Mediator peradangan antiinflamasi pada arthritis dengan control obat herbal

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan peradangan
kronis dari sendi sinovial yang menyebabkan kerusakan pada tulang dan tulang rawan. Arthritis
inflamasi yang tidak diobati dapat mengakibatkan cacat parah. penggunaan agen anti-inflamasi
dan biologis telah menjadi andalan pada pengobatan Rheumatoid arthritis (RA). Namun,
penggunaan obat dalam jangka panjang kemungkinan dapat menyebabkan efek samping yang
parah. Selain itu, kebanyakan obat ini cukup mahal. Karena keterbatasan dari obat ini maka
mengharuskan untuk mencari agen terapi baru untuk Rheumatoid arthritis (RA). Produk
tumbuhan alami menawarkan sumber daya yang menjanjikan bagi calon agen antiartritik.
dijelaskan di sini mediator seluler dan peradangan yang disebabkan oleh kerusakan tulang
(osteoimmunology) pada arthritis. juga menjabarkan berbagai produk herbal yang memiliki
aktivitas antiartritik, khususnya menyebutkan molekul target yang spesipik. Seperti penggunaan
suplemen produk alami oleh pasien Rheumatoid arthritis (RA) meningkat, makalah ini
menyajikan informasi yang tepat dan berguna tentang mekanisme kerja yang menjanjikan.
produk herbal yang dapat menghambat perkembangan peradangan dan kerusakan tulang dalam
perjalanan arthritis.

I. PENDAHULUAN

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan peradangan
kronis. Radang selaput sinovial yang mengarah ke pembentukan pannus adalah fitur karakteristik
penyakit. Pengobatan jangka panjang Rheumatoid arthritis (RA) dapat berkembang menjadi
kerusakan tulang rawan dan tulang serta pada sendi yang menyebabkan cacat. Selama dekade
terakhir, telah diakui bahwa peradangan dapat menyebabkan kerusakan tulang dan dua proses
yang dihubungkan melalui mediator umum. mediator sinclude reseptor NF-κκB ligan (RANKL)
dan reseptornya, RANK, sitokin proinflamasi (misalnya, tumor necrosis factor-αα (TNF-αα),
interleukin 1 (IL-1), IL-6, IL-17, dan IL-18), dan enzim matriks-merendahkan (misalnya,
metalloproteases matriks (MMPs) dan cathepsin K (Cat K)) (Gambar 1).
 istilah "osteoimmunology" telah diciptakan untuk menyoroti interaksi yang disebutkan di
atas antara peradangan dan kerusakan tulang didorong melalui berbagai mediator kekebalan
umum. Remodeling tulang mengacu pada proses terjalinnya pembentukan tulang dan penyerapan
tulang. Ditetapkan jenis sel, termasuk osteoblas, osteoklas, fibroblas sinovial, dan sel T helper,
yang terlibat dalam proses ini. Berbagai agen anti-inflamasi dan obat kuat lainnya yang
digunakan untuk pengobatan Rheumatoid arthritis (RA). Produk tumbuhan alami menawarkan
agen terapeutik dalam hal ini. Patofisiologi dasar peradangan yang disebabkan oleh kerusakan
tulang, termasuk informasi rinci tentang mediator seluler dan larut yang terlibat dalam proses ini
(Gambar 1). Selain itu, dijabarkan berbagai produk tumbuhan alami yang dapat menunjukkan
aktivitas antiartritik pada hewan model arthritis, menyoroti molekul spesipik dan jalur yang
ditargetkan oleh produk ini (Tabel 1).

II. Patogenesis Peradangan Arthritis

Hewan untuk model Rheumatoid arthritis (RA) banyak digunakan untuk mempelajari
patogenesis penyakit ini serta untuk menguji agen antiartritik baru. model tikus Rheumatoid
arthritis (RA) pada manusia memiliki dua kategori besar, eksperimen-induksi dan spontan-
induced arthritis . Di antara arthritis adjuvan (AA) dan kolagen-induced arthritis (CIA)
merupakan dua dari model eksperimental yang dipelajari dengan baik. Menggunakan model AA
sebagai prototipe, telah diuraikan secara singkat peristiwa utama yang mengarah ke proses
penyakit arthritis. AA dapat disebabkan oleh imunisasi Lewis (RT.1l) tikus dengan membunuh
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (H37Ra). peradangan paw muncul setelah 8-10 hari injeksi
MTB, mencapai puncak antara 16-18 hari, dan kemudian mengalami spontan, pemulihan
bertahap dalam 12-15 hari berikutnya. Setelah injeksi MTB di pangkal ekor, antigen mikroba,
termasuk mikobakteri hsp65 (Bhsp65), diambil dan kemudian diangkut melalui limfatik lokal ke
kelenjar getah bening pengeringan daerah, di mana antigen-presenting sel (APC) menyajikan
proses dimana antigen ini dengan sel T naif (Gambar 2). Hasil ini di aktivasi dan proliferasi sel T
antigen-specipic. sel-sel T antigen-prima kemudian bermigrasi ke organ target, sendi, melalui
sirkulasi. Hal ini menyebabkan inisiasi peradangan rematik. interaksi terkoordinasi sitokin,
kemokin, dan mediator peradangan lainnya kemudian membantu dalam penyebaran peradangan
rematik. Hal ini diikuti dengan regresi spontan peradangan. Peradangan yang tidak terkendali
menyebabkan kerusakan pada tulang dan tulang rawan di dalam sendi. Kerusakan tulang
Peradangan yang disebabkan melibatkan mediator yang dibagi antara sistem kekebalan tubuh
dan sistem remodeling tulang, dan interaksi ini telah disebut "osteoimmunology". mekanisme
yang terlibat dalam remodeling tulang dan perubahannya selama arthritis diuraikan di bawah ini.

