Critical Appraisal

Randomized controlled trial of intra-articular ketorolac on pain and

inflammation after minor arthroscopic knee surgery

Oleh :
dr. Sufhi Hamdan

Pembimbing :

Dr. dr. M. Yulis Hamidy, M.Kes, M.Pd. K.ed

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS RIAU

RSUD ARIFIN ACHMAD PROVINSI RIAU

2023
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Analgesia infiltrasi local atau local infiltration analgesic (LIA) melalui
injeksi peri atau intra-artikular telah muncul sebagai teknik umum untuk
pengendalian nyeri akut setelah operasi ortopedi. Meskipun anestesi lokal selalu
menjadi bagian dari kombinasi obat, bahan pembantu yang digunakan dalam
protokol ini dapat bervariasi. Dalam meta-analisis LIA baru-baru ini selama
operasi lutut, berberapa adjuvant yang bisa digunakan termasuk morfin, epinefrin,
ketamin, glukokortikoid, dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID).1 Efek
farmakologis perifer dari obat ajuvan tidak cukup dipelajari, dan efek sistemik
setelah infiltrasi lokal mungkin signifikan, tetapi tidak terkontrol dalam sebagian
besar studi LIA. Sebagian besar protokol yang mencakup infiltrasi lokal NSAID
hanya mempelajari dosis 15-60 mg ketorolac, menghasilkan konsentrasi obat lokal
yang tinggi.2 Intensitas nyeri akut berkorelasi dengan konsentrasi biomarker
inflamasi, seperti prostaglandin E2 (PGE2), sitokin pro-inflamasi, dan kemokin. 3
Biomarker yang relevan dengan rasa sakit CXCL1, IL-8 (CXCL8), dan MCP-1
adalah kemokin dengan efek pro-nosiseptif dan ukuran molekul rendah yang
memungkinkan melewati membran mikrodialisis.4,5 Efek farmakologis NSAID
terutama untuk menghambat siklooksigenase (COX) 1 dan 2, dengan berbagai
spesifisitas isoenzim. Selain itu, NSAID mungkin memiliki efek relevan COX-
independen untuk nyeri inflamasi.6,7 Ketorolac tidak ditandai dengan baik dalam
hal ini.
Dengan demikian, tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari efek
lokal ketorolac yang diberikan pada sendi lutut dibandingkan dengan plasebo,
menganalisis perbedaan kelompok dalam penilaian berulang intensitas nyeri dan
mediator inflamasi lokal menggunakan pengambilan sampel sinovial
(mikrodialisis) dari situs bedah, dan mengeksplorasi efek ketorolac COX-
independen pada biomarker yang relevan dalam PGE2- dan sinoviosit manusia
yang dirangsang kondroitin sulfat secara in vitro. Temuan yang diharapkan adalah
bahwa ketorolac intra-artikular menghasilkan penghilang rasa sakit dan efek anti-
inflamasi terdeteksi in vivo dan in vitro. Hipotesis dalam uji coba terkontrol secara
acak (RCT) adalah bahwa rasa sakit dan peradangan berkurang setelah injeksi
intra-artikular ketorolac.
 BAB II
Critical Appraisal

2.1 Pertanyaan apa yang diajukan dalam studi / penelitian?

Masalah penelitian dapat difokuskan dengan PICO framework. PICO

framework pada penelitian ini adalah :
Populasi : Pasien dewasa yang menjalani operasi rawat jalan prosedur
artroskopi lutut di Rumah Sakit Diakonal Lovisenberg
2.2
Intervensi :  Injeksi intra-artikular ketorolac (5 mg, Toradol 10 lg / ml,
B
Roche, Basel, Swiss) dalam 5 ml saline normal atau intra-
artik
Comparison :  Plasebo
Outcome : Tingkat Nyeri (VAS) dan sitokin proinflamasi sinovial CXCL1,
IL-8, dan MCP-1, 0–120 menit setelah artroskopi lutut

agaimana teknik pengambilan data pada penelitian ini?

