BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. TATALAKSANA
Ada berbagai pilihan farmakologis untuk pengobatan osteoporosis yang
bertujuan untuk mengurangi risiko patah tulang. Ini termasuk:
1. Kalsium dan vitamin D
Kekurangan vitamin D pada orang tua adalah umum, tidak hanya
akibat perubahan fisiologis pada kemampuan kulit untuk mensintesis
vitamin D tetapi terutama pada mereka yang kurang gizi, memiliki
penyakit ginjal kronis, dilembagakan atau tinggal di rumah. Pedoman
nasional merekomendasikan 1000 mg kalsium dalam kombinasi dengan
400 Unit Internasional (IU) vitamin D per hari. Orang tua yang tinggal di
rumah atau mereka yang tinggal di panti jompo disarankan untuk
mengonsumsi 800 IU vitamin D per hari. Sebuah meta-analisis
menemukan bahwa suplementasi kalsium dan vitamin D mengurangi
risiko patah tulang pinggul sebesar 30% dan risiko patah tulang total
sebesar 15%. Hal ini didukung oleh penelitian yang menemukan
pengurangan 12% pada semua patah tulang dan penurunan tingkat
kehilangan BMD di pinggul dan tulang belakang pada pasien yang
memakai dosis minimal 1200 mg kalsium dan 800 IU vitamin D (Weaver
et al., 2016).
Bukti yang menentang penggunaan suplemen kalsium menunjukkan
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, termasuk infark miokard
(Harvey et al., 2017). Namun, penelitian lain tidak menemukan hubungan
antara suplementasi kalsium dan risiko penyakit kardiovaskular. Secara
keseluruhan, tidak ada bukti yang cukup untuk melebihi manfaat dari
suplementasi dan pedoman saat ini merekomendasikan suplementasi
harus diberikan kepada mereka dengan peningkatan risiko insufisiensi dan
individu yang menerima pengobatan untuk osteoporosis. Suplementasi
 kalsium dan vitamin D juga terbukti memiliki efek menguntungkan pada
kesehatan otot dan pengurangan risiko jatuh (Chung et al., 2016).

2. Terapi antiresorptif—Bisfosfonat, Denosumab.

a. Bifosfat (Alendronat, risedronate, ibandronate dan asam zolendronic)
Bifosfonat berikatan kuat dengan hidroksiapatit, menghambat
resorpsi tulang yang dimediasi osteoklas dan meningkatkan kepadatan
mineral tulang. Mereka dikaitkan dengan efek menguntungkan dalam
menurunkan risiko patah tulang di antara rentang usia pasien yang
luas; bahkan mereka yang hidup dengan kelemahan. Bukti
menunjukkan 10 mg alendronate setiap hari selama 10 tahun
meningkatkan kepadatan mineral tulang sebesar 13,7% pada tulang
belakang lumbal, 10,3% pada trokanter, 5,4% pada leher femoralis,
dan 6,7% pada femur proksimal total. Yang penting, terapi bifosfonat
oral dan intravena telah terbukti mengurangi risiko kematian ketika
dimulai sebagai tindakan pencegahan sekunder setelah patah tulang.
Panduan UK NICE (2020) merekomendasikan Alendronate 10 mg
sekali sehari atau 70 mg sekali seminggu; atau Risedronate 5 mg
sekali sehari atau 35 mg sekali seminggu, untuk wanita
pascamenopause dan pria berusia di atas 50 tahun, yang telah
memastikan osteoporosis pada DXA. Evaluasi BMD biasanya terjadi
antara 3 dan 5 tahun. Setelah itu, pengobatan dilanjutkan jika pasien
terus mengalami risiko patah tulang atau telah memulai terapi
kortikosteroid. Jika T-score > −2.5, drug holiday dapat
direkomendasikan sambil menunggu evaluasi lebih lanjut dari BMD
dan risiko patah tulang. Namun, penghentian bifosfonat pada wanita
pascamenopause saat ini dapat dikaitkan dengan risiko fraktur klinis
baru hingga 40% lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang
melanjutkan bifosfonat. Ibandronik asam tidak dianjurkan lini
pertama.