III. Sel yang ikut dalam remodelling

3.1. Osteoblas. Osteoblas adalah sel mononuklear yang bertanggung jawab dalam pembentukan
tulang, dan pembentukan tulang osteoblas yang terdiri dari sekitar 5% dari sel-sel tulang. Fungsi
utama dari osteoblas adalah pembentukan tulang baru dan pengaturan resorpsi tulang. Osteoblas
yang berasal dari sel Osteoprogenitor yang berlokasi di periosteum dan sumsum tulang dan
mengekspresikan regulasi faktor transkripsi, faktor utama yang mengikat alpha (CBFA) -1/Runt-
related faktor transkripsi (RUNX) -2. Sistem hematopoietik menyediakan sitokin dan growth
factor yang dibutuhkan untuk regenerasi sel tulang. Mes-enchymal stem cells mengekspresikan
tingginya kadar hormon dan reseptor sitokin, seperti prostaglandin (PG), hormon parathyroid
(PTH), insulin-like-growth factor-(IGF-) 1, IL-1, dan transforming growth factor-(TGF-) β
receptor, menjadi osteoprogenitors. Osterix adalah faktor transkripsi lain yang sangat penting
untuk diferensiasi pada osteoblas, berinteraksi dengan nuclear factor pada aksivasi sel T
(NFAT) 2 dan menstimulasi osteoblastogenesis dan pembentukan tulang. Ekspresi osterix diatur
oleh BMP-2, N-cadherin, E-cadherin, dan IGF-1. Kemudian sel berhenti melakukan proliferasi,
mulai mengeluarkan noncollagenous protein matriks dan kolagen tipe 1, dan mengeluarkan
alkaline phosphatase (ALP). Pematangan osteoblas adalah tahapan proses yang melibatkan
masuknya ke dalam garis osteoblastik, cell pro-liferation, deposisi matriks tulang, pematangan
matriks, dan mineralisasi tulang. Osteoblas dapat menjadi osteosit atau kondrosit, atau
mengalami apoptosis. Osteoblas terhubung dengan osteosit untuk menerima sinyal transduksi
mekanik melalui celah connexins junctional. PTH dan IGF-1 mengatur aktivitas osteoblas. Wnt-
ββ-Caten dalam persinyalan adalah jalur lain yang penting untuk renovasi tulang.

3.2. Osteoklas. Osteoklas tidak hanya memainkan peran penting dalam pengembangan dan
pemeliharaan tulang, tetapi juga memediasi patogenesis penyakit terkait tulang seperti RA dan
osteoporosis. Osteoclasts adalah sel multinuclear besar yang berasal dari sel induk
hematopoietik. Perbedaan jalur umum dengan makrofag dan dendritic cells (DC). Namun,
pemaparan prekursor apromyeloid untuk RANKL dan makrofag colony-stimulating factor (M-
CSF) mendorong pembentukan osteoklas. Itu adalah dua faktor yang diproduksi oleh sel-sel
stroma sumsum tulang, osteoblas, dan sel T aktif. Bahkan, sel T berfungsi sebagai regulator
utama dari pembentukan osteoblas dan osteoklas, kelangsungan hidup, dan fungsi. Aktivasi
berikutnya yang matang, berinti osteoklas oleh RANK-RANKL Interaksi melibatkan perubahan
struktural yang menyebabkan resorption. Perubahan tulang merupakan pengaturan dari
sitoskeleton aktin untuk membentuk sekat yang kuat antara permukaan tulang dan membran
basal untuk berkompartemen. Osteoklas menempel pada tulang melalui lamentous aktin dan
αvβ3 integrin. Karbonat anhidrase II (caII) generates H + dan HCO3 dari CO2 dan H2O.
Anosteoclast-speci cH + Pompa-ATPase dan Chloride channel (CLCN) 7 transport proton dan
ion klorida, masing-masing, melewati batas ke resorpsi lacunae. Lingkungan yang asam
menyebabkan pelepasan mineral pada tulang kira-kira 2 + HPO4 3 -, Dan H2O. Matriks organik
didegradasi oleh Cat K. produk degradasi termasuk fragmen kolagen dan kalsium dan fosfat
diproses dalam osteoklas dan dilepaskan ke sirkulasi.

