Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

MYASTHENIA GRAVIS

1. Etiologi

Miastenia gravis, mirip dengan gangguan autoimun lainnya, terjadi pada individu
yang rentan secara genetik. Faktor pencetus termasuk kondisi seperti infeksi,
imunisasi, operasi, dan obat-obatan.

Protein yang umumnya terlibat dalam NMJ terhadap mana autoantibodi diproduksi
termasuk reseptor asetilkolin nikotinat (n-AChR), otot-spesifik kinase (MuSK), dan
protein terkait lipoprotein 4 (LPR4). Kompleks protein Agrin-LRP4-MuSK sangat
penting untuk pembentukan dan pemeliharaan NMJ, termasuk distribusi dan
pengelompokan AChR. Sekitar 10% pasien dengan MG memiliki thymoma, dan itu
terlibat dalam produksi autoantibodi.

2. Patogenesis

Mekanisme patofisiologi pada MG tergantung pada jenis antibodi yang ada.

Pada n-AChR MG, antibodi adalah subtipe IgG1 dan IgG3. Mereka mengikat reseptor
n-ACh yang ada di membran postsinaptik otot rangka dan mengaktifkan sistem
komplemen yang mengarah pada pembentukan kompleks serangan membran (MAC).
MAC menyebabkan degradasi akhir reseptor. Mereka juga dapat bertindak dengan
secara fungsional memblokir pengikatan ACh ke reseptornya atau dengan
meningkatkan endositosis reseptor n-ACh yang terikat antibodi.

Pada MusK MG dan LPR4 MG, antibodi adalah subtipe IgG4 dan tidak memiliki
properti pengaktif komplemen. Mereka mengikat kompleks protein Agrin-LRP4-
MuSK di NMJ, yang fungsi utamanya adalah pemeliharaan NMJ, termasuk distribusi
dan pengelompokan reseptor n-ACh. Penghambatan kompleks menyebabkan
berkurangnya jumlah reseptor n-ACh. ACh yang dilepaskan di terminal saraf, pada
gilirannya, tidak dapat menghasilkan potensial postsinaptik yang diperlukan untuk
menghasilkan potensial aksi di otot karena berkurangnya jumlah reseptor n-ACh yang
menyebabkan gejala kelemahan otot. Kelemahan lebih menonjol dengan penggunaan
kelompok otot yang berulang karena menyebabkan penipisan simpanan ACh di NMJ.
3. Tatalaksana

Pengobatan utama pada MG melibatkan inhibitor enzim kolinesterase dan agen

imunosupresif. Gejala yang resisten terhadap modalitas pengobatan primer atau yang
memerlukan resolusi gejala yang cepat (krisis miastenia), plasmapheresis atau
imunoglobulin intravena dapat digunakan.

Strategi manajemen di MG didasarkan pada empat prinsip berikut:

Pengobatan simtomatik:Inhibitor asetilkolinesterase meningkatkan tingkat ACh

pada NMJ dengan mencegah degradasi enzimatiknya. Piridostigmin bromida lebih
disukai daripada neostigmin karena durasi kerjanya yang lebih lama. Pada mereka
dengan intoleransi bromida yang menyebabkan efek gastrointestinal, ambenonium
klorida dapat digunakan. Pasien dengan MuSK MG merespon dengan buruk terhadap
obat ini dan karenanya mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi.

Pengobatan imunosupresif:Ini diindikasikan pada pasien yang tetap bergejala

bahkan setelah pengobatan piridostigmin. Glukokortikoid (prednison, prednisolon,
dan metilprednisolon) dan azatioprin adalah agen imunosupresif lini pertama yang
digunakan dalam pengobatan MG. Agen lini kedua termasuk siklosporin, metotreksat,
mikofenolat, siklofosfamid, dan tacrolimus. Ini digunakan ketika pasien tidak
responsif terhadap pengobatan, memiliki kontraindikasi terhadap pengobatan, atau
intoleransi terhadap penggunaan agen lini pertama. Baru-baru ini, berbagai antibodi
monoklonal, termasuk rituximab dan eculizumab, telah digunakan untuk mengobati
MG yang resistan terhadap obat, tetapi data dari uji klinis tentang kemanjurannya
belum didokumentasikan.

Imunoglobulin intravena (IVIG) / Plasmapheresis:Ini direkomendasikan selama

periode perioperatif untuk menstabilkan pasien sebelum prosedur. Ini juga merupakan
pengobatan pilihan untuk krisis miastenia karena onset kerjanya yang cepat dan
digunakan pada kasus yang resisten terhadap obat imunosupresif.