Efek samping bifosfonat oral meliputi gejala gastrointestinal, nyeri
tulang/sendi, ulserasi esofagus, dan osteonekrosis rahang yang jarang
 (risiko tertinggi adalah pada pasien kanker). Fraktur femoralis atipikal
dapat terjadi terutama setelah 5 tahun penggunaan bifosfonat dengan
laju 1:1000/tahun. Bifosfonat oral harus diminum saat perut kosong,
dalam posisi tegak, dengan segelas air [99]. Kepatuhan terhadap
bifosfonat mungkin menantang pada orang tua karena rezim dosis
yang kompleks ini dan dapat diperparah dengan adanya polifarmasi,
gangguan kognisi dan kebutuhan perawatan fisik. Selain itu,
bifosfonat tidak stabil untuk disimpan dalam alat bantu kepatuhan.
Pada orang tua dengan refluks gastro-esofagus parah, disfagia atau
gangguan kognitif, persiapan alternatif, yaitu asam Zoledronat
intravena (IV) tahunan atau alternatif untuk bifosfonat dapat
digunakan. Bifosfonat diekskresikan melalui ginjal dan harus
dihindari pada gangguan ginjal.
Estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) memberikan ambang
batas untuk mendasari keputusan pengobatan. Sebagai contoh,
alendronate dan risedronate harus dihindari ketika klirens kreatinin
masing-masing di bawah 35 mL/min/1,73 m2 dan 30 mL/min/1,73
m2. Namun, eGFR mungkin tidak akurat pada orang tua, terutama
mereka yang hidup dengan kelemahan dan sarkopenia. Estimasi
Cockcroft dan Gault dari GFR, oleh karena itu, tepat untuk digunakan
dalam situasi ini; terutama ketika IV Zoledronic sedang
dipertimbangkan (Zullo et al., 2019).
b. Denosumab
Denosumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang
menghambat RANKL dan karenanya aktivitas osteoklastik. Ini
diberikan melalui injeksi subkutan (60 mg) setiap 6 bulan bersamaan
dengan suplementasi kalsium dan vitamin D pada individu dengan
GFR > 30 ml/menit/1,73 m2. FREEDOM (Fracture Reduction
Evaluation of Denosumab), uji coba kontrol plasebo multisenter besar
menunjukkan penurunan kejadian patah tulang sebesar 68% untuk
patah tulang belakang, 40% untuk patah tulang pinggul, dan 20%
untuk patah tulang non-tulang belakang, dalam 3 tahun pertama, pada
wanita pascamenopause yang menggunakan Denosumab. Tindak
lanjut 10 tahun menunjukkan insiden fraktur yang terus menurun dan
peningkatan BMD tanpa dataran tinggi. Denosumab sering digunakan
sebagai alternatif ketika bifosfonat oral tidak dapat ditoleransi,
dikontraindikasikan atau masalah sosial dan psikologis lainnya
menghalangi terapi bifosfonat. Pengobatan biasanya selama 5-10
tahun. Efek anti-resorptif Denosumab dengan cepat berkurang setelah
penghentian pengobatan dan akibatnya meningkatkan risiko patah
tulang kembali ke tingkat pra-perawatan dalam waktu 12 bulan setelah
penghentian dan oleh karena itu, memerlukan pengingat yang
dipimpin oleh pasien dan dokter setiap 6 bulan. Ini berbeda dengan
bifosfonat di mana BMD dipertahankan setidaknya selama 2 tahun
setelah penghentian pengobatan. Efek samping termasuk hipokalsemia
terutama pada individu dengan gangguan fungsi ginjal, ruam kulit,
peningkatan risiko infeksi bakteri, osteonekrosis rahang dan jarang,
patah tulang femoralis atipikal.
Saat memulai Denosumab atau terapi anti-resorptif lainnya,
penting untuk memastikan bahwa pasien memiliki kadar kalsium
serum yang normal dan kaya akan vitamin D. Hal ini menurunkan
risiko hipokalsemia berat selama pengobatan. Beberapa rezim
pemuatan ada untuk mereka yang kekurangan vitamin D. Dalam
praktik klinis penulis, 100.000 IU colecalciferol untuk individu yang
hidup dengan kelemahan dan di mana pemuatan cepat diperlukan
tampaknya dapat ditoleransi dengan baik. Alternatifnya termasuk
20.000 IU tiga kali seminggu diikuti dengan 800 IU—1000 IU/hari
untuk mempertahankan kadar vitamin D serum di atas 50 nmol/L.
Kelebihan vitamin D dikaitkan dengan hiperkalsemia, hiperkalsiuria,
dan endapan mineral di jaringan lunak. Namun, dosis 800 IU sampai
1000 IU/hari untuk pencegahan defisiensi Vitamin D dianggap aman
(Rizzoli, 2021).
3. Pengobatan hormonal—Reseptor estrogen selektif modulator,
Testosteron, analog PTH.
a. Modulator reseptor estrogen selektif (Raloxifene dan Lasoxifene)
Modulator reseptor estrogen selektif (SERMs) seperti Raloxifene
dan Lasoxifene bertujuan untuk mencegah resorpsi tulang akibat
defisiensi estrogen. Mereka diindikasikan terutama untuk pengobatan
dan pencegahan osteoporosis pada wanita pasca-menopause dan
diindikasikan setelah terapi lini pertama dipertimbangkan. Sebagai
contoh kemanjuran, Lasoxifene 0,5 mg menunjukkan 42%
pengurangan risiko patah tulang belakang dan 24% pengurangan
tingkat bahaya patah tulang nonvertebral, pada 3 tahun pada wanita
berusia 59-80 tahun [86, 87]. Efek samping yang paling umum
dilaporkan termasuk hot flushes dan kram tungkai bawah.
Peningkatan risiko tromboemboli vena adalah efek samping yang
paling parah, meski untungnya jarang
b. Testosteron
Testosteron Endocrine Society merekomendasikan testosteron
untuk pria berisiko tinggi patah tulang dengan kadar testosteron di
bawah 200 ng/dl (6,9 nmol/l). Hal ini harus dipertimbangkan bahkan
untuk pasien yang tidak memiliki indikasi standar untuk terapi
testosteron tetapi memiliki kontraindikasi terhadap terapi osteoporosis
lainnya. Efek samping potensial termasuk efek kardiovaskular dan
metabolik dan peningkatan antigen spesifik prostat (Grech et al.,
2014)
c. Analog PTH (Teriparatide, Abaloparatide)
Teriparatide, hormon paratiroid sintetik, bersifat anabolik dalam
tulang daripada anti-resorptif. Ini dapat digunakan pada pria dan
wanita yang tidak toleran atau yang menderita efek samping parah
dari terapi lini pertama yang dijelaskan. Teriparatide harus diberikan
secara subkutan, 20mcg setiap hari selama maksimal 24 bulan.
Teriparatide dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit tulang
metabolik seperti penyakit Paget, metastasis otot rangka atau terapi
 radiasi tulang sebelumnya. Efek samping termasuk mual, nyeri pada
tungkai, sakit kepala dan pusing.
Abaloparatide, analog PTH yang lebih baru menunjukkan risiko
patah tulang belakang baru yang lebih rendah jika dibandingkan
dengan plasebo dan teriparatid serta risiko patah tulang nonvertebral
yang lebih rendah dibandingkan dengan plasebo dan peningkatan
BMD yang signifikan di antara 2463 wanita pascamenopause berusia
49-86 tahun di studi The ACTIVE (Miller et al., 2016).

