Journal Reading I Kepada Yth.

:
Rencana diajukan tanggal : 6 November 2020
Moderator : dr. Tanti Ajoe K., Sp. KFR-K, M.Si.Med

Efikasi dan Keamanan Injeksi Asam Hialuronat Intra-artikular

Dikombinasikan dengan Polideoksiribonukleotida untuk Manajemen
Osteoartritis Lutut

Efficacy and Safety of Intra-articular Injection of Hyaluronic Acid Combined With

Polydeoxyribonucleotide in the Treatment of Knee Osteoarthritis
Seihee Yoon, MD, Jung Joong Kang, MD, Jungin Kim, MD, Seunghun Park, MD,
Jong Moon Kim, MD, PhD
ANNALS OF REHABILITATION MEDICINE 2019; 43(2): 204-214

Oleh :
Veronica Yoseva

Moderator :
dr. Tanti Ajoe K., Sp.KFR-K, M.Si.Med

PPDS I PROGRAM STUDI

ILMU KEDOKTERAN FISIK DAN REHABILITASI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
SMF REHABILITASI MEDIK
RSUP Dr.KARIADI SEMARANG
2020
Efikasi dan Keamanan Injeksi Asam Hialuronat Intra-artikular Dikombinasikan
dengan Polideoksiribonukleotida untuk Manajemen Osteoartritis Lutut
Seihee Yoon, MD, Jung Joong Kang, MD, Jungin Kim, MD, Seunghun Park, MD, Jong Moon Kim, MD, PhD

Departemen Kedokteran Rehabilitasi, Rumah Sakit Chungju Universitas Konkuk,

Fakultas Kedokteran Universitas Konkuk, Chungju, Korea

Tujuan :
Untuk menilai efikasi klinis dan keamanan injeksi asam hialuronat (Hyaluronic Acid / HA)
intra-artikular dikombinasikan dengan polideoksiribonukleotida (PDRN) pada pasien
osteoartritis lutut dibandingkan dengan injeksi HA saja.

Metode :
Penelitian prospektif, acak terkontrol, buta ganda, satu pusat dilakukan pada 36 pasien
osteoartritis lutut di institusi medis kami. Semua pasien yang memenuhi syarat (n=30) sama-
sama ditempatkan pada dua kelompok (kelompok eksperimen ‘HA+PDRN’ dan kelompok
kontrol ‘HA’). Untuk penilaian efikasi, pasien dievaluasi nilai Visual Scale Analogue / VAS,
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index / WOMAC, dan Knee
Society Scores / KSS yang semuanya berfungsi sebagai ukuran hasil efikasi. Kami memonitor
perubahan tergantung waktu dalam ukuran hasil efikasi pada waktu awal / baseline dan 1; 3;
dan 6 bulan. Selanjutnya, kami membandingkan perbedaan dalam perubahan ukuran hasil
efikasi pada 6 bulan dari waktu awal antara kedua kelompok. Selain itu, kami menilai
keamanan berdasarkan efek samping yang timbul akibat pengobatan (Treatment-Emergent
Adverse Events / TEAEs), reaksi obat yang merugikan (Adverse Drug Reactions / ADRs) dan
komplikasi lain yang berfungsi sebagai ukuran hasil keamanan.

Hasil :
Ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan skor VAS; skor WOMAC di semua domain;
kecuali 'Kekakuan'; total skor WOMAC dan skor KSS di semua domain pada 6 bulan dari
baseline antara kedua kelompok (p <0,05). Tidak ada TEAEs, ADRs, dan komplikasi lainnya
dalam seri kami.

1
Kesimpulan :
Injeksi HA intra-artikular dikombinasikan dengan PDRN juga dapat dipertimbangkan dalam
manajemen osteoartritis lutut. Namun, penelitian dalam skala besar dan multi-pusat
diperlukan lebih lanjut untuk membuktikan potensi kombinasi yang diusulkan.