Timektomi:Ini diindikasikan untuk hal-hal berikut:

 Setiap subtipe MG dengan bukti timoma.

  Non-thymomatous n-AChR MG, terutama pada pasien berusia 15 sampai 50
tahun, dilakukan 1-2 tahun onset penyakit.

 MG seronegatif non-timomatosa.

Namun, tidak direkomendasikan untuk MG MuSK non-timomatosa (karena patologi

timus jarang terjadi) dan MG okular non-timomatosa tanpa generalisasi sekunder.

Referensi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559331/

SINDROM GULLAIN BARRE

1. Etiologi
Sindrom Guillain-Barre (GBS) dan variannya dianggap sebagai neuropati yang
dimediasi imun pasca-infeksi. Bukti dari model hewan menunjukkan peran kunci
dari mimikri molekuler. Pada infeksi gastrointestinal Campylobacter jejuni,
lipooligosakarida yang ada di membran luar bakteri mirip dengan gangliosida
yang merupakan komponen saraf perifer. Oleh karena itu, respons imun yang
dipicu untuk melawan infeksi dapat menyebabkan reaksi silang pada saraf inang.
Banyak infeksi telah dikaitkan dengan GBS. Yang paling umum adalah penyakit
gastrointestinal atau pernapasan. Hingga 70% pasien telah melaporkan penyakit
sebelumnya dalam 1 sampai 6 minggu sebelum presentasi GBS. Selama wabah
virus Zika, banyak kasus GBS dijelaskan. Laporan kasus merinci banyak
kemungkinan etiologi lain yang terkait dengan GBS termasuk obat-obatan dan
operasi. (Bukti tingkat III)
Pada tahun 1976, vaksinasi flu terhadap antigen influenza A/H1N1 menyebabkan
peningkatan insiden kasus GBS yang terdokumentasi dengan baik; namun, data
pengawasan lebih lanjut dari vaksinasi flu pada tahun-tahun berikutnya hanya
menjelaskan satu kasus tambahan GBS untuk setiap 1 juta vaksin. Studi
selanjutnya memperkirakan bahwa mengembangkan GBS setelah infeksi flu
hingga 7 kali lebih mungkin daripada mengembangkan GBS setelah vaksinasi.

2. Patogenesis
Infeksi sebelumnya dilaporkan terjadi pada 70% pasien dengan Guillain-Barre
Syndrome (GBS). Oleh karena itu, mimikri molekuler memainkan peran penting
dalam pemahaman kita tentang GBS, khususnya varian aksonal.
 Lipooligosakarida Campylobacter jejuni mirip dengan gangliosida membran saraf
perifer. Imunisasi pasif kelinci dengan lipooligosakarida seperti gangliosida ini
telah menyebabkan sindrom klinis yang serupa dari flaccid tetraplegia, mirip
dengan varian neuropati aksonal motorik akut GBS. Antibodi gangliosida telah
terbukti memiliki target saraf perifer yang berbeda. Antibodi anti-GD1a berikatan
dengan mielin paranadol, nodus Ranvier, dan sambungan neuromuskular.
Antibodi GM1 dan GQ1B mengikat saraf perifer atau sambungan neuromuskular.
Target saraf perifer yang berbeda ini mungkin memainkan peran dalam
heterogenitas presentasi klinis GBS. Selain itu, kaskade komplemen diaktifkan
dan memainkan peran kunci dalam patogenesis penyakit.
Gangliosida tertentu lebih mungkin dikaitkan dengan presentasi tertentu.
Misalnya, sindrom Miller-Fisher dikaitkan dengan antibodi anti-GQ1B. Bentuk
neuropati motorik aksonal mungkin terkait dengan antibodi anti-GM1. Varian
faring-servikal-brakial GBS dapat dikaitkan dengan antibodi anti-GT1A. Namun,
selain asosiasi sindrom Miller-Fisher dengan antibodi anti-GQ1B, sensitivitas dan
spesifisitas semua antibodi untuk subtipe spesifik adalah hasil yang rendah hingga
sedang untuk utilitas klinis.
Mengingat bahwa tidak semua pasien dites positif untuk antibodi anti-gangliosida,
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan peran antibodi anti-
gangliosida pada GBS, sebagai penyebab atau epifenomenon. Sedikit yang
diketahui tentang patofisiologi di balik varian polineuropati demielinasi inflamasi
akut (AIDP) dari GBS, meskipun faktanya dianggap sebagai varian yang paling
umum di Amerika Serikat.

