REVIEW JURNAL

PHARMACOLOGICAL THERAPY OF OSTEOPOROSIS

Disusun oleh :

Olga Fitrian Gumay

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER

STIKes BAKTI TUNAS HUSADA

TASIKMALAYA

2020
1. Osteoporosis
Osteoporosis adalah salah satu masalah kesehatan utama, mengingat fraktur kerapuhan
mengakibatkan signi fi tidak dapat meningkatkan morbiditas, mortalitas, dan juga beban
sosial ekonomi. Secara khusus, osteoporosis mempengaruhi sekitar 18,5% dan 10%
wanita dan pria Italia, masing-masing, dan kejadian tahunan lebih dari 400.000 fraktur
kerapuhan telah diperkirakan. 1 Selain itu, prevalensi osteoporosis pada populasi Italia
diperkirakan akan meningkat sebesar 25% pada dekade berikutnya. Fraktur kerapuhan
adalah hambatan serius bagi penuaan yang sehat, yang membahayakan kemandirian dan
kualitas hidup pada pasien yang terkena. Mempertimbangkan fraktur panggul saja, lebih
dari 500.000 pasien lansia mengalami trauma yang menghancurkan ini, yang mengarah
ke peningkatan tingkat rawat inap hingga sekitar 30% di Italia dalam periode 6 tahun. 2
Di Eropa, patah tulang osteoporosis adalah penyebab utama keempat dari morbiditas
yang terkait dengan penyakit kronis, setiap tahun berkontribusi lebih dari 2,6 juta tahun
kecacatan yang disesuaikan dengan kecacatan (DALYs) yang lebih dari penyakit jantung
dan hipertensi.
2. Terapi Berurutan
Strategi terapi menggunakan obat anti-osteoporosis dengan mekanisme aksi yang
berbeda dalam mode pemberian berurutan berdasarkan fisiologi pergantian tulang telah
diusulkan beberapa waktu lalu. Upaya pertama dilakukan dengan menggunakan
administrasi siklik etidronate (thefirst studied BP) selama 2 minggu diikuti dengan 76
hari suplementasi kalsium dan vitamin D, untuk mensimulasikan periode aktivitas
osteoklas dan osteoblas, masing-masing, dalam unit remodeling tulang, sehingga
menghindari osteomalacia.
Dalam pandangan modern farmakoterapi osteoporosis, tiga kombinasi obat dengan
sifat dominan antiresorptif dengan agen dengan aktivitas anabolik yang berlaku dapat
diusulkan:
1) terapi antiresorptif pertama diikuti oleh obat anabolik;
2) terapi anabolik pertama diikuti oleh obat antiresorptif; atau
3) pemberian bersama agen antiresorptif dan anabolik.
Opsi pertama lebih sering diadopsi dalam praktek klinis karena mendukung indikasi
dan biaya. Secara khusus, penggunaan teriparatide mengikuti terapi BP yang
berkepanjangan yang sering dihentikan karena efek samping atau terjadinya fraktur
kerapuhan baru. Pasien yang menerima rejimen pengobatan ini biasanya mengalami
pengurangan turnover tulang yang relevan yang menumpulkan atau menunda respons
anabolik terhadap teriparatide dan akibat potensial peningkatan kepadatan mineral tulang.
Oleh karena itu, dalam konteks pola sekuensial positif dari modulasi turnover tulang,
disarankan untuk memulai pengobatan dengan teriparatide diikuti oleh obat antiresorptif
(BPs atau denosumab), walaupun terapeutik ini jelas bertentangan dengan apa yang
ditetapkan oleh badan pengawas. Dalam perpanjangan 2 tahun sebelumnya dari uji coba
terkontrol secara acak (RCT), menunjukkan bahwa pasien yang beralih dari teriparatide
ke denosumab terus melaporkan peningkatan BMD terutama di daerah pinggul,
sementara mereka yang beralih dari denosumab ke teriparatide melaporkan kehilangan
tulang. Menurut bukti yang ada, strategi terapi ini tampaknya menjadi yang paling efektif
untuk pencegahan patah tulang pada pasien osteoporosis.
Di sisi lain, pemberian BP (alendronate) dan teriparatide secara simultan tidak
menunjukkan manfaat yang lebih besar atas pemberian tunggal obat ini, sedangkan
pemberian simultan zoledronate dan teriparatide menyebabkan peningkatan BMD
pinggul yang lebih besar dibandingkan dengan yang diperoleh dengan pemberian
 teriparatide atau zoledronate saja. Selain itu, penggunaan gabungan denosumab dan
teriparatide selama 2 tahun dapat meningkatkan BMD di kedua tulang belakang lumbar
dan leher femoral lebih dari yang dapat diperoleh dengan pemberian tunggal dari kedua
obat. Penjelasan untuk temuan ini bisa diidentifikasi dalam kemampuan denosumab
untuk menetralkan peningkatan resorpsi tulang yang tak dapat diamati dengan
penggunaan teriparatide, sehingga memperluas jendela terapi anabolik dan akibatnya
meningkatkan keuntungan dalam kepadatan tulang.