Kata kunci : Osteoartritis lutut; Injeksi intraarticular; Asam hialuronat;

Polideoksiribonukleotida

PENGANTAR

Osteoartritis (OA) adalah bentuk paling umum dari penyakit artikular yang
[1]
menyerang pinggul, lutut, tangan dan kaki . Pasien dengan OA rentan terhadap morbiditas,
[2]
disabilitas dan defisit fungsional . Jumlah pasien OA diperkirakan mencapai 151 juta di
seluruh dunia. OA lutut simptomatik telah muncul sebagai bentuk OA yang paling umum
pada orang tua berusia 65 tahun atau lebih [3-5]. Selanjutnya, OA sangat erat kaitannya dengan
peningkatan beban pada sumber daya kesehatan [6].
Ada berbagai jenis modalitas pengobatan untuk pasien OA. Dari jumlah tersebut,
injeksi kortikosteroid, analgesik, obat anti-inflamasi, kolagen terpolimerisasi, dan obat anti-
sitokin atau asam hialuronat (HA) intra-artikular, yang disebut sebagai viskosuplementasi,
juga telah dicoba dalam upaya untuk meningkatkan efek topikal dan untuk mengurangi efek
samping sistemik [7].
HA adalah agen pengobatan yang bekerja lambat untuk OA simptomatik, dan
efikasinya yang sedang terhadap nyeri OA lutut telah dijelaskan dengan baik dalam literatur
[8]
. Berdasarkan meta-analisis dari penelitian yang diterbitkan sebelumnya dalam seri ini, HA
menunjukkan efikasi yang sangat baik dalam menghilangkan rasa sakit dibandingkan dengan
[9,10]
kelompok kontrol plasebo . Selain itu, upaya telah dilakukan untuk meningkatkan efikasi
[11,12]
HA dengan penurunan sitotoksisitas baru-baru ini . Selanjutnya, kombinasinya dengan
agen anti inflamasi juga telah diteliti [13].
Sampai saat ini, molekul polimer DNA, seperti polideoksiribonukleotida (PDRN)
dan polinukleotida (PN) telah digunakan untuk mengobati pasien OA lutut. Oleh karena itu,
[14]
Zazgyva et al. menunjukkan bahwa injeksi PN efektif untuk mengobati pasien OA lutut
simptomatik. Selain itu, dua uji klinis telah menilai efikasi PN, dan PN yang dikombinasikan
[15,16]
dengan HA dibandingkan dengan HA saja . PDRN efektif dalam mengobati pasien

2
plantar fasciitis, radikulopati lumbosakral, dan tendinopati supraspinatus. Selain itu, telah
[17-20]
dilaporkan efektif melawan rheumatoid arthritis pada model hewan . Tidak seperti
NSAID, PDRN memberikan aksi antiinflamasi tanpa efek samping metabolik, yang
membuatnya menjadi alternatif yang memungkinkan selain steroid untuk manajemen
penyakit muskuloskeletal. Berdasarkan tinjauan literatur, didapatkan sedikit penelitian yang
membandingkan efikasi PDRN yang dikombinasikan dengan HA dengan HA saja pada
pasien OA lutut.
Berdasarkan latar belakang yang ada, kami melakukan penelitian ini untuk menilai
efikasi dan keamanan injeksi HA intra-artikular yang dikombinasikan dengan PDRN
dibandingkan dengan HA saja pada pasien OA lutut.

BAHAN DAN METODE

Penelitian pasien dan tata cara

Pada penelitian prospektif, acak terkontrol, buta ganda, satu pusat ini, kriteria inklusi
adalah sebagai berikut: (1) pria atau wanita berusia 50 tahun atau lebih; (2) pasien dengan
nyeri sendi lutut yang terus-menerus selama lebih dari 2 bulan; dan (3) pasien dengan temuan
radiologis, seperti pembentukan osteofit, penyempitan celah sendi dan kepala femoralis yang
rata yang merupakan indikasi dari Kellgren-Lawrence (K-L) kelas II atau III. Kriteria
eksklusi untuk penelitian ini adalah sebagai berikut: (1) pasien dengan riwayat pengobatan
apapun yang mungkin mempengaruhi hasil penelitian saat ini (misalnya, operasi termasuk
artroplasti lutut, pengobatan farmakologis, injeksi HA, terapi fisik, dan olahraga); (2) pasien
dengan kondisi medis lain yang mendasari yang dapat mempengaruhi hasil penelitian ini; (3)
pasien yang telah menerima injeksi steroid; (4) pasien dengan riwayat trauma atau patah
tulang sendi lutut; (5) pasien yang hipersensitivitas terhadap perlakuan penelitian ini; dan (6)
pasien yang dianggap tidak memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian ini
menurut penilaian kami.
Penelitian ini telah disetujui oleh Dewan Peninjau Institusional Rumah Sakit
Chungju Universitas Konkuk (No. 2017-06-016). Semua pasien menyerahkan persetujuan
tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki.