3. Tatalaksana
Dalam uji coba terkontrol secara acak, ada dua pilihan pengobatan yang saat ini
dianggap sebagai standar perawatan pada sindrom Guillain-Barre (GBS). Ini
termasuk imunoglobulin intravena (IVIG) atau pertukaran plasma. IVIG
diperkirakan bertindak melalui aksi modulasi imunnya; Namun, mekanisme yang
tepat masih harus dijelaskan. IVIG diberikan 2 gram/kilogram dibagi selama 5
hari. Pertukaran plasma diduga bertindak dengan menghilangkan antibodi
patogen, mediator humoral, dan protein pelengkap yang terlibat dalam patogenesis
GBS. Mirip dengan IVIG, mekanisme kerjanya yang tepat dalam pengobatan GBS
belum terbukti. Pertukaran plasma umumnya diberikan sebagai volume pertukaran
 selama lima sesi. Pertukaran plasma dan IVIG telah terbukti sama-sama
berkhasiat. Efeknya ada jika salah satu pengobatan diberikan dalam waktu 4
minggu, tetapi efek yang lebih kuat mungkin ada jika pengobatan diberikan dalam
waktu dua minggu. Anehnya, kortikosteroid (baik prednison oral dan
metilprednisolon intravena) tidak menunjukkan manfaat dibandingkan plasebo
atau dalam kombinasi dengan IVIG dan pertukaran plasma atas salah satu
modalitas saja. Secara keseluruhan, pengobatan umumnya dianggap
mempersingkat masa pemulihan GBS. Pasien yang diobati dalam satu penelitian
mencapai ambulasi independen 32 hari lebih cepat daripada pasien yang tidak
diobati.
Secara keseluruhan, sebagian besar pasien dengan GBS baik-baik saja, dengan
hingga 85% pasien mencapai ambulasi independen dengan pemulihan; namun,
ada proporsi yang signifikan dari pasien (20%) dengan morbiditas. (Bukti tingkat
III) Studi lebih lanjut pertukaran plasma diikuti oleh IVIG dan IVIG bersamaan
dengan steroid belum menunjukkan perbaikan yang signifikan. Percobaan yang
sedang berlangsung dari 2 program IVIG harus memiliki hasil dalam tahun depan.
Ada juga uji coba inhibitor komplemen yang sedang berlangsung pada pasien
dengan GBS refrakter.

Referensi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532254/

PARALISIS PERIODIK HIPOKALEMIA

1. Etiologi
Penyebab kelumpuhan periodik hipokalemik baik herediter atau familial dan
didapat telah diidentifikasi. Paralisis periodik hipokalemia familial disebabkan
oleh mutasi pada salah satu dari dua gen, mutasi gen saluran ion kalsium atau
natrium. Selama beberapa dekade terakhir, berbagai mutasi telah diidentifikasi
sebagai penyebab HypoKPP. Bentuk familial yang paling umum, tipe 1
HypoKPP, memiliki mutasi pada gen saluran kalsium otot rangka yang sensitif
dihidropiridin, CACNA1S. Sedangkan bentuk familial lainnya, HypoKPP tipe 2,
memiliki mutasi pada gen saluran natrium otot rangka yang sensitif terhadap
tegangan, SCN4A. Mutasi penyebab penyakit pada gen KCNJ2 dan KCNJ18,
kode untuk saluran kalium (Kir) penyearah ke dalam, juga telah diidentifikasi.
Acquired HypoKPP telah dikaitkan dengan tirotoksikosis. Bentuk familial dan
 HypoKPP tirotoksik merupakan HypoKPP primer. Kelemahan otot periodik juga
dapat terjadi akibat hipokalemia akibat kehilangan kalium ginjal dan
gastrointestinal seperti pada asidosis tubulus ginjal, gastroenteritis, atau sekunder
akibat penyebab endokrin.
2. Patogenesis

Kelainan genetik yang paling umum di HypoKPP adalah mutasi missense pada
residu bermuatan positif, yaitu, arginin, dalam domain S4 dari subunit alfa
(domain sensor tegangan) dari saluran ion otot rangka, paling umum saluran
kalsium tipe-L (Cav1 .1) dan saluran natrium berpintu tegangan yang lebih jarang
(Nav1.4). Mekanisme umum terakhir untuk semua mutasi adalah pembentukan
anomali arus gating pori itu sendiri melalui domain sensor tegangan saluran ion
yang membuat otot sarkolema tidak dapat dirangsang, mengakibatkan kegagalan
potensial aksi otot dan terjadinya serangan flaccid paralysis berikutnya. Selama
beberapa dekade terakhir, beberapa mutasi pada gen CACNA1S, SCN4A, dan
KCNJ2 telah diidentifikasi, yang mendasari hampir 70% hingga 80% kasus
HypoKPP, sementara sisanya masih belum ditentukan secara genetik. Pada 90%
kasus yang teridentifikasi, mutasi arginin di segmen S4 tetap menjadi penyebab
utama. Kemungkinan mutasi HypoKPP lainnya masih belum ditentukan.