3.3. Osteosit. Osteosit terdiri dari 90-95% sel-sel tulang orang dewasa dan mewakili tipe sel
dasar ketiga dalam tulang. Mereka berasal dari mineralisasi matang osteoblas yang tertanam
dalam matriks tulang. Badan sel osteosit. terletak dalam tualng kosong dan berbagai proses
dendritik yang bercabang-cabang pada jaringan canaliculi. Osteosit tidak mengandung ALP, tapi
menghasilkan osteopontin (OPN) bersama dengan tekanan BMPs. Stress mekanik dan kerusakan
mikro lokal mengendalikan jalur sinyal osteosit yang menghasilkan pelepasan sitokin dan sinyal
chemotactic, atau dapat menyebabkan apoptosis osteosit. Peningkatan stres mekanik merangsang
pembentukan tulang osteoblastik lokal, dimana dapat mengurangi beban atau hasil kerusakan
mikro dalam resorpsi tulang osteoklastik.

IV. Mediator terlarut dan Reseptor yang Terlibat di Bone Renovasi

4.1 Receptor activation of nuklear factor Kappa B Ligand (RANKL). RANKL juga dikenal
sebagai tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 (TNFSF11), TNF-related
activation-induced cytokine (TRANCE), osteoprotegerin ligand (OPGL), and osteoclast
differentiation factor (ODF). Bersama-sama dengan M-CSF, RANKL esensial untuk
mengaktifasi, maturasi, dan kelangsungan hidup osteoclasts. RANKL diperlihatkan dengan
tinggi oleh osteoblast. Ekpresi RANKL dapat diupregulasi oleh bone-resorbing proinflamasi
cytokines seperti IL-1, IL-6, IL-17, dan TNF-α. RANKL sebuah syarat kritis untuk
osteoclastogenesis (pembentukan osteoclast). Kehadiran beberapa molekul downstream RANK-
RANKL menggangu jalur osteoclastogenesis. NFAT2 target lebih distal, dan ekpresi ectopic
dari NFAT2 dapat mengurangi deferensiasi prekursor osteoclast tanpa membutuhkan untuk
mensigaling via RANKL. RANKL juga dapat beraksi langsung pada T sell untuk menstimulasi
aktivitas c-Jun amino terminal kinase (JNK) dan menurunkan kelangsungan hidup yang telah
diaktivasi sel T.

4.2 Receptor Avctivation of NF-kB (RANK). Nama lain dari RANK adalah TRANCE-R, ODFR,
atau TNFRSF11A. RANK adalah sama dengan reseptor RANKL dan anggota dari TNF-R
superfamily. RANK diekpresikan pada permukaan progenitor osteoclast, mature osteoclast dan
chondrocytes. Ikatan RANK dengan RANKL merupakan hasil dari osteoclastogenesis dari ssel
progenitor dan aktifasi matur osteoclast. Interaksi RANK-RANKL mengirimkan sinyak ke sel
melalui faktor TNFR (TRAFs). Cellular sarcoma (c-Src) dan protein casitas B-lineage lymphoma
(Cbl) mengasosiasi ujung citoplasmic RANK dan meneruskan sinyal pada jalur downstream
seperti NF-κκB, JNK / stressactivated protein kinase (SAPK), p38, dan Akt / protein kinase B
(PKB), yang kemudian mengatur resorpsi tulang. TRAF6 merupakan faktor penting yang terlibat
dalam aktivasi matang osteoklas. TRAFs dapat menggantikan TRAF6 yang hilang selama
pengembangan osteoclast. interferon gamma (IFN-γγ) dapat menghambat RANKL-dimediasi
osteoklastogenesis mungkin melalui ubiquitination dan degradasi proteolitik TRAF6.

4.3 Osteoprotegerin (OPG). OPG juga dikenal sebagai faktor penghambat osteoklastogenesis
(OCIF) dan sebagai decoy reseptor untuk RANKL dan bersaing dengan RANK pada ligan yang
sama. OPG adalah protein yang disekresikan larut dengan homologi kepada anggota
dari keluarga reseptor TNF. OPG menghabat pematangan dan aktivasi osteoclast. OPG pada
sistemik tingkat tinggi dapat menyebabkan osteoporosis. Selain mengikat RANKL, OPG juga
dapat mengikat molekul TNF, TNFrelated apoptosis-inducing ligand (TRAIL), tetapi mengikat
jauh lebih kecil pada RANKL. Selanjutnya, TRAIL dapat memblokir aktivitas
antiosteoclastogenic OPG. Sistem kompleks dari osteoclast diregulasi oleh remodeling tulang
yang sangat tergantung pada RANKL-RANK-OPG axis. Meskipun RANK juga banyak terdapat
pada jaringan lain selain tulang pengembangan osteoklas dibatasi untuk lingkungan mikro tulang
menunjukkan keterlibatan jaringan lain faktor spesifik untuk efek terbatas.