3. Obat Anabolik Baru: Abaloparatide

Abaloparatide adalah sintetis peptida terkait hormon paratiroid (PTHrP) yang disetujui
oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk penggunaan klinis pada 2017. Obat ini
berikatan dengan reseptor teriparatide yang sama, agonis reseptor tipe 1 PTH (PTH1R).
Yang terakhir ini adalah reseptor berpasangan G-protein yang bekerja dengan dua
konformasi yang berbeda: R ° dan RG. Studi pra-klinis menunjukkan bahwa abalopara-
tide, terikat dengan afinitas yang sama dengan konformasi RG, tetapi 80 kali lipat lebih
lemah untuk konformasi R ° dibandingkan teriparatide. Afinitas pengikatan yang kuat
dengan pembentukan RG menghasilkan peningkatan cAMP intraseluler yang lebih
pendek kadar dan aktivitas anabolik osteoblas yang lebih tinggi. Dulu berhipotesis bahwa
mekanisme aksi yang berbeda ini mungkin bertanggung jawab atas efek anabolik yang
meningkat abaloparatide.Memang, penggunaannya dikaitkan dengan yang lebih rendah
besarnya remodeling tulang dan permukaan tulang yang terkikis
Dalam Percobaan Pembanding Abaloparatide di Vertebral Endpoint (ACTIVE) fase
III studi kontrol acak, penulis mengamati bahwa abaloparatide dapat berkurang fraktur
vertebral (dibandingkan dengan plasebo) dan non-tebral utama (dibandingkan dengan
plasebo dan teriparatide) risiko. Mengenai profil keamanan, efek samping umum terkait
dengan penggunaan abaloparatide adalah nyeri punggung, artral-gia, infeksi saluran
pernapasan atas, hiperkalsiuria, mual, dan pusing. Palpitasi juga dilaporkan, memimpin
European Medicines Agency (EMA) menolak otorisasi pasar karena manfaat obat ini
tidak lebih besar daripada risikonya.
Selain itu, meskipun temuan tentang pencegahan fraktur cukup menggembirakan,
pernyataan bahwa abaloparatide lebih efektif daripada teriparatide dalam mengurangi
 risiko patah tulang sepertinya agak dipertanyakan. Bahkan, sejumlah besar pasien yang
melaporkan fraktur kerapuhan pada plasebo dan kelompok teriparatide mengalami
peristiwa traumatis selama beberapa minggu pertama perawatan dan perbedaannya dalam
tingkat patah tulang antara kedua kelompok pengobatan minimal pada 12 dan 18 bulan.
Selain itu, pengamatan dari kedua efek anabolik ditingkatkan dan tulang lebih rendah
resorpsi dengan penggunaan abaloparatide dibandingkan dengan teriparatide terapi juga
telah dipertanyakan.