3
Rasional estimasi ukuran sampel
Ukuran sampel diperkirakan berdasarkan penurunan perubahan skor VAS. Hal ini
disertai dengan asumsi bahwa akan ada kurangnya interaksi antara kedua perlakuan tersebut.
Akibatnya, kami menghitung ukuran sampel melalui perbandingan 2 rata-rata dengan standar
[21]
deviasi 90 . Mempertimbangkan tingkat signifikansi 5%, kekuatan statistik 90% dan
tingkat drop-out 20%, kami memperkirakan ukuran sampel 15 per kelompok.

Protokol perlakuan
Sebanyak 30 pasien yang terdaftar diacak menjadi dua kelompok perlakuan
menggunakan desain blok permutasi. Para pasien dari kelompok eksperimen (n = 15) dan
kelompok kontrol (n = 15) menerima injeksi HA intra-artikular (Hylon Plus Inj.; Aju Pharm
Co. Ltd., Seoul, Korea) dikombinasikan dengan PDRN (Placentex Inj .; Mastelli srl,
Sanremo, Italy) dan HA saja, masing-masing, dengan menggunakan jarum ukuran 21G.
Perlakuan diberikan seminggu sekali (total tiga kali).
Untuk injeksi intra-artikular pada perlakuan penelitian ini, daerah lutut didesinfeksi
dengan larutan betadine dan kemudian diekstensikan penuh. Selanjutnya, patela didorong ke
atas dan kemudian digeser ke sisi samping; ini diikuti dengan insersi jarum melintang antara
permukaan artikular dan sendi patellofemoral di titik tengah patela. Injeksi intra-artikular
pada perlakuan penelitian ini dilakukan melalui pendekatan superolateral patellar oleh dokter
yang sangat terampil, dalam kondisi aseptik dengan mengikuti pedoman standar untuk injeksi
intra-artikular. Pada kelompok eksperimen, injeksi PDRN intra-artikular diikuti oleh HA
tanpa mengganti jarum. Kami menggunakan injeksi intra-artikular secara buta pada kedua
kelompok dalam penelitian ini. Sebelum ini, artrosentesis dilakukan untuk mencegah efusi
lutut serta untuk memastikan penempatan jarum yang tepat di sendi lutut [22].
Untuk analisis cairan sinovial, kelebihan cairan dikeluarkan dan alikuot diambil
dengan volume kira-kira 6 mL dalam kondisi steril. Tidak ada kelainan dalam kejernihan,
warna, dan viskositas cairan sinovial yang diamati.

Kriteria pasien dan evaluasi

Para pasien dievaluasi oleh rekan penulis yang tidak terlibat dalam injeksi
perlakuan penelitian. Pasien dinilai efikasi dan keamanannya pada waktu awal dan
ditindaklanjuti pada 1, 3 dan 6 bulan. Para pasien dievaluasi tingkat nyeri dengan
menggunakan skor VAS. Selain itu, pasien diminta untuk mengisi kuesioner sendiri

4
menggunakan Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
dan Knee Society Scores (KSS).
Parameter evaluasi
VAS
VAS terdiri dari garis lurus dengan titik akhir yang menunjukkan batas ekstrim
('tidak ada rasa sakit sama sekali' dan 'rasa sakit seburuk mungkin'). Untuk penilaian nyeri,
pasien diminta untuk menandai tingkat nyeri mereka pada garis antara dua titik akhir. Dengan
demikian, tingkat nyeri mereka didefinisikan sebagai jarak yang memanjang dari titik yang
menunjukkan 'tidak ada rasa sakit sama sekali' dan tanda tersebut [23].

WOMAC
WOMAC adalah kuesioner yang diisi sendiri yang terdiri dari 24 pertanyaan yang
dikategorikan ke dalam tiga sub-skala (nyeri, kekakuan, dan fungsi fisik). Dalam penelitian
ini, kami menggunakan format skala Likert 5 poin: 'tidak ada' (0), 'ringan' (1), 'sedang' (2),
'parah' (3), dan 'ekstrim' (4 ). Skor untuk setiap subskala ditentukan dengan menjumlahkan
skor butir komponen untuk setiap subskala — kisaran skor yang mungkin: nyeri (0-20),
kekakuan (0–8), dan fungsi fisik (0–68). Skor total akhir (kisaran skor yang mungkin, 0–96)
[24]
ditentukan dengan menjumlahkan skor setiap subskala . Dalam penelitian ini, kami
menggunakan WOMAC versi Korea yang reliabilitas dan validitasnya dijelaskan dalam
literatur [25] (Lampiran 1).