Data pada penelitian ini merupakan data primer dari uji coba kontrol acak dengan
meminta agar subjek menilai intensitas nyeri mereka pada VAS 0 - 100 mm pada
awal dan setiap 20 menit setelah dimasukkan dalam penelitian. Skala analog visual
0-100 mm VAS (0 = tidak ada rasa sakit, 100 = rasa sakit yang tak tertahankan)
dan juga mencatat intensitas nyeri pra operasi.
Kadar biomarker inflamasi didapatkan dari analisis biomarker inflamasi terdiri
dari satu mikrovial yang dikumpulkan oleh mikrodialisis berkelanjutan dari
jaringan sinovial di lokasi bedah dengan interval 20 menit.
2.3 Bagaimana karakteristik kelompok studi dari penelitian ini?
Data demografi dan karakteristik klinis dapat dilihat pada tabel berikut.
2.4 Bagaimana hasil analisis statistik yang didapatkan?
Administrasi ketorolac intra-artikular (5 mg) tidak mengurangi rasa sakit atau
sitokin pro-inflamasi sitokin sinovial CXCL1, IL-8, dan MCP-1, 0-120 menit
setelah artroskopi lutut. Jenis kelamin perempuan adalah faktor risiko untuk nyeri
sedang atau berat (risiko relatif 1,45, interval kepercayaan 95% 1,04-2,01). Pada
penelitian ini, didapatkan ketorolac malah meningkatkan pelepasan CXCL1 dan
IL-8 dalam prostaglandin E2 dan sel sinovial yang dirangsang kondroitin sulfat
secara in vitro.
Maka : Ketorolac yang
diresepkan pada dosis rendah
intra-artikular tidak menghasilkan
efek analgesik yang terdeteksi
setelah operasi lutut kecil.
2.5 Bagaimana implikasi klinis dari penelitian ini?
Hasil penelitian ini memiliki beberapa implikasi terapetik yaitu :
Ketorolac yang diberikan pada dosis rendah intra-artikular tidak menghasilkan
efek analgesik yang terdeteksi setelah operasi lutut kecil. Pada penelitian ini tidak
ditemukan perbedaan signidikan pada kelompok ketorolac dari waktu ke waktu
dalam ekspresi sitokin pro-inflamasi dalam jaringan sinovial. Ketorolac
meningkatkan kadar biomarker pro-inflamasi (yaitu CXCL1 dan IL-8) pada PGE2
dan sel sinovial yang dirangsang kondroitin sulfat.
2.6 Apakah Ketolorac dapat menurunkan nyeri dan menurunkan biomarker
inflamasi lebih baik dibandingkan placebo pada pasien post operative knee
athroscopy surgery?
Tidak, pada penelitian ini ketolorac tidak menunjukkan menghasilkan efek
analgesik yang lebih baik dibandingkan kelompok placebo.
 BAB III
PEMBAHASAN

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah ketolorac dapat menurunkan

efek nyeri dan biomarker inflamasi pada pasien post-operatif knee athroscopy.
Penelitian ini merupakan studi klinis berbasis RCT atau randomized controlled trial..
Jurnal ini menjelaskan tujuan, metode, analisis, hasil, pembahasan serta kesimpulan
disertai analisis dan penyajian data dalam bentuk tabel dan narasi yang memperjelas
hasil pembahasan. Penelitian ini merupakan penelitian RCT dengan data primer di
rumah sakit Lovisenberg Diakonal. Semua pasien menerima informasi lisan dan
tertulis tentang penelitian sebelum mereka menandatangani formulir persetujuan. Ini
adalah kelompok paralel (ukuran kelompok 1: 1), terkontrol plasebo, studi acak.

Penelitian ini adalah uji klinis pertama yang menggunakan pengukuran

berulang biomarker sinovial melalui mikrodialisis membran dengan observasi nyeri
simultan dalam kombinasi dengan analisis proteomik. Selain jumlah subjek penelitian
yang terlalu sedikit untuk RCT analisis tentang efek lokal ketorolac memiliki beberapa
keterbatasan, yang paling penting adalah terbatasnya jumlah biomarker yang tersedia
untuk analisis. Membran mikrodialisis memungkinkan transmembrane untuk molekul
kecil saja dan banyak sitokin yang relevan yang berukuran lebih besar. Dua puluh
menit mikrodialisis hanya menghasilkan 20 ll per sampel. Volume membatasi metode
analisis laboratorium yang tersedia dan pemetaan proteomik komprehensif tidak
mungkin dilakukan. Uji Ekstensi Kedekatan memungkinkan analisis 92 biomarker
dalam<10 ll, dan uji efektif ini sebagian mengkompensasi keterbatasan terkait
mikrodialisis dalam ukuran molekul dan volume sampel kecil. Penurunan cepat
intensitas nyeri setelah inklusi membatasi sensitivitas percobaan. Periode nyeri akut
setelah operasi kecil prosedur artroskopi lutut tidak sebanding dengan prosedur
penggantian sendi. Selain itu, kami tidak dapat menilai rasa sakit selama mobilisasi
karena gerakan dapat mengganggu teknik mikrodialisis dan pasien tidak diizinkan
untuk memobilisasi. Penelitian ini dilakukan secara internal dan hanya mendapat satu
kunjungan dari Norwegian Medicines Agency.

Meskipun terdapat sedikit keterbatasan, penulis critical apprisal ini mengambil

kesimpulan bahwa artikel ini cukup baik dan dapat dijadikan rujukan bagi penelitian
selanjutnya Penelitian ini juga bisa menjadi pertimbangan untuk peneliti di indonesia
untuk mengkaji bagaimana kejadian ini di Indonesia.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Seangleulur A, Vanasbodeekul P, Prapaitrakool S, Worathongchai S,
Anothaisintawee T, McEvoy M, Vendittoli PA, Attia J, Thakkinstian A. The
efficacy of local infiltration analgesia in the early postoperative period after
total knee arthroplasty: a systematic review and meta-analysis. Eur J
Anaesthesiol 2016; 33: 816–31.
2. Stalman A, Tsai JA, Segerdahl M, Dungner E, Arner P, Fellander-Tsai L.
Ketorolac but not morphine exerts inflammatory and metabolic effects in
synovial membrane after knee arthroscopy: a double-blind randomized
prospective study using the microdialysis technique. Reg Anesth Pain Med
2009; 34: 557–64.
3. Sommer C, White F. Cytokines, Chemokines, and Pain. In: Beaulieu P, Lussier
D, Porreca F, Dickenson AH eds. Pharmacology of Pain, 1st edn. Seattle:
IASP Press, 2010: 279–302.
4. Wigerblad G, Bas DB, Fernades-Cerqueira C, Krishnamurthy A, Nandakumar
KS, Rogoz K, Kato J, Sandor K, Su J, Jimenez-Andrade JM, Finn A, Bersellini
Farinotti A, Amara K, Lundberg K, Holmdahl R, Jakobsson PJ, Malmstrom V,
Catrina AI, Klareskog L, Svensson CI. Autoantibodies to citrullinated proteins
induce joint pain independent of inflammation via a chemokine-dependent
mechanism. Ann Rheum Dis 2016; 75: 730–8.
5. Geven E, Davidson EB, Vitters E, Sloetjes A, Walgreen B, Blom A, van Lent
P. The role of S100A9 in pain response during experimentally induced acute
synovitis. Osteoarthritis Cartilage 2017; 25: S380.
6. Tegeder I, Pfeilschifter J, Geisslinger G. Cyclooxygenase-independent actions
of cyclooxygenase inhibitors. FASEB J 2001; 15: 2057–72.
7. Calatayud S, Esplugues JV. Chemistry, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of NSAIDs. In: Lanas A. (ed). NSAIDs and Aspirin. Cham:
Springer, 2016: 3–16