4. Penargetan Obat Anabolik Baru Wnt

Pemberian sinyal Pilihan terapi baru-baru ini untuk pengobatan osteoporosis adalah
manipulasi jalur Wnt kanonik yang diaktifkan oleh pengikatan ligan protein Wnt ke
reseptor keluarga Frizzled yang pada gilirannya memediasi sinyal transduksi pada
osteoblas yang meningkatkan transkripsi gen.
Sclerostin, suatu glikoprotein yang disekresikan oleh osteosit dan dikodekan oleh gen
SOST [17q12-q21], mengikat ke LRP-5/6 co-reseptor, mencegah interaksi antara Wnt
dan reseptornya, dan dengan demikian menyebabkan fosforilasi dan degradasi β-catenin.
Dengan cara ini target Wnt gen tidak diaktifkan, akibatnya menghambat osteoblas
proliferasi, diferensiasi, dan fungsi. Selanjutnya, sclerostin dapat meningkatkan for-
mation dan aktivasi osteoklas yang dimediasi RANKL.
Identifikasi penyakit genetik akibat gangguan ekspresi dan fungsi sclerostin, seperti
van buchem penyakit dan sclerosteosis, ditandai dengan fenotipe massa tulang yang
tinggi, telah merangsang penelitian untuk monoklonal antibodi diarahkan terhadap
protein ini dengan tujuan memperkenalkan strategi terapi inovatif untuk osteoporosis.
Industri farmasi baru-baru ini berkembang tiga antibodi monoklonal terhadap
sclerostin: blosozu-mab (LY251546), setrusumab (BPS804), dan romosozu-mab (AMG-
785). Dalam uji klinis acak, double-blind fase 2 versus plasebo termasuk wanita
pascamenopause dengan rendah BMD, blosozumab (180mg setiap 4 minggu, Q4W,
180mg setiap 2 minggu, Q2W, atau 270mg Q2W) menunjukkan peningkatan BMD yang
berhubungan dengan dosis signifikan pada kedua lumbar tulang belakang dan pinggul
total setelah 1 tahun perawatan. Setelah 1 tahun penghentian pengobatan, populasi yang
sama adalah diselidiki untuk perubahan BMD dan kejadian tertunda kejadian buruk.
Penulis melaporkan bahwa BMD dari tulang belakang lumbar tetap secara signifikan
lebih besar dari plasebo pada wanita yang diobati dengan blosozumab dengan dosis 270
mg dan 180 mg Q2W, dan tidak ada efek samping yang terjadi.
Farmakodinamik dan keamanan setrusumab diinvasi dalam uji coba fase 2a acak
termasuk orang dewasa dengan osteogenesis imperfecta (OI) sedang selama 21 minggu
pengobatan pada tiga dosis yang meningkat diberikan dengan infus intravena Q2W. Pada
14 pasien yang dirawat, P1NP, P1CP, BSAP, dan OC meningkat 84% (p <0,001), 53% (p
= 0,003), 59% (p <0,001), dan 44% (p = 0,012), masing-masing, dengan pengurangan
CTX-1 sebesar 44%. Selain itu, penetralan ini, antibodi anti-sklerostin meningkatkan
BMD tulang belakang lumbar sebesar 4%, dengan profil keamanan yang baik serta tidak
ada patah tulang terkait pengobatan. Setrusumab menerima des-ignasi obat anak yatim
untuk pengobatan OI dari kedua FDA dan EMA di 2016, dan juga diterima dalam
Adaptive EMA Program jalur dan menganugerahkan Meicicine PRIority Penunjukan
(PRIME).
Romosozumab adalah agen pertama yang dimiliki kelasnya menyelesaikan studi fase
III dengan dosis yang direkomendasikan 210 mg injeksi subkutan setiap bulan.
Sebelumnya, studi eksperimental pada tikus dan primata yang diovariektomi diobati
dengan romosozumab telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam massa dan
kekuatan tulang, dan uji coba fase 2 juga menunjukkan kemanjuran dan keamanan
romosozumab yang berbeda dosis dibandingkan dengan plasebo, alendronate, atau
teriparatide pada wanita osteoporosis pascamenopause. Kemanjuran romosozumab dalam
meningkatkan pembentukan tulang dan mencegah patah tulang dinilai dalam beberapa
RCT.
Dalam FRAME (Studi Fraktur di Postmenopause Wanita dengan Osteoporosis,
NCT01575834) percobaan, wanita pascamenopause dengan osteoporosis secara acak
ditugaskan untuk injeksi subkutan romosozumab (210 mg) atau plasebo setiap bulan
selama 1 tahun; kemudian, pasien dalam setiap kelompok menerima denosumab (60 mg
Q6M) pada tahun ke-2. Setelah 12 bulan pertama, kelompok intervensi menunjukkan
kejadian fraktur vertebra 0,5% berbanding 1,8% pada kelompok plasebo (−73%),
sementara perbedaan antara kelompok yang tidak signifikan adalah dilaporkan untuk
fraktur nonvertebral (1,6% pada kelompok romoso-zumab vs 2,1% pada kelompok
plasebo). Jam 24 bulan, insiden fraktur vertebra yang secara signifikan lebih rendah pada
wanita yang sebelumnya diobati dengan romosozumab vs kelompok plasebo
dikonfirmasi (−75%). Kejadian buruk dilaporkan dalam uji coba FRAME termasuk
hiperostosis, kejadian kardiovaskular, osteoartritis, dan kanker, tanpa perbedaan yang
signifikan antara kelompok romosozumab dan pla-cebo. Di sisi lain, di romosozumab
kelompok dilaporkan satu fraktur femur atipikal dan dua kasus osteonekrosis rahang.
ARCH (Studi Fraktur Terkendali Aktif di Indonesia) Wanita Pascamenopause dengan
Osteoporosis Berisiko Tinggi, NCT01631214) percobaan, termasuk lebih dari 4000
wanita dengan fraktur kerapuhan, membandingkan kemanjuran dalam hal pengurangan
risiko fraktur dari pengobatan 1 tahun dengan subkutan suntikan romosozumab (210 mg
bulanan) vs plasebo, diikuti oleh 12 bulan pemberian alendronate oral (70 mg seminggu)
di kedua kelompok. Mempertimbangkan yang utama titik akhir, penulis melaporkan
risiko yang lebih rendah secara signifikan insiden patah tulang belakang dan patah tulang
klinis (patah tulang belakang non-tebral dan gejala) pada follow-up 2 tahun (masing-
masing −48% dan − 27%) dalam kelompok romosozumab dibandingkan dengan plasebo.
Apalagi wanita menerima romosozumab melaporkan risiko patah tulang pinggul yang
lebih rendah (−38%). Di sisi lain, selama tahun pertama perawatan, persentase yang lebih
tinggi dari efek samping kardiovaskular yang serius dilaporkan pada kelompok intervensi
vs alendronate grup (2,5% vs 1,9%).
Dalam studi STRUKTUR multicenter internasional (STudy mengevaluasi efek
RomosozUmab Dibandingkan dengan Teriparatide pada wanita postmenopaUsal dengan
osteo-porosis yang berisiko tinggi untuk patah tulang sebelumnya diobati dengan terapi
bisphosphonatE), romosozumab dibandingkan dengan teriparatide untuk menyelidiki
kemanjurannya dalam meningkatkan BMD dalam transisi osteoporosis postmenopause
dari BP pengobatan. STRUKTUR data mendukung superioritas romosozumab dalam hal
keuntungan BMD lumbar tulang belakang, pinggul total, dan leher femoralis (9,8% vs
5,4%, 2,6% vs − 0,6%, dan 3,2% vs − 0,2%, masing-masing).
BRIDGE [Studi Double-blind untuk Membandingkan Keamanan dan Kemanjuran
Romosozumab (AMG 785) Versus Plasebo pada Pria Dengan Osteoporosis,
NCT02186171] percobaan bertujuan untuk menilai kemanjuran dan keamanan
romosozumab (210 mg subkutan setiap bulan selama 12 bulan) dibandingkan plasebo
pada osteoporosis pria, melaporkan secara signifikan lebih besar perubahan BMD tulang
belakang lumbar (+ 10,9%) dan total pinggul (+ 3%) pada kelompok intervensi. Selain
itu, kejadian kardiovaskular tidak secara signifikan lebih tinggi dengan penggunaan
romosozu-mab dibandingkan dengan plasebo (4,9% vs 2,5%).
Dalam uji coba yang disebutkan di atas, keselamatan umumnya sebanding antar
kelompok. Efek samping umum yang diamati dengan pengobatan romosozumab adalah
arthralgia (13%), naso-faringitis (12,8%), sakit punggung (10,5%), hipokalsemia
 (<0,1%), hipersensitivitas (6,8%), reaksi di tempat suntikan (5,2%), hiperostosis (0,5%),
osteoartritis (7,8%), osteone-crosis rahang (<0,1%), dan fraktur femur atipikal (<0,1%).
Masalah keamanan tambahan yang terkait dengan penggunaan romo-sozumab adalah
efek tumorigenik potensial dengan merangsang jalur Wnt, mengingat bahwa mutasi
somatik dari pensinyalan Wnt dikaitkan dengan beberapa tumor. Lagi pula, risiko
keganasan berkurang dengan relatif ekspresi spesifik sclerostin oleh sel-sel tulang dan
pendek durasi terapi. Apalagi, kejadian kanker pada bayi Studi FRAME adalah 1,6% di
antara pengguna romosozumab dibandingkan dengan 1,9% pada kontrol.
Masalah lain yang menjadi perhatian adalah tingginya insiden kejadian kardiovaskular
(CV) pada pasien yang diobati dengan romosozumab. Insiden kejadian ini lebih banyak
terjadi pada wanita daripada wanita (4,9% vs 1,2%), dan mungkin terkait dengan peran
yang diduga sclerostin dalam remodeling vaskular dan homeostasis. Menariknya, sekitar
20% pasien dirawat dengan romosozumab mengembangkan antibodi anti-romosozumab
berpotensi menetralkan efeknya. Penggunaan Romosozumab baru-baru ini disetujui di
Jepang dan Jepang oleh FDA, bahkan jika penggunaannya tidak diindikasikan pada
pasien dengan riwayat infark miokard atau stroke baru-baru ini.

5. Kesimpulan
Osteoporosis dan patah tulang terkait adalah kesehatan yang serius dan masalah sosial
karena morbiditas dan mortalitas yang tinggi di Indonesia orang yang lebih tua. Saat ini
dimungkinkan untuk mengidentifikasi secara tepat cara pasien osteoporosis beresiko
patah tulang dan dirawat mereka untuk mencegah kerapuhan pertama dan selanjutnya
patah tulang dengan obat-obatan yang didukung oleh bukti kuat. Namun demikian, di
hampir semua negara, pasien berisiko tinggi, seperti itu sebagaimana mereka yang sudah
menderita patah tulang keretakan, tidak diselidiki dengan benar dan hampir tidak pernah
diobati obat anti-osteoporosis. Pengenalan pendekatan farmakologis baru sangat penting
untuk menyelesaikan beberapa masalah kritis dalam manajemen osteoporosis dan patah
tulang terkait, seperti kepatuhan dan kegigihan untuk perawatan berkepanjangan,
kemanjuran jangka panjang dalam mengurangi risiko patah tulang baru, dan keamanan