KSS
KSS menggabungkan informasi subjektif dan objektif, dan membedakan skor lutut
(nyeri, stabilitas, dan ROM) dari skor fungsional pasien (kemampuan untuk berjalan dan naik
turun tangga) [26]. Kami menggunakan KSS 2011 versi Korea pada penelitian ini, yang terdiri
dari empat subskala: (A) Skor lutut objektif (7 butir, 100 poin); (B) Skor gejala (3 butir, 25
poin); (C) Skor kepuasan pasien (5 butir, 40 poin); dan (D) Skor aktivitas fungsional (19
butir, 100 poin). Reliabilitas dan validitas KSS 2011 versi Korea dijelaskan dalam literatur
[27,28]
(Lampiran 2).

Penilaian dan pengukuran hasil efikasi

Untuk penilaian efikasi, pasien dievaluasi skor VAS, WOMAC, dan KSS, yang
semuanya berfungsi sebagai ukuran hasil efikasi. Kami memonitor perubahan tergantung
waktu dalam ukuran hasil efikasi pada waktu awal dan 1, 3 dan 6 bulan. Selanjutnya, kami
5
membandingkan perbedaan dalam perubahan ukuran hasil efikasi pada 6 bulan dari waktu
awal antara kedua kelompok. Selain itu, kami melakukan analisis intent-to-treat (ITT).
ITT set terdiri dari semua pasien yang diberi nomor pengacakan setelah terdaftar
dalam penelitian ini. Namun, kami mengecualikan pasien berikut:
(1) pasien yang terdaftar dalam penelitian ini meskipun tidak memenuhi kriteria inklusi /
eksklusi pada kunjungan skrining; (2) pasien yang terdaftar dalam penelitian ini tetapi tidak
menjalani pengobatan; dan (3) pasien yang terdaftar dalam penelitian ini tetapi tidak
menjalani analisis efikasi.

Penilaian dan pengukuran hasil keamanan

Untuk penilaian keamanan, kami memeriksa apakah pasien mengalami efek
samping yang muncul akibat pengobatan (TEAEs), reaksi obat yang merugikan (ADR) dan
komplikasi lain yang berfungsi sebagai ukuran hasil keamanan.

Analisis statistik
Data dinyatakan sebagai rata-rata ± standar deviasi. Analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan SPSS versi 18.0 untuk Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kami
membandingkan perbedaan dalam perubahan ukuran hasil efikasi pada 6 bulan dari waktu
awal antara kedua kelompok menggunakan Student t-test. Nilai p <0,05 dianggap signifikan
secara statistik.

6
HASIL

Karakteristik dasar pasien

Dari 36 pasien yang direkrut, sebanyak 30 pasien memenuhi kriteria inklusi/eksklusi
dan diacak menjadi dua kelompok perlakuan. Namun, ada satu kasus yang mangkir pada
kelompok kontrol. Akibatnya, 15 pasien dari kelompok eksperimen dan hanya 14 pasien dari
kelompok kontrol yang menyelesaikan seluruh penelitian. Diagram alur penelitian
ditunjukkan pada Gambar 1.
Seri klinis pasien kami terdiri dari 13 pria dan 16 wanita dengan usia rata-rata 65,10
± 4,53 tahun. Pasien memiliki tinggi badan 160,14 ± 8,73 cm, berat badan 65,45 ± 10,78 kg
dan IMT 25,45 ± 3,15 kg/m2. Pasien dengan K-L grade II dan III pada temuan radiologis
sebanyak 20 dan 9 pasien. Karakteristik dasar pasien dari masing-masing kelompok
disajikan pada Tabel 1.

Perubahan tergantung waktu dalam ukuran hasil efikasi dan hasil efikasi
Perubahan tergantung waktu dalam ukuran hasil efikasi di setiap kelompok
ditunjukkan pada Tabel 2.
Ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan skor VAS pada 6 bulan dari waktu
awal antara kedua kelompok (p = 0,0001). Terdapat perbedaan signifikan dalam perubahan

7
skor WOMAC di semua bidang, kecuali 'kekakuan', pada 6 bulan dari waktu awal antara
kedua kelompok yang diobservasi (p = 0,0001 untuk nyeri, p = 0,5731 untuk kekakuan, dan
p = 0,0001 untuk fungsi fisik. ). Selain itu, ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan
total skor WOMAC pada 6 bulan dari waktu awal antara kedua kelompok (p = 0,0001).
Ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan skor KSS di semua bidang pada 6
bulan dari waktu awal antara kedua kelompok (p = 0,0034 untuk skor lutut objektif,
p = 0,0001 untuk skor kepuasan pasien, p = 0,0001 untuk skor gejala, dan p = 0,0009 untuk
skor aktivitas fungsional). Selain itu, ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan skor
KSS total pada 6 bulan dari waktu awal antara kedua kelompok (p = 0,0012) (Tabel 3).

Hasil keamanan
Dalam seri kami, tidak ada TEAEs, ADRs, dan komplikasi lainnya.

DISKUSI

Secara singkat, hasil kami menunjukkan peningkatan yang signifikan pada VAS,

WOMAC, kecuali untuk 'kekakuan', dan skor KSS pada kelompok eksperimen dibandingkan

dengan kelompok kontrol. Hasil ini menunjukkan bahwa tingkat hasil efikasi secara

8
signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima HA dikombinasikan dengan PDRN

dibandingkan dengan yang hanya dengan HA. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa

kombinasi PDRN dengan HA efektif dalam meningkatkan efikasi HA dalam manajemen

pasien dengan OA lutut. Seperti dijelaskan sebelumnya, Dallari et al. [16] menunjukkan bahwa

kombinasi PN (salah satu molekul polimer DNA) dengan HA, meningkatkan efikasi HA

dalam manajemen OA lutut. Kami berasumsi adanya tingkat bukti yang baik bahwa injeksi

HA intra-artikular kombinasi dengan obat anti-inflamasi, seperti PDRN, berpotensi

mengurangi rasa nyeri pada pasien dengan OA lutut tanpa efek samping yang signifikan yang

dibandingkan dengan yang HA saja[13].

Sampai saat ini, hanya ada sedikit informasi tentang efek PDRN dalam

meningkatkan aksi anti-inflamasi HA. Sampai saat ini, efek seperti itu telah disarankan dalam

studi eksperimental daripada klinis. Bitto et al.[20] menunjukkan bahwa PDRN mempengaruhi

tingkat sitokin, seperti kelompok mobilitas tinggi box-1 (HMGB-1), tumor necrosis factor-

(TNF-), interleukin (IL)-6 dan IL-10 pada kondrosit manusia. Pada kondrosit manusia,

tingkat IL-10 meningkat setelah pengobatan dengan PDRN. IL-10 berperan dalam

menghambat sintesis sitokin proinflamasi pada makrofag teraktivasi, sel T dan leukosit

polimorfonuklear, mengurangi sintesis matriks metalloproteinase/matrix metalloproteinases

(MMP), menekan ekspresi kompleks histokompatibilitas mayor kelas II, dan menurunkan

proliferasi limfosit Th1. Akibatnya, dapat disimpulkan bahwa efek kuratif dari PDRN

mungkin juga muncul, setidaknya sebagian, dari regulasi IL-10 yang terlibat dalam

pengaturan ke bawah ekspresi yang diatur ke atas dari faktor inflamasi awal dan akhir.

Apalagi menurut Gennero et al.[29], setelah pengobatan dengan PDRN, kondrosit

menunjukkan deposisi fisiologis matriks ekstraseluler, seperti kolagen aggrekan dan tipe II,

disertai dengan penghambatan degradasi proteoglikan pada eksplan tulang rawan. Selain itu,

penurunan kadar MMP-2 dan -9 setelah pengobatan dengan PDRN dilaporkan. Secara

9
keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa efek PDRN dalam mengurangi nyeri mungkin

timbul dari aksi anti-inflamasi.

Dalam penelitian ini, kami juga menemukan bahwa injeksi PDRN intra-artikular

yang dikombinasikan dengan HA efektif dalam meningkatkan efikasi HA dalam

meningkatkan fungsi sendi lutut; skor fungsi fisik WOMAC dan aktivitas fungsional KCC

meningkat secara signifikan pada kelompok eksperimen dibandingkan dengan kelompok

kontrol (masing-masing p = 0,0001 dan p = 0,0009). Pengamatan ini sesuai dengan hasil

penelitian yang dipublikasikan sebelumnya yang menunjukkan bahwa PN, salah satu molekul

polimer DNA, efektif dalam meningkatkan skor KSS dan WOMAC bila dikombinasikan
[16]
dengan HA dibandingkan dengan HA saja dalam manajemen OA lutut . Mengakui bahwa

pengobatan lain, seperti pengobatan farmakologis; terapi fisik; olahraga; dan artroplasti

adalah efektif dalam meningkatkan fungsi sendi lutut, kami mengusulkan bahwa PDRN yang

dikombinasikan dengan HA dapat dianggap sebagai modalitas pengobatan alternatif dalam

seri ini.

Kesimpulannya, hasil kami menunjukkan bahwa injeksi HA intra-artikular yang

dikombinasikan dengan PDRN bermanfaat dalam meningkatkan efikasi HA saja dalam

manajemen OA lutut. Namun, hasil kami tidak dapat digeneralisasikan karena kami hanya

mengevaluasi sejumlah kecil pasien yang dirawat di satu institusi medis sekunder. Rupanya,

kami tidak bisa sepenuhnya mengesampingkan kemungkinan bias seleksi. Penelitian dalam

skala besar dan di pusat kesehatan yang lebih dari satu di masa depan diperlukan untuk

mengukuhkan hasil penelitian kami.

KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.

DAFTAR PUSTAKA

10
1. Litwic A, Edwards MH, Dennison EM, Cooper C. Epi- demiology and burden of
osteoarthritis. Br Med Bull 2013;105:185-99.
2. Rosemann T, Laux G, Kuehlein T. Osteoarthritis and functional disability: results of
a cross sectional study among primary care patients in Germany. BMC Mus-
culoskelet Disord 2007;8:79.
3. Bhatia D, Bejarano T, Novo M. Current interventions in the management of knee
osteoarthritis. J Pharm Bioallied Sci 2013;5:30-8.
4. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, Arnold LM, Choi H, Deyo RA, et al.
Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United
States. Part II. Arthritis Rheum 2008;58:26-35.
5. Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, Hirsch R, Helmick CG, Jordan JM, et al.
Osteoarthritis: new insights. Part 1. The disease and its risk factors. Ann Intern Med
2000;133:635-46.
6. Le TK, Montejano LB, Cao Z, Zhao Y, Ang D. Health care costs in US patients with
and without a diagnosis of osteoarthritis. J Pain Res 2012;5:23-30.
7. Iannitti T, Lodi D, Palmieri B. Intra-articular injec- tions for the treatment of
osteoarthritis: focus on the clinical use of hyaluronic acid. Drugs R D 2011;11:13- 27.
8. Chard J, Dieppe P. Update: treatment of osteoarthritis. Arthritis Rheum 2002;47:686-90.
9. Bannuru RR, Natov NS, Obadan IE, Price LL, Schmid CH, McAlindon TE.
Therapeutic trajectory of hyal- uronic acid versus corticosteroids in the treatment of
knee osteoarthritis: a systematic review and meta- analysis. Arthritis Rheum
2009;61:1704-11.
10. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G.
Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane
Database Syst Rev 2006;(2):CD005321.
11. Hashizume M, Mihara M. Desirable effect of combi- nation therapy with high molecular
weight hyaluro- nate and NSAIDs on MMP production. Osteoarthritis Cartilage
2009;17:1513-8.
12. Onur TS, Sitron CS, Dang A. Co-administration of hyaluronic acid with local
anaesthetics shows lower cytotoxicity than local anaesthetic treatment alone in
bovine articular chondrocytes. Bone Joint Res 2013;2: 270-5.
13. Euppayo T, Punyapornwithaya V, Chomdej S, Ongchai S, Nganvongpanit K. Effects of
hyaluronic acid com- bined with anti-inflammatory drugs compared with hyaluronic
acid alone, in clinical trials and experi- ments in osteoarthritis: a systematic review and
meta- analysis. BMC Musculoskelet Disord 2017;18:387.
14. Zazgyva A, Gergely I, Russu OM, Roman C, Pop TS. Polynucleotides versus
sodium hyaluronate in the local treatment of knee osteoarthritis. Acta Medica
Transilvanica 2013;2:260-3.
15. Vanelli R, Costa P, Rossi SM, Benazzo F. Efficacy of in- tra-articular
polynucleotides in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized, double-blind
clinical trial. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2010;18: 901-7.
16. Dallari D, Sabbioni G, Del Piccolo N, Carubbi C, Ve- ronesi F, Torricelli P, et al.