4.4 Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF).. M-CSF dihasilkan oleh osteoblast matur
tetapi juga bisa diproduksi oleh kondrosit dan synovial broblasts dalam respon untuk
proinflammasi cytokines IL-1 dan TNF- 𝛼. M-CSF dan RANKL adalah stimulus utama untuk
menginduksi proliferasi, kelangsungan hidup, deferensiasi prekursor awal osteoclast. M-CSF
mengikat reseptor c-Fms (colonystimulating Faktor 1 reseptor), sebuah tirosin transmembran
kinase reseptor, pada permukaan prekursor osteoklas, dan interaksi M-CSF-c-Fms memulai
serangkaian fosforilasi peristiwa yang mengakibatkan pembentukan kompleks multimerik yang
terlibat dalam reorganisasi cytoskeletal dan motilitas sel.

4.5 Osteocalcin (OCN). OCN adalah noncollagenous utama protein matriks tulang yang
diekskresikan sendiri oleh osteoblas, yang membentuk 2% dari kandungan protein total dalam
tulang. Hal ini didistribusikan dalam garis semen tulang kortikal dan trabekular. OCN sangat
penting dalam mengatur aktivitas osteoblas dan mengikat Hidroksiapatit. Osteocalcin adalah pro-
osteoblastik atau bonebuilding di alam. Aktivasi Runx2 dan / atau osterix memacu peningkatan
ekspresi gen osteoblast spesifik, seperti encoding ALP dan osteocalcin. Serum osteocalcin
mungkin berfungsi sebagai indeks turnover tulang pada RA aktif.

4.6 Osteopontin (OPN). OPN adalah salah satu noncolageus protein yang melimpah dalam
tulang. Tikus yang kekurangan oteopontin tahan terhadap induksi ovariektomi resorpsi tulang.
OPN dapat meningkatkan resorpsi tulang osteoklastik dan menekan pembentukan tulang
osteoblastik. OPN juga memfasilitasi angiogenesis, akumulasi osteoklas, dan resorpsi tulang
pada tulang ektopik. OPN endogen diproduksi di RA synovial broblasts (RASFs) dan
meningkatkan produksi IL-17 pada sel T. OPN berlebih meningkatkan produksi IL-6 di RA.

4.7 Insulin-Like Growth Factor 1 (IGF1). IGF1 memediasi tulang dan degradasi kartilago.
Peningkatan kadar IGF dan IGF-binding protein (IGFBP) -3 ditemukan di cairan sinovial pasien
RA. IGF1 dan endotelin-1 (ET1), yang berikatan dengan reseptor tirosin kinase IGF1R dan G-
proteincoupled reseptor ETA reseptor, keduanya menunjukan aktivitas mitogen-activated protein
kinase (MAPK) jalur dalam osteoblas.

V. Sitokin: Molekul efektor terhadap mediator Kerusakan Tulang

5.1. Interleukin-17 (IL-17). peran sitokin ini pada penyakit inflamatory dan autoimun. turunan
IL-17 sitokin berisi beberapa isoform. Ditemukan dan paling ekstensif yaitu IL-17A yang biasa
disebut sebagai IL-17. Adanya sel yang lain seperti sel T CD4+ , γγγγ sel T, alami T (NKT) sel-
sel pembunuh, sel NK, induksi jaringan limfoid (LTI) sel, neutrofil, dan sel mast. IL-17 adalah
Proinflamasi sitokin yang telah terbukti berhubungan dengan beberapa penyakit autoimun,
termasuk Reumatic Artritis. Dalam kasus autoimun inflamasi, IL-17 merangsang produksi
proinflamasisitokin, kemokin, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang mengarah
ke sel inflamatorinya diinfiltrasi ke organ sasaran. IL-17 juga memberikan kontribusi pada tulang
patologi di RA oleh upregulation RANK pada permukaan osteoklas, dan stimulasi monosit untuk
memproduksi TNF-αα mengakibatkan peningkatan ekspresi RANKL. OPN telah terbukti dapat
menginduksi IL-17 produksi oleh sel T CD4 + melalui epigenetik. OPN-induced terhadap
produksi IL-17 telah diamati pada sel T CD4 + yang berasal dari pasien RA. efek tersebut
menyebabkan osteoklastogenesis dan akhirnya tulang resorpsi di RA. Namun, OPG and
infliximab (anti-TNF-𝛼𝛼 monoclonal antibody (mab)) dapat menginhibisi the effect of IL-17 on
osteoclastogenesis.

5.2. Interleukin-18 (IL-18). IL-18 adalah anggota dari IL-1 keluarga sitokin. disintesis dalam
bentuk pro-IL-18 dan harus dibelah oleh caspase 1 ke bentuk aktif sebelum dibebaskan. IL-18
yang diproduksi terutama oleh makrofag, namun sumber lain termasuk broblast, sel endotel,
osteoblas, dan neutrofil. Pada RA, TNF-αα merangsang sinovial untuk memproduksi IL-18,
sitokin untuk mengaktifkan makrofag untuk menghasilkan TNF-αα dan IL-1ββ, IL-18
meregulasi produksi RANKL produksi dan RANKL ekspresi pada permukaan sel T aktif dalam
sinovium dari sendi rematik menyebabkan peningkatan pembentukan osteoklas dan aktivitas
resorpsi tulang oleh osteoklas. Selanjutnya,IL-18 menghambat pembentukan osteoklas melalui
GM-CSF ketika M-CSF tidak ada. selanjutnya, IL-18 dapat bersinergi dengan IL-12 dalam
produksi IFN-γγ menunjukkan bahwa IL-18 memiliki peran dalam regulasi osteoklastogenesis
dan resorpsi tulang.

5.3. Necrosis Factor-tumor αα (TNF-αα) / IL-1/IL-6. IL-1 dan TNF-αα telah terlibat dalam
diferensiasi dan aktivasi sel osteoklas. TNF-αα diaktifkan oleh makrofag dan melalui dua jenis
TNF reseptor (TNFRs), salah satu yang menyebabkan apoptosi. IL-1 disekresikan oleh banyak
jenis sel dan merupakan sitokin pleiotropic. IL-1ββ dan TNF-αα mampu menstimulasi RANKL
yang terikat dalam membran sel T diaktifkan sehingga osteoklastogenesis dan terjadi
peningkatan aktivitas resorpsi tulang. RANKLindependent TNF-αα diinduksi osteoklas tidak
dapat mengakibatkan keropos tulang substansial karena signaling melalui TRAF6. Pada tikus,
IL-1ββ, TNF-αα, dan IL-6 merangsang produksi IL-6 dan IL-6 lainnya sitokin. Selain itu, IL-1ββ
dan TNF-αα tidak dapat merangsang produksi M-CSF, GM-CSF, atau OPG dalam sel T yang
aktif atau istirahat. IL-6 tidak langsung merangsang sel osteoklas, melainkan merangsang jenis
sel lain seperti osteoblas, stroma sel untuk menghasilkan RANKL, menyebabkan
osteoklastogenesis. Pasien RA yang menerima antibodi monoklonal anti-IL-6, tocilizumab,
menunjukkan signifikan bisa peningkatan ekspresi OPG.

VI. L
VII. .

VIII. Produk Herbal untuk Mencegah dan Mengobati Arthritis

ekstrak Tanaman obat telah lama digunakan sebagai agen terapi untuk pengobatan arthritis
dalam sistem pengobatan tradisional yang banyak digunakan pada bagian dunia. Selain itu,
tanaman obat telah digunakan sebagai sumber senyawa biologis aktif yang merupakan dasar dari
pengembangan obat baru oleh perusahaan farmasi. Banyak tanaman obat telah dievaluasi untuk
aplikasi potensi dalam pengobatan peradangan rematik dan kerusakan tulang. beberapa
parameter untuk mengukur peradangan dan kerusakan jaringan pada arthritis. Yaitu termasuk
skor rematik, profil sitokin, profil kemokin, molekul remodeling tulang, histologi, X-ray,
histomorfometri tulang, dan mikro CT. pengaruh produk herbal pada arthritis dapat diuji dan
divalidasi menggunakan parameter di atas.

8.1 aktivitas Ekstrak Tanaman Mentah antiartritik

 ekstrak dari pelarut air atau organik tanaman obat tradisional telah digunakan untuk
pengobatan arthritis, misalnya, (1) ekstrak heksana Cassia alata daun nyata mengurangi arthritis
pada tikus dengan lengkap pada Freund adjuvant (CFA)-induced arthritis. Cassia ekstrak juga
menunjukkan efek protektif terhadap degradasi tulang rawan di sendi lutut. (2) Ekstrak dibuat
dari daun urtika dioica memiliki sifat-arthritis yang menghambat dan bertindak dengan
menghambat NF-κκB . (3) eksudat resin dari kulit tanaman Commiphora merupakan pengobatan
tradisional digunakan untuk melawan arthritis. (4) bubuk daun kering dari salak reticulata (SRL)
memperbaiki kolagen antibody-induced arthritis (CAIA) pada tikus. Hal Ini menekan
pembengkakan kaki, inflltration sel inflamasi, kerusakan jaringan tulang, dan aktivasi osteoklas.
(5) Sebuah ekstrak etanol Trigonella foenum-graecum (TFG) telah diuji terhadap AA pada tikus.
Ini secara signifikan mengurangi volume kaki dan menekan IL-1αα, IL-1ββ, IL-2, IL-6, dan
TNF-αα. Selain itu, penurunan produksi peroksida lipid (PUT) tetapi meningkatkan produksi
superoksida dismutase (SOD) dan glutathione (GSH) dalam jaringan tulang rawan. (6) air
ekstrak Dipsaci radix (DR), akar kering dari Dipsacus asperoides, secara signifikan menekan
nilai rematik dan kadar serum anti-CII IgG2a antibodi, PGE (2), TNF-αα, IL-1ββ, dan IL-6 pada
tikus dengan CIA. (7) Demikian pula, Morus bombycis Koidzumi (MB) ekstrak secara signifikan
menurunkan indeks arthritis klinis dan menekan ekspresi sitokin (TNF-αα, IL-1ββ, IL 6),
kemokin (MIP-1αα, RANTES), dan MMPs (MMP-1, MMP-3) pada tikus. dengan CIA. (8)
ekstrak hydroalcoholic dan etil asetat fraksi dari akar Hemidesmus indicus menunjukkan
Kegiatan antiartritik pada tikus dengan AA. ada penurunan edema kaki, berat badan, indeks
rematik, tingkat sedimentasi eritrosit (ESR), faktor rheumatoid serum (RF), serum protein C-
reaktif (CRP), dan nitrit serum tingkat. (9) ekstrak hydroalcoholic dari rimpang Zingiber
officinale (ekstrak jahe) menunjukkan efek antiartritik diuji pada model tikus CIA. Ekstrak jahe
memperbaiki skor klinis, kejadian penyakit, sendi bengkak, ekspresi IL-1ββ, IL-2, IL-6, dan
TNF-αα, dan kerusakan tulang rawan. (10) ekstrak Akar dari Astragalus (Radix astragalus)
mengurangi akumulasi seluler, pembengkakan dan indeks rematik dari sendi, serta kadar serum
TNF-αα dan IL-1ββ pada tikus dengan AA. (11) ekstrak metanol dari Ruta graveolens L.
(Rutaceae) menunjukkan pembentukan edema menurun, inflltration seluler dan tingkat CRP dan
ceruloplasmin dalam model tikus AA. (12) ekstrak berair Strychnos potatorum Linn biji (SPE)
dan bubuk biji utuh (SPP) menunjukkan efek antiartritik dalam model AA. efek ini
menguntungkan yang divalidasi oleh histopatologi dan pemeriksaan radiologi cakar rematik tikus
dengan AA. (13) ekstrak teh Hijau, yang merupakan produk daun kering dari Camellia sinensis,
telah diuji untuk pada aktivitas antiartritik, dan perlakuan tikus dengan AA, ekstrak teh hijau
menunjukkan penurunan skor rematik dan IL-17 respon, tetapi peningkatan produksi sitokin
immunoregulatory IL-10 . (14) Celastrus aculeatus Merr. (Celastrus), ramuan obat Cina,
memiliki aktivitas antiartritik ampuh sebagai diuji dalam model tikus AA. Celastrus ekstrak
menekan tingkat sitokin proinflamasi (IL-17, IL-6, dan IFN-γγ), bersama dengan penurunan
ekspresi IL-6/IL-17-related STAT3 faktor transkripsi. Hal ini juga ditekan aktivitas MMP9.
Selain itu, fosforilasi ERK terhambat. Selanjutnya, Celastrus efektif dalam mengatasi kerusakan
tulang immunemediated oleh ekspresi RANKL yang menghambat dan mengurangi jumlah
osteoklas pada tulang yang terkena. Mediasi peradangan, tingkat serum IL-1ββ dan TNF-αα, dan
penghancuran tulang rawan dan tulang pada CIA dengan mengatur kadar MMP-2, -3, dan -9
pada sendi.

8.2 Kegiatan Campuran / Formula Herbal antiartritik

Contoh representatif campuran atau formula herbal yaitu diberikan : (1) kombinasi ekstrak
herbal dari Trachelospermi caulis (TC) dan Moutan korteks radicis (MC) (TCMC) memiliki efek
terhadap antiartritik CIA dengan menekan ekspresi berbagai inflamasi mediator serta
pembentukan osteoklas, sebagian melalui penghambatan NF-κκB dan AP-1 [130]. (2) Yunnan
Baiyao, obat herbal Cina, menunjukkan suatu efek antiartritik terhadap AA dengan mengatur
metabolisme asam arakidonat pada osteoblas (3) RvCSd, campuran herbal oriental, menghambat
produksi IL-1ββ, IL-2, IL-6, TNF-αα, dan MMP-1 dan diregulasi sitokin anti-inflamasi IL-4, IL-
10, dan jaringan inhibitor metalloproteinase (TIMP) - 1 pada tikus dengan CIA. Pengobatan
RvCSd juga mengurangi pembengkakan sendi, hiperplasia sinovial, dan kerusakan tulang rawan.
(4) QFGJS rumus lain herbal China yang menunjukkan penurunan yang signifikan dari kedua
kaki sitokin proinflamasi dan pembengkakan (TNF-αα, IL-1ββ, dan IL-6) di AA [133]. (5)
Tongbiling (TBL) adalah formula herbal Cina yang telah digunakan untuk pengobatan RA.
Sebuah ekstrak air peradangan kaki berkurang TBL,pada tingkat serum IL-1ββ dan TNF-αα, dan
penghancuran tulang rawan dan tulang pada CIA dengan mengatur kadar MMP-2, -3, dan -9
pada sendi . (6) Oral dan injeksi intraperitoneal Lingzhi dan San San Miao (SMS) kombinasi
menekan edema dan hyperemia di lutut dan juga mengurangi infiltrasi sel kekebalan tubuh dan
erosi tulang rawan sendi di AA. (7) Huo Luo Xiao Ling dari (HLXL) dan versi yang
dimodifikasi telah digunakan dalam pengobatan tradisional Cina untuk pengobatan nyeri dan
inflamasi selama beberapa dekade. Tikus yang diobati dengan HLXL AA menunjukkan skor
arthritis menurun serta tingkat proin 􀄘 sitokin ammatory (IL-1ββ, IL- 6, IL-17, TNF-αα) [136-
138], kemokin (RANTES, MCP-1, MIP-1αα, GRO / KC), dan MMPs.