Kehadiran arus pori gating sebagian besar dipelajari dan dipahami dalam saluran
natrium. Banyak percobaan menunjukkan adanya anomali arus pori gating dalam
pengaturan mutasi SCN4A di saluran natrium selama fase istirahat. Anomali arus
gating pore menghasilkan kebocoran kation nonselektif ke dalam yang
menyebabkan depolarisasi menyimpang, yang cukup untuk membuat potensial
istirahat serat otot tidak stabil. Dan ketika kadar kalium serum turun di bawah 3,0
mM, serat yang terkena secara paradoks mengalami depolarisasi berkelanjutan
yang membuat otot tidak dapat dirangsang secara elektrik, sedangkan serat normal
mengalami hiperpolarisasi pada tingkat penurunan kalium serum ini. Biasanya
saluran kalium (Kir) penyearah ke dalam dan membran Na-K-ATPase
mempertahankan potensial membran istirahat negatif yang normal. Dengan
adanya mutasi CACNA1S dan SCN4A,

Ada lebih sedikit studi eksperimental untuk menunjukkan bukti arus pori gating di
saluran kalsium. Tetapi karena ekspresi fenotipik HypoKPP dalam mutasi saluran
 natrium dan kalsium serupa, diyakini bahwa arus pori gating memang ada di
saluran kalsium. Meskipun masih belum jelas, ada banyak pengamatan dari studi
eksperimental yang berbeda untuk menjelaskan kemungkinan mekanisme yang
mendasari di balik kelemahan otot dengan defek saluran kalsium yang
mendasarinya:

 Mutasi saluran kalsium bermanifestasi sebagai hilangnya fungsi. Studi

elektrofisiologis telah menunjukkan aktivasi saluran kalsium yang lebih
lambat dan kepadatan arus kalsium yang berkurang. Namun, pengamatan
ini tidak berkorelasi dengan episode depolarisasi, hipokalemia, dan
serangan kelemahan otot.

 Dalam studi eksperimental, biopsi otot yang diambil dari tiga pasien
HypoKPP yang mengalami mutasi R528H saluran kalsium (Cav1.1)
menunjukkan fungsi abnormal saluran K+ (KATP) sensitif ATP
sarkolemmal, didukung oleh fakta bahwa magnesium adenosin difosfat
(MgADP) tidak merangsang saluran. Saluran KATP menunjukkan
pembukaan yang berkurang dan keadaan konduktansi yang berkurang,
yaitu arus K yang berkurang. Arus K yang berkurang lebih mungkin
terkait dengan depolarisasi dengan hipokalemia. Homeostasis Ca2+ yang
berubah akibat mutasi saluran kalsium kemungkinan merupakan alasan di
balik perubahan fungsi saluran KATP. Pengamatan ini mengisyaratkan
adanya kemungkinan saluranopati sekunder pada pasien dengan
HypoKPP.

3. Tatalaksana

Tujuan utama pengobatan adalah untuk meringankan gejala serangan akut,

pencegahan dan pengelolaan komplikasi segera, dan pencegahan komplikasi akhir
dan serangan di masa depan.

Pengobatan Akut

Tujuannya adalah untuk menormalkan kadar kalium serum dengan pemberian

kalium klorida oral, yang diyakini lebih mudah diserap dibandingkan dengan
larutan kalium oral lainnya, mengurangi gejala kelemahan otot. Kalium klorida
oral diberikan dalam dosis tambahan, dimulai dengan 0,5 hingga 1 mEq/kg (yaitu,
60 hingga 120 mEq kalium untuk individu dengan berat badan 60 kg) adalah
wajar. Jika mereka tidak menanggapi dosis awal, maka 30% dari dosis awal
(yaitu, 0,3 mEq/kg) diulang setiap 30 menit. Jika pasien memerlukan penambahan
lebih dari 100 mEq kalium oral, maka pemantauan ketat kalium serum diperlukan,
dan dosis total kalium oral tidak boleh lebih dari 200 mEq dalam waktu 24 jam
sejak dimulainya pengobatan. Dosis awal kalium oral dapat bervariasi sesuai
dengan tingkat keparahan hