Terapi host modulasi pada periodontal secara simultan mengurangi RA dan

periodontitis
Mekanisme patologis secara umum pada kronik priodontitis dan reumatoid arthritis
adalah degradasi yang berlebihan dari jaringan yang kaya kolagen; gingiva, ligamen
periodontal, dan tulang alveolar pada periodontitis dan tulang, kartilago dan jaringan
periartikular lainnya pada RA. Keterlibatan penting dari host- derivat jaringan-proteinase
destruktif netral pada kedua penyakit, matriks metalloproteinase collagenolytic (MMP),
termasuk MMP-1 (kolagenase-1),MMP-8 (kolagenase-2), dan MMP-13 (kolagenase-3)
(ditambah beberapa MMPs lainnya menargetkan molekul jaringan ikat yang adad di mana-
mana, kolagen, seperti MMP-2 / gelatinase A danMMP-14 / membran-jenis MMP), telah
dibahas dalam beberapa ulasan [42-45]. Pada gilirannya, ini telah menjadi strategi baru
pengobatan farmakologis untuk RA dan periodontitis, termasuk yang berikut:
1. Kolagenase atau MMP inhibitor digunakan sebagai tambahan untuk perawatan
periodontal antibakteri konvensional (yaitu, SRP untuk mengurangi jumlah bakteri
dalam poket periodontal);dalam hal ini, SDD (formulasi tetrasiklin non-antibiotik)
adalah pengobatan tambahan yang disetujui untuk periodontitis, dan merupakan obat
MMP inhibitor pertama kalinya secara sistematik yang diberikan dan disetujui oleh
FDA untuk setiap penyakit gigi atau penyakit medis [42, 44].
2. MMP inhibitor yang sama, SDD (20 mg doksisiklin dua kali sehari) untuk
periodontitis, ditemukan oleh O'Dellet al. [46] sama efektifnya sebagai antibiotik
dengan dosis lebih tinggi dari doksisiklin (100 mg dua kali sehari) dalam mengurangi
keparahan pada awal RA dalam percobaan klinis terkontrol plasebo double-blind,
kecuali bahwa doksisiklin pada dosis antibiotik, seperti yang diharapkan,
menunjukkan lebih banyak efek samping (AE) lebih dari protokol dua tahun daripada
pengobatan SDD,yang mirip dengan kelompok plasebo sehubungan dengan kejadian
AE.
Yang menarik mengenai respons yang sama dari periodontitis dan pasien RA terhadap
anti-MMP ini, kedua penyakit juga menunjukkan manfaat yang sama dari kombinasi obat
berbasis tetrasiklin MMP inhibitor diberikan bersama-sama dengan obat anti-inflamasi.
Sebagai contoh, pada studi oleh O'Dell et al. [46], pasien kontrol RA yang diperlakukan
dengan perawatan standar methotrexate (obat antiinflamasi kuat) dikombinasikan dengan
plasebo setiap hari selama dua tahun. Kedua kelompok eksperimen pasien RA juga diberikan
methotrexate, namun di samping itu, menerima baik doxycycline antibiotik dosis atau non-
antibiotik SDD sebagai MMP agen penghambatan. Dua formulasi inhibitor MMP yang
substansial lebih efektif dalam mengurangi skor klinis global yang (American College of
Rheumatology peningkatan 50% respon, ACR50) aktivitas penyakit RA dari methotrexate
ditambah plasebo. Lebih khusus, peningkatan 50% di ACR respon diamati pada 41,6% pasien
yang menerima 100 mg doxycycline dua kali sehari, 38,9% dari orang yang menerima 20 mg
doksisiklin dua kali sehari, dan di 12,5% dari peserta menerima plasebo.
Ini efek sinergis yang jelas dari MMP inhibitor berbasis tetrasiklin dikombinasikan
dengan agen anti-inflamasi diperkirakan oleh penelitian sebelumnya pada tikus dengan
eksperimen / adjuvant-diinduksi RA [47, 48] serta pada manusia dengan periodontitis kronis
[49]. Dahulunya, adjuvant artritis pada model tikus menunjukkan bahwa non-steroid anti-
inflamasi obat (NSAID) seperti Flurbiprofen hanya mengurangi tanda-tanda radang sendi,
dan tidak mengurangi hancurnya jaringan yang kaya kolagen, tulang dan tulang rawan [47].
Sebaliknya, tikus rematik diobati hanya dengan MMP inhibitor berbasis tetrasiklin
(dimodifikasi secara kimia tetrasiklin [CMT] -1, senyawa berbasis tetrasiklin
nonantimicrobial) menunjukkan penurunan kerusakan tulang dan tulang rawan tapi tidak
dibuktikan efek anti-inflamasinya. Namun, ketika CMT-1 dikombinasikan dengan
flurbiprofen, pengurangan sinergis di kedua sendi peradangan dan kerusakan jaringan yang
diamati [47]. Ramamurthy et al. [48] mengidentifikasi mekanisme untuk respon sinergis ini:
sistemik diberikan NSAID tampaknya meningkatkan penyerapan jaringan lokal / gabungan
dari senyawa tetrasiklin sebanyak 116% (dikirim ke jaringan dari sirkulasi) dibandingkan
dengan serapan CMT-1 oleh jaringan rematik ketika obat ini diberikan sendiri.
Sebuah respon sinergis hampir identik terlihat di manusia dengan periodontitis parah
yang memerlukan intervensi bedah. Dalam sebuah studi oleh Lee et al. [49], pasien yang
diberikan dosis rendah (50 mg sekali sehari) dari flurbiprofen tidak menunjukkan adanya
pengurangan aktivitas MMP (kolagenase dan gelatinase) di ekstrak jaringan gingiva yang
dilakukan pembedahan untuk tujuan terapeutik. Sebaliknya, subyek diobati dengan SDD
menunjukkan penurunan yang signifikan (seperti yang diharapkan) pada proteinase
collagenolytic host. Namun, ketika NSAID yang tidak efektif dikombinasikan dengan SDD
yang efektif, sebuah sinergis efek pada pengurangan MMP terlihat. Seperti dijelaskan di atas,
pola respon terhadap terapi kombinasi konsisten oleh pengamatan O'Dell et al. [46] pada
pasien dengan RA dan pada tikus dengan RA secara eksperimental [47, 48], dan menyediakan
bukti tambahan bahwa periodontitis kronis dan RA adalah penyakit yang dimediasi oleh jalur
patologis umum yang ditekan oleh terapi sejenis MMP inhibitor.
"Two-hit" model untuk hubungan antara periodontitis dan penyakit sistemik, termasuk
RA, diusulkan oleh Golub et al. [50], dan versi modifikasi disajikan pada Gambar. 1
(digunakan dengan izin dari Journal of Dental Research, SAGE Publikasi). Saat ini,
periodontitis dan RA, ketika cukup parah atau setelah lamanya penyakit cukup , berhubungan
dengan peradangan sistemik ditandai dengan tingkat sirkulasi peningkatan protein fase akut
terutama C-reactive protein (CRP) dan biomarker lain dan mediator inflamasi (misalnya,
interleukin [IL] -6) dan kehancuran jaringan (misalnya, MMP-9) [23, 50]. Mekanisme telah
dijelaskan setiap penyakit inflamasi kronis ini, melalui peningkatan inflamasi sistemik, untuk
memulai atau meningkatkan keparahan yang lain. Dalam kasus ini, beberapa uji klinis pada
pasien dengan periodontitis kronis dan penyakit jantung [51, 52], lokal (periodontal) dan
kehilangan tulang sistemik (yaitu, osteopenic postmenopause wanita dengan periodontitis
kronis [53]), atau periodontitis kronis dan diabetes tipe 2 [54] telah menunjukkan secara
sistemik yang telah diberikan SDD (Sebagai pleiotropic MMP inhibitor), ditambahkan ke
debridement terapi periodontal non-bedah, bisa mengurangi biomarker ini / mediator
inflamasi sistemik (CRP, IL-6, dan MMP-9) dan collagenolysis, dan memberi manfaat pada
rongga mulut dan kondisi medis. Mengingat efek SDD sebagai terapi tambahan untuk
periodontitis, orang akan berharap bahwa dua tahun penggunan SDD, mengurangi keparahan
awal RA di uji klinis O'Dell ini [46],akan juga mengurangi keparahan periodontitis kronis
pada pasien RA ini, meskipun ini bukan bagian dari studi mereka.
 Gambar 1. Two hit model
Jelas, penelitian lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hipotesis ini dibenarkan.
Tambahan untuk pemberian SSD secara sistematiks, non-antimikroba tetapi
mempertahankan sifat anti-collagenolyticnya, penggunaan lokal, doxycycline antibakteri
sebagai tambahan untuk debridement mekanis selama perawatan periodontal mungkin
berguna dalam mengobati tidak hanya periodontitis [55], tetapi RA juga. Kami berhipotesis
bahwa, karena pemberian lepas lambat doxycycline telah terbukti efektif melawan
Porphyromonas gingivalis [56], organisme prokariotik dikenal memiliki enzim
peptidylarginine deiminase terlibat dalam proses sitrulinasi [29, 57], pengurangan P.
gingivalis subgingiva dalam merespon terapi doksisiklin lokal mungkin mengakibatkan
sirulinasi protein kurang dalam periodonsium, dan karena itu "spillover" dari protein-atau
mungkin diproduksi secara lokal ACPA-ke sirkulasi sistemik. Resolusi peradangan dari efek
modulator host dari doxycycline juga dapat langsung mengubah komposisi biofilm patologis
kembali ke mikroflora yang sehat, mungkin berdampak pada aliran dan komposisi
lingkungan cairan pada sulkus gingiva yang terjadi pergeseran mikroba [58]. Sejak antibodi
terhadap protein sitrulinasi terlibat dalam patogenesis RA [59], dapat dibayangkan bahwa
lokal dan pendekatan modulator host sistemik mungkin berguna dalam mengobati RA dan
periodontitis kronis bersamaan.
Dampak pengobatan konvensional periodontal terhadap RA dan inflamasi sistemik
Kami mengidentifikasi empat penelitian yang dilakukan sebelum 2013 yang telah
melaporkan efek pengobatan periodontal pada RA dan inflamasi sistemik. Studi-studi ini,
lebih baru, dirangkum dalam Tabel 1. Keterbatasan studi sebelumnya termasuk ukuran
sampel sangat kecil dan perbedaan definisis kasus periodontitis y: Al-Katmaet al. [60]
mendiagnosis periodontitis kronis didasarkan pada International Workshop for a
Classification of Periodontal Diseases and Conditions (kriteria Armitage) [61],
sedangkanRibeiro et al. [62] dan Pinho et al. [63] studi menggunakan definisi Machtei et al.
[24]; definisi kasus periodontitis tidak ditentukan secara spesifik oleh Ortiz et al. [64].
Sejak pertengahan 2013, tiga studi telah meneliti efek dari pengobatan periodontal
pada DAS28, digunakan untuk menilai RA [65]. Biyikolu et al. [66] merekrut pasien RA
dengan periodontitis kronis dan pasien non-RA dengan periodontitis kronis (periodontitis
diidentifikasi menggunakan kriteria Armitage [61]). Semua pasien menerima SRP (satu
kunjungan per minggu selama empat minggu).DAS28 secara signifikan menurun satu bulan
setelah perawatan periodontal non-bedah pada kelompok RA dan tetap stabil selama lima
bulan. Penelitian penggunaan obat dipantau selama penelitian, menyiratkan bahwa
pengobatan periodontal, bukan pengobatan spesifik RA lainnya, kemungkinan mengurangi
skor DAS28. Keterbatasan penelitian ini termasuk ukuran sampel kecil, kegagalan analisis
pengobatan, dan kurangnya kelompok non-periodontal yang diperlakukan dengan grup RA
dengan periodontitis.
Demikian juga, Erciyas et al. [67] melaporkan tentang efek pengobatan periodontal
non-bedah pada DAS28 pada penelitian tiga bulan. pasien RA dengan derajat sedang hingga
tinggi (DAS28 3.2) dan pasien RA derajat rendah (DAS28 <3.2) yang terdaftar; semua
pasien dengan periodontitis kronis berdasarkan kriteria Armitage [61]. Semua pasien
menerima SRP (satu kunjungan per minggu selama empat minggu). Tiga bulan setelah
pengobatan periodontal nonbedah, tingkat DAS28, serum laju endap darah (ESR), CRP, dan
tumor necrosis factor (TNF) - secara signifikan lebih rendah pada kedua kelompok. Catatan,
pengurangan DAS28, ESR, dan CRP pada kelompok RA derajat sedang-tinggi lebih besar
dari orang-orang dari kelompok yang rendah. Penulis melaporkan bahwa tidak ada perubahan
pengobatan yang dilakukan selama penelitian; dengan demikian, penurunan aktivitas DAS28
tidak bisa dijelaskan dengan pengobatan RA-spesifik saja. Keterbatasan penelitian ini
termasuk ukuran sampel yang kecil serta kurangnya kelompok kontrol (kelompok RA tanpa
pengobatan periodontal).
Okada et al. [68] mendapatkan pasien dengan RA dan periodontitis (berdasarkan
klasifikasi Armitage [61]) dan menemukan skala supragingiva pada kunjungan awal lebih
besar pengurangan pada DAS28-CRP dan serum IgG untuk P. gingivalis dan citrulline
dibandingkan pada kelompok kontrol. Keterbatasan penelitian ini termasuk ukuran sampel
yang kecil dan pengobatan yang tidak memadai untukperiodontitis (skala supragingiva bukan
SRP), sehingga mungkin merendahkan efek pengobatan periodontal.
Semua studi pengobatan periodontal yang telah diterbitkan sebelumnya termasuk
terapi mekanik. Tidak ada terapi modulasi host periodontal (mis, SDD sistemik atau aplikasi
doxycycline lokal) digunakan. Selain itu, semua studi kecil sebelumnya, mendiagnosis
periodontitis berdasarkan definisi kasus yang berbeda, memiliki variasi follow-up periode
(enam minggu [64] untuk enam bulan [63, 66]), dan perbedaan atau durasi RA yang tidak
spesifik pada awalnya. Untuk mengkonfirmasi penggunaan SRP sendiri atau bersama dengan
terapi modulasi host periodental sebagai modalitas pengobatan yang efektif untuk
mengurangi progresif RA, uji klinis acak yang cukup oleh multicenter diperlukan, dan ini
belum dilakukan. Pembaca baru-baru ini ulasan sistematis / meta-analisis mengenai efek
terapi periodontal pada langkah-langkah aktivitas penyakit RA [69 ]
 Monsarrat et al. [70] menerbitkan sebuah ilmiah uji klinis untuk menilai efek
pengobatan periodontal pada parameter biologi dan klinis RA. Penelitian mereka akan
mengajukan sebuah uji terkontrol acak terbuka yang terdiri dari partisipan dengan RA dan
periodontitis. Pemeriksa akan mendaftarkan 40 individu ke dua perlakuan (grup yang di
intervensi menggunakan SRP, diikuti dengan antibiotik sistemik [amoxicillin atau
clindamycin, jika alergi terhadap penisilin selama 7 hari], arahan tentang kebersihan mulut,
dan obat kumur dengan 0,12% chlorhexidine gluconate selama 10 hari setelah pengobatan
periodontal). Pasien akan diikuti perkembangannya selama 3 bulan dan perlakuan yang sama
pada grup kontrol. Hasil utama dari penelitian ini akan diubah pada skor DAS28. Meskipun
ukuran sampel terbatas, uji ini mungkin menyediakan penunjuk penting untuk model
penelitian klinis yang lebih besar untuk menentukan terapi periodontal yang dapat
meningkatkan hasil klinis dan kualitas hidup pasien dengan RA yang aktif. Penulis juga
merencanakan menggunakan analisis multivariat untuk menghitung efek dan perubahan
pengobatan. Kelemahan utama penelitian ini adalah pengguanaan amoxicillin atau
clindamycin ditambahkan pada SRP. Antimikroba ini sepertinya memiliki efikasi yang
terbatas, seperti patogen periodontal menunjukkan resistensi terhadapa antibiotik ini, dan
pendekatan ini akan memicu peningkatan resistensi antibiotik pada pasien ini [71].
Tabel 1. Penelitian intervensi periodontitis pada pasien RA
Kesimpulan
Beberapa penelitian case control telah menunjukkan hubungan antara RA dan
periodontitis. Uji coba jangka pendek telah menunjukkan pengobatan non bedah periodontal
dapat mengurangi aktivitas RA dan inflamasi sistemik meskipun penelitian ini dalam ukuran
sampel yang kecil dan penelitian dengan ukuran sampe yang besar dan follow up jangka
panjang dibutuhkan. Sejak SDD sebagai tambahan SRP telah menunjukkan pengobatan
periodontitis secara efektif dan berhasil meningkatkan parameter awal RA, kami mengajukan
inklusi non antimikroba , secara sistemik diberikan SDD sendiri atau kombinasi dengan agen
antiinflamasi dan diberikan doxycycline secara local (untuk kedalam poket 5 mm atau lebih),
pada uji klinis di masa yang akan datang akan menilai efek terapi periodontal pada aktivitas
penyakit RA. Pendekatan farmakologi di tambahkan pada SRP. Perubahan pengobatan
periodontitis pada pasien RA berdasarkan status inflamasi sistemik mereka seharunya juga
disadari [72]. Hipotesis kami bahwa dampak pengobatan periodontal pada RA mungkin besar
pada pasien dengan inflamasi sistemik yang lebih dan ketika SRP digunakan pada kombinasi
dengan terapi modulasi host periodontal.
 Penelitian selanjutnya juga dibutuhkan untuk menambahkan hubungan antara kedua
penyakit ini. Pertanyaan-pertanyan ditambahkan melalui penelitian berkelanjutan dan uji
klinis termasuk; apakah diagnosis periodontitis ditegakkan sebelum adanya ACPA serum dan
presentasi klinis RA ? apakah periodontitis hanya manifestasi lain dari RA ? dapatkah
pengobatan periodontitis mencegah onset klinis RA pada pasien yang berisiko RA atau pasien
yang sudah positif ACPA ? dapatkah pengobatan periodontal secara bermakna memperbaiki
gejala RA dan mengurangi progresivitas RA ?. Terakhir, penelitian mekanis