8.3 aktivitas antiartritik dari derivate Tanaman

Fitokimia-Flavonoid, Triterpenes, dan Polifenol

Polifenol, beberapa polifenol telah diteliti dalam beberapa study mempunyai efek terhadap
arthritis dan mekanisme yang termasuk dalam proses tersebut. Contohnya (1)teh hijau yang
dibuat dari daun kering dari Camellia sinensis adalah minuman yang biasa dikonsumsi di banyak
bagian dari dunia. senyawa polifenol dari teh hijau (PGT) digunakan sebagai anti inflamasi dan
antiartritik. Pengurangan induksi PGT dalam fitur klinis dan histologis arthritis dikaitkan dengan
penurunan proinflamasi sitokin IL-17 dan peningkatan anti-inflammatory sitokin IL-10 [44].
Pada study lain yang menggunakan model arthritis CIA, pengobatan dengan PGT menurunkan
kerja dari COX-2, IFN-γ, dan TNF-α [43]. (2) Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) adalah salah
satu study terbaik mengenai pemurnian komponen tumbuhan dengan penyakit yang berbeda.
EGCG menghambat IL-1-menurunkan inducible nitric oxide synthase (iNOS), nitrat iksida
(NO), dan aktifitas JNK.
ini juga menekan pelepasan IL-1-induced glycosaminoglycan dari kartilago melalui
penghambatan ADAMTS (Sebuah disintegrin dan metaloproteinase dengan motif
thrombospondin), MMP-1, dan MMP-13 dalam chondrocytes. EGCG mengurangi pembentukan
osteoklas dengan menghambat diferensiasi osteoblas tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup
dan proliferasi [142]. Osteoclast spesific NFATc1 dan resorpsi tulang yang terkait dengan RA
juga ditekan. EGCG juga menghambat RANKL-induced aktifasi dari JNK dan jalur NF𝜅B,
sehingga menekan ekspresi c-Fos dan NFATc1 dalam prekursor osteoklas [143]. Pada study lain,
kombinasi terapi dari methotrexate dan EGCG menghambat perkembangan arthritis dibuktikan
dengan pemeriksaan histopathology dan radiographical [6]. Selain itu, kombinasi ini menekan
ekspresi TNF-α dan IL-6 pada sendi tikus dengan AA [6]. (3) biji anggur proantosianidin ekstrak
(GSPE), antioksidan berasal dari biji anggur, menunjukkan pengaruh antiartritik terlihat dari
penekanan tanda-tanda klinis arthritis respon IL-17 bersama dengan peningkatan CD4 Foxp3-
mengekspresikan regulasi sel T [45]. (4) procyanidins oligomer (HOPC) diisolasi dari Jatoba
oleh seorang tabib dari Amerika Selatan, arthritic inflammation dan sendi patologi pada tikus
terbantu dengan CIA [42].

Resveratrol, merupakan senyawa polifenol yang berasal dari anggur, suppressed swelling and
bone erosion in the paws of mice with CIA [18]. Efek ini menurunkan jumlah serum dari
proinflamasi cytokines termasuk IL-17 dan menurunkan jumlah sel Th17 [18]. Efek antiarthritik
dari resveratrol juga menekan IL-1β, ROS, PGE2, dan MMPs, dan peningkatan sintesis
proteoglikan dan proliferasi kondrosit secara in vitro. (6) kurkumin, merupakan komponen utama
dari kunyit, memiliki antiinflamasi dan anti rematik. Pengobatan kurkumin menurunkan regulasi
arthritis, proliferasi limpa Sel T, ekspresi TNF-αα dan IL-1ββ dalam sendi pergelangan kaki, dan
serum IgG2a [144]. Selain itu, kurkumin membantu aktivitas transkripsi NF-kkB di FLS dan
menghambat produksi PGE (2), COX-2 dan MMP [144].
Sebuah studi random dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan kurkumin pada pasien RA
untuk mengungkapkan peningkatan jumlah aktivitas penyakit secara keseluruhan (DAS) dan
American College of Rheumatology (ACR) skor, dan pengobatan yang aman tanpa efek samping
yang signifikan [145]. (7) Pengobatan capsaicin menekan erosi tulang dan kerusakan trabecular
di osteoarthritis pada tikus [34]. (8) asam Ferulat diisolasi dari jagung dapat mengatasi
remodeling tulang dan mencegah keropos tulang pada tikus diovariektomi [36].
(9) Oleuropein aglikon, senyawa turunan minyak zaitun, meningkatkan fitur klinis dan histologis
arthritis pada sendi tikus dengan CIA [37]. (10) Quercetin diisolasi dari bawang memiliki
kemampuan melindungi kerusakan tulang [38]. Penghambatan RANKL diinduksi diferensiasi
osteoklas dan osteoklas gen terkait RANKL-dirangsang pada tikus dengan ovariectomy-induced
bone loss [38]. (11) silibinin, konstituen aktif utama silymarin, menghambat osteoklas dengan
melemahkan signaling cascades terkait dengan RANKL dan TNF-α, seperti reseptor
osteoclastassociated (OSCAR), NFATc1, Cat K, dan MMP-9 [9]. (12) asam rosmarinic
merupakan komponen aktif plectranthus amboinicus. Ini menghambat pembentukan RANKL-
induced formation of TRAP-positive dan menekan aktifasi NF-κB dan NFATc1 translokasi
nuklir dalam model CIA [9].
8.3.1 Flavonoid

mekanisme aksi dari beberapa flavonoid dengan aktivitas antiartritik adalah sebagai berikut: (1)
6 - shogaol adalah salah satu senyawa utama dalam rimpang jahe. Pengobatan 6-shogaol
mengurangi konsentrasi molekul adhesi sel vaskuler-1 (VCAM-1) dalam darah, serta infiltrasi
leukosit, limfosit, dan monosit / makrofag ke dalam rongga sinovial dari sendi lutut. 6-shogaol
juga melindungi integritas morfologi tulang rawan yang melapisi tulang paha di CFA yang
diinduksi monoarthritis dari sendi lutut tikus. (2) naringin, yang flavanone jeruk, mengurangi
arthritis yang dinilai secara klinis dan histologis dan diberikan perlindungan terhadap kerusakan
sendi interchondral pada tikus dengan CIA. (3) Efek yang sama diamati dengan flavonoid jeruk
lain, hesperidin, terhadap CIA. (4) Jumlah flavonoid jeruk (TFO) penurunan ketebalan kaki dan
kondisi patologis peningkatan kaki bersama pada tikus dengan AA. TFO juga menekan
peningkatan TNF-αα, IL-1ββ, dan PGE2 tingkat dalam serum dan ekspresi COX-2 pada jaringan
sinovial. (5) Genistein merupakan isoflavon, yang menekan kadar IFN-γγ, meningkatkan
produksi IL-4, dan menormalkan keseimbangan Th1/Th2 di CIA [27]. Genistein juga
menghambat proliferasi FLS pada tikus dengan CIA oleh fosforilasi menghambat ERK dan
downregulating tyrosine kinase dari jalur transduksi sinyal MAPK

8.3.2 triterpen

Contoh triterpen yang memiliki efek antiartritik adalah sebagai berikut. (1) Lupeol, sebuah
triterpen pentasiklik terisolasi dari lateks Calotropis gigantea, yang menunjukkan aktivitas
antiartritik ampuh yang dievaluasi dalam model tikus AA. Lupeol membantu pengurangan
pembengkakan kaki dan mengurangi tingkat sitokin proinflamasi seperti TNF-αα, IL-1ββ, dan
IL-6. (2) Celastrol, sebuah triterpen yang diekstrak dari Celastrus, adalah biomolekul antiartritik
ampuh. Kedua ekstrak Celastrus dan komponen bioaktif dari Celastrol menekan ekspresi sitokin
proinflamasi (IL-17, IL-6, dan IFN-γγ), faktor transkripsi STAT3 untuk IL-6/IL-17, dan aktivitas
enzim matriks-merendahkan MMP-9. Selain itu, menghambat fosforilasi ERK . Celastrol juga
memiliki efek damageprotective tulang. Celastrol menghambat aktivitas osteoklastik melalui
peengurangan produksi RANKL dan menekan RANKL / OPG rasio meningkat pada tikus
dengan AA. (3) Tripterygium wilfordii Hoog yang diturunkan trypterine mengurangi
pembengkakan kaki dan kerusakan tulang di AA. Hal ini juga menekan ekspresi
IL-1ββ dan TNF-αα pada tikus rematik . (4) Asam boswellic adalah triterpen pentasiklik yang
diisolasi dari tanaman Boswellia. mengurangi inflltration leukosit ke dalam sendi lutut dan
rongga pleura seperti yang diamati dalam bovine serum albumin--(BSA-) diinduksi arthritis pada
kelinci. Asam 3-Asetil-11-ketobeta-boswellic (AKBA), yang terkenal karena antiin aktivitas
inflamasi, juga memiliki aktivitas antiartritik. (5) aplikasi topikal dari nanomicelles polimer dari
AKBA menunjukkan aktivitas anti-inflamasi dan antiartritik yang ampuh

9. Penutup

Hal ini semakin disadari bahwa peradangan dan Kerusakan tulang umumnya terkait
dengan arthritis dan berbagai gangguan lainnya. Pemahaman yang lebih baik dari proses ini akan
membantu penetapan molekul dan jalur yang dapat berfungsi sebagai target terapi antiartritik
efektif. Secara paralel, adalah penting untuk mencari agen terapi baru yang keduanya efektif
tetapi aman. Dalam hal ini, produk herbal mungkin menawarkan alternatif yang menjanjikan atau
tambahan berarti kepada agen antiartritik konvensional. Dalam tulisan ini, kita telah
menguraikan aspek-aspek penting dari patologi kekebalan tubuh dan terapi herbal radang sendi.