11
 Efficacy of intra-articular polynucleotides associated with hyaluronic acid ver- sus
hyaluronic acid alone in the treatment of knee os- teoarthritis: a randomized,
double-blind, controlled clinical trial. Clin J Sport Med 2018 Apr 10 [Epub].
http://doi.org/10.1097/JSM.0000000000000569.
17. Kim JK, Chung JY. Effectiveness of polydeoxyribonu- cleotide injection versus
normal saline injection for treatment of chronic plantar fasciitis: a prospective
randomised clinical trial. Int Orthop 2015;39:1329-34.
18. Kang KN, Kim TW, Koh JW, Oh HB, Mun JU, Seo MS, et al. Effect of
transforaminal epidural polydeoxyribo- nucleotide injections on lumbosacral
radiculopathy: a case report. Medicine (Baltimore) 2017;96:e7174.
19. Yoon YC, Lee DH, Lee MY, Yoon SH. Polydeoxyri- bonucleotide injection in the
treatment of chronic supraspinatus tendinopathy: a case-controlled, retro- spective,
comparative study with 6-month follow-up. Arch Phys Med Rehabil 2017;98:874-
80.
20. Bitto A, Polito F, Irrera N, D’Ascola A, Avenoso A, Nas- tasi G, et al.
Polydeoxyribonucleotide reduces cyto- kine production and the severity of
collagen-induced arthritis by stimulation of adenosine A(₂A) receptor. Arthritis
Rheum 2011;63:3364-71.
21. Dougados M, Leclaire P, van der Heijde D, Bloch DA, Bellamy N, Altman RD.
Response criteria for clinical trials on osteoarthritis of the knee and hip: a report of
the Osteoarthritis Research Society International Standing Committee for Clinical
Trials response crite- ria initiative. Osteoarthritis Cartilage 2000;8:395-403.
22. Lee JK, Lee BY, Shin WY, An MJ, Jung KI, Yoon SR. Ef- fect of extracorporeal
shockwave therapy versus intra- articular injections of hyaluronic acid for the treat-
ment of knee osteoarthritis. Ann Rehabil Med 2017;41: 828-35.
23. Haefeli M, Elfering A. Pain assessment. Eur Spine J 2006;15 Suppl 1:S17-24.
24. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Validation study
of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient
relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip
or knee. J Rheu- matol 1988;15:1833-40.
25. Bae SC, Lee HS, Yun HR, Kim TH, Yoo DH, Kim SY. Cross-cultural adaptation
and validation of Korean Western Ontario and McMaster Universities (WOM- AC)
and Lequesne osteoarthritis indices for clinical research. Osteoarthritis Cartilage
2001;9:746-50.
26. Insall JN, Dorr LD, Scott RD, Scott WN. Rationale of the Knee Society clinical rating
system. Clin Orthop Relat Res 1989;(248):13-4.
27. Scuderi GR, Bourne RB, Noble PC, Benjamin JB, Lon- ner JH, Scott WN. The new
Knee Society Knee Scoring System. Clin Orthop Relat Res 2012;470:3-19.
28. Kim SJ, Basur MS, Park CK, Chong S, Kang YG, Kim MJ, et al. Crosscultural
adaptation and validation of the Korean version of the New Knee Society Knee
Scoring System. Clin Orthop Relat Res 2017;475:1629- 39.
29. Gennero L, Denysenko T, Calisti GF, Vercelli A, Ver- celli CM, Amedeo S, et al.

12
 Protective effects of poly- deoxyribonucleotides on cartilage degradation in ex-
perimental cultures. Cell Biochem Funct 2013;31:214- 27.

Lampiran 1. Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)

13
WOMAC adalah kuisioner yang diisi sendiri yang terdiri dari 24 pertanyaan yang dikategorikan
menjadi tiga subskala (nyeri, kekakuan, dan fungsi fisik).

14
Lampiran 2. The 2011 Knee Society Scores (KSS)

KSS 2011 terdiri dari empat subskala: (A) Skor lutut objektif (7 butir, 100 poin); (B) Skor
gejala (3 butir, 25 poin); (C) Skor kepuasan pasien (5 butir, 40 poin); dan (D) Skor aktivitas
fungsional (19 butir, 100 poin).

15