui untuk pasien
dengan penyakit sedang hingga berat yang gagal mencapai respons yang
memadai dari satu atau lebih DMARD. Dengan mengikat reseptor CD80 / CD86
pada sel penyaji antigen, abatacept menghambat interaksi antara sel penyaji
antigen dan sel T, mencegah sel T aktif untuk meningkatkan proses inflamasi.
- Rituximab (Rituxan) adalah antibodi chimeric monoklonal yang terdiri dari
protein manusia dengan daerah pengikatan antigen yang berasal dari antibodi
tikus terhadap protein CD20 yang ditemukan pada permukaan sel limfosit B
dewasa.
- Tocilizumab (Actemra) adalah antibodi monoklonal manusiawi yang menempel
pada reseptor IL-6, mencegah sitokin berinteraksi dengan reseptor IL-6
- Anakinra (Kineret) adalah antagonis reseptor IL-1; ini kurang efektif
dibandingkan DMARD biologis lainnya dan tidak termasuk dalam rekomendasi
pengobatan ACR saat ini.
Corticosteroid :

- Kortikosteroid memiliki sifat anti-inflamasi dan imunosupresif. Mereka

mengganggu presentasi antigen ke limfosit T, menghambat sintesis
prostaglandin dan leukotrien, dan menghambat pembentukan radikal
superoksida neutrofil dan monosit. Kortikosteroid oral (mis., Prednison dan
metilprednisolon) dapat digunakan untuk mengontrol nyeri dan sinovitis saat
DMARD mulai bekerja ("terapi penghubung")

NSAID :

- NSAID menghambat sintesis prostaglandin, yang hanya merupakan sebagian

kecil dari kaskade inflamasi. Mereka memiliki sifat analgesik dan anti-inflamasi
dan mengurangi kekakuan, tetapi tidak memperlambat perkembangan penyakit
atau mencegah erosi tulang atau kelainan bentuk sendi.
- Contoh : aspirin, celecoxib, piroxicam, sulindac, meloxicam, ibuprofen,
indomethacin, naproxen, dll)

Terapi Komplementer (Muizzulatif et al., 2019) :

pengobatan komplementer dan alternatif atau complementary and alternative

medicine (CAM) atau disebut juga pengobatan secara herbal saat ini sedang dilakukan
untuk menjadi alternatif dalam penanganan RA seperti thyme, chamomile, borage,
lavender, jahe, dan kayu manis.

- Thyme dapat menurunkan produksi dan ekspresi gen mediator pro-inflamasi,

termasuk Tumor Necrosis Factor-α (TNF- α), interleukin- (IL) 1B, dan IL-6, dan
meningkatkan penanda pada sitokin IL-10 antiinflamasi.
- Chamomile juga digunakan untuk pengobatan penyakit inflamasi. Penelitian
menunjukkan efek chamomile dalam penghambatan nitrit oksida (NO) dan
ekspresi nitrit oksida sintase (iNOS) diinduksi, dan untuk mengeksplorasi potensi
mekanisme antiinflamasinya menggunakan makrofag RAW 264,7
- Borage yang memiliki asam linoleat gamma, yang menekan TNF-α. Ini
meningkatkan tingkat prostaglandin-E yang mengarah pada augmentasi
adenosin monofosfat siklik. Mekanisme ini menjelaskan efek anti-inflamasi
borage pada RA.
- Jahe, sebagai konstituen diet umum, memiliki sifat antioksidan dan anti-
inflamasi dan telah digunakan untuk mengobati penyakit inflamasi selama
ribuan tahun. Ini juga telah digunakan untuk mencegah atau mengurangi tanda-
tanda RA, gejala, dan komplikasi ekstra-artikular dan mengurangi rasa sakit pada
pasien osteoarthritis.
- Minyak ikan : minyak ikan dikatakan dapat menjadi alternative pengganti NSAID.
Kremer (2004), menyimpulkan dari hasil penelitiannya mengkonsumsi minyak
ikan pada penderita RA sebanyak 3-6 gram sehari selama 12 minggu atau lebih
secara signifikan dapat mengurangi nyeri sendi dan kekakuan akibat arthritis.
 Selain itu, studi lain menemukan bahwa pasien yang mengkonsumsi minyak ikan
dapat kembali pulih dari RA sehingga memungkinkan mereka untuk tidak
melanjutkan mengkonsumsi dosis tinggi obat anti inflamasi non steroid, seperti
diclofenac dan naproxen.

DAFTAR PUSTAKA :

Bazaldua, O. V, Davidson, D. A., Zurek, A., & Kripalani, S. (n.d.). Chapter e1 : Health
Literacy and Medication Use.
Muizzulatif, M., Sukohar, A., & Irawati, N. A. V. (2019). Efektivitas Pengobatan Herbal
Untuk Rheumatoid Arthritis Effectivity Of Herbal Medicines For Rheumatoid
Arthritis. Majority, 8(1), 206–210. https://scholar.google.co.id/scholar?
hl=id&as_sdt=0,5&q=penyebab+nyeri+pada+penyakit+rheumatoid+arthritis&btnG
=#d=gs_qabs&u=#p=X3SMAscaFPAJ
PENGGUNAAN TERAPI KOMPLEMENTER FISH OIL DALAM MENURUNKAN NYERI AKIBAT
INFLAMASI PADA RHEUMATOID ARTHRITIS Martiningsih. (n.d.). 994–1001.