4. Terapi baru—Romosozumab, Dickkopf-1 (Dkk1) inhibitor.

a. Romozumab
Romosozumab adalah antibodi monoklonal yang mengikat
sclerostin menyebabkan peningkatan pembentukan tulang dan
penurunan resorpsi tulang. Ini diberikan sebagai injeksi subkutan
bulanan, dengan dosis 210 mg. Studi FRAME adalah percobaan
internasional, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang
membandingkan Romosozumab dengan plasebo pada wanita
pascamenopause berusia 55-90 tahun dengan osteoporosis. Kedua
kelompok juga menerima denosumab 6 bulanan. Kelompok
pengobatan Romosozumab menunjukkan risiko patah tulang belakang
baru 75% lebih rendah, pada 24 bulan; dengan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam efek samping (Cosman et al., 2016).
Studi ARCH, bagaimanapun, membandingkan kelompok wanita
pascamenopause yang menerima alendronate selama 24 bulan dan
kelompok yang menerima Romosozumab selama 12 bulan diikuti
dengan alendronate selama 12 bulan. Menariknya, pasien pada
kelompok Romosozumab-to-alendronate memiliki risiko patah tulang
belakang baru 48% lebih rendah (p <0,001) dan risiko patah tulang
klinis 27% lebih rendah (p <0,001). Risiko patah tulang nonvertebra
lebih rendah sebesar 19% (p = 0,04) dan risiko patah tulang pinggul
lebih rendah sebesar 38% (p = 0,02). Meskipun demikian, penting
untuk dicatat ketidakseimbangan dalam efek samping kardiovaskular
 yang serius antara 2 kelompok-16 pasien (0,8%) pada kelompok
Romosozumab vs 6 (0,3%) pada kelompok alendronate melaporkan
kejadian iskemik jantung (rasio odds 2,65; 95% CI 1.03–6.77); dan 16
pasien (0,8%) pada kelompok Romosozumab vs 7 (0,3%) pada
kelompok alendronate melaporkan kejadian serebrovaskular (rasio
odds 2,27; 95% CI 0,93-5,22). Studi lebih lanjut diperlukan untuk
mengklarifikasi ketidakseimbangan ini (Saag et al., 2017).
b. Penghambatan ganda Dickkopf-1 (Dkk1) dan sclerotin
Dkk1 adalah salah satu antagonis dalam jalur pensinyalan Wnt
yang merupakan kaskade penting yang terlibat dalam pembentukan
tulang. Ditemukan bahwa penghambatan sklerotin dapat
menyebabkan peningkatan ekspresi Dkk1. Berdasarkan hal ini, sebuah
penelitian menunjukkan penggunaan antibodi bio-spesifik yang
direkayasa terhadap sclerostin dan Dkk1 secara bersamaan
menghasilkan efek yang lebih besar pada pembentukan tulang
dibandingkan dengan monoterapi pada hewan pengerat dan primata.
Perbaikan dalam penyembuhan dan kapasitas perbaikan tulang yang
patah juga terlihat ketika inhibisi ganda digunakan (Florio et al.,
2016). Hasil dari uji klinis saat ini sedang ditunggu.
(Barnsley et al.2021).
 DAFTAR PUSTAKA

Lewis JR, Radavelli-Bagatini S, Rejnmark L et al (2015) The effects of calcium

supplementation on verified coronary heart disease hospitalization and death
in postmenopausal women: a collaborative meta-analysis of randomized
controlled trials. J Bone Miner Res 30:165–175.
Akawwi, I., Zmerly, H. 2018. Osteoporosis: Current Concepts. Joints. Vol. 6(2):
122-127.
Andarini, S., Suryana, B.P.P., Praja, D.W. 2020. Hubungan antara Usia, Body
Mass Index dan Jenis Kelamin dengan Osteoporosis. Majalah Kesehatan.
Vol 7(1): 34-40.
Barnsley, J., Buckland, G., Chan, P.E., Ong, A., Ramos, A.S., Baxter, M., Laskou,
F., Dennison, E.M., Cooper, C., Harnish, P.P. 2021. Pathophysiology and
Treatment of Osteoporosis: Challenges for Clinical Practice in Older
People. Aging Clinical and Experimental Research. Vol. 33: 759-773.
Chung M, Tang AM, Fu Z et al (2016) Calcium intake and cardiovascular disease
risk: an updated systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med
165:856–866
Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD et al (2016) Romosozumab treatment in
postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 375:1532–1543.
Florio M, Gunasekaran K, Stolina M et al (2016) A bispecific antibody targeting
sclerostin and DKK-1 promotes bone mass accrual and fracture repair. Nat
Commun 7:11505
Grech A, Breck J, Heidelbaugh J (2014) Adverse effects of testosterone
replacement therapy: an update on the evidence and controversy. Ther Adv
Drug Saf 5:190–200
Hadaita, N.T., Johan, A., Batubara, L. 2019. Hubungan antara IMT, Kadar SGOT
dan SGPT Plasma dengan Bone Mineral Density pada Lansia. Jurnal
Kedokteran Diponegoro. Vol. 8 (1): 343-356.
Harvey NC, Biver E, Kaufman JM et al (2017) The role of calcium
supplementation in healthy musculoskeletal ageing : an expert consensus
meeting of the european society for clinical and economic aspects of
 osteoporosis, osteoarthritis and musculoskeletal diseases (ESCEO) and the
international foundation for osteoporosis (IOF). Osteoporos Int 28:447–462.
Jhamaria, NL., Udawat M, Baneri P, Kabra SG. 1983. The Trabecular Pattern of
the Calcaneum as an Index of Osteoporosis. Journal Bone Joint Surgery.
Vol. 65: 196-198.
Kasper, D.L, Fauci, A.S., Longo, D.L., Braunwald, E., Hauser, S.L., Jameson, J.L.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. USA: Mc Graw Hill.
Limbong, E., Syahrul, F. 2015. Rasio Risiko Osteoporosis Menurut Indeks Massa
Tubuh, Paritas, dan Konsumsi Kafein. J Berk Epidemiol. Vol. 3:194–204.
Miller PD, Hattersley G, Riis BJ et al (2016) Effect of abaloparatide vs placebo on
new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a
randomized clinical trial. JAMA 316:722–733.
Montazerifar, F., Karajibani, M., Alamian, S., Sandoughi, M., Zakeri, Z.,
Dashipour, A.R. 2014. Age, Weight and Body Mass Index Effect on Bone
Mineral Density in Postmenopausal Women. Heal Scope. Vol. 3(2):1–5.
Rizzoli R (2021) Vitamin D supplementation: upper limit forsafety revisited?
Aging Clin Exp Res 33:19–24.
Saag KG, Petersen J, Brandi ML et al (2017) Romosozumab or alendronate for
fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 377:1417–
1427.
Setyawati, B., Muda, D., Kota, D.I., Julianti, E.D., Adha, D. 2013. Faktor yang
Berhubungan dengan Densitas Mineral Tulang Perempuan Dewasa Muda di
Kota Bogor. Vol. 36(2):149–56.
Solomon, L., Marwick, D., Nagayam, S. 2010. Apley’s System of Orthopaedics
and Fractures 9th ed. Great Britain: Hodder Arnold.
Taie, W.A.M., Al Rasheed AM. 2014. The Correlation of Body Mass Index, Age,
Gender with Bone Mineral Density in Osteopenia and Osteoporosis : A
Study in the United Arab Emirates. Clin Med Diagnostics. Vol. 4(3):42–54.
Tang BM, Eslick GD, Nowson C (2007) Use of calcium or calcium in
combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone
loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 370:657–
666.
Tortora, G.J., Derrickson, B. 2014. Principles of Anatomy and Physiology 12th ed.
USA: John Wiley&Sons Inc.
Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ et al (2016) Calcium plus vitamin D
supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the
National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 27:367–376.
Zullo AR, Zhang T, Lee Y et al (2019) Effect of bisphosphonates on fracture
outcomes among frail older adults. J Am Geriatr Soc. 67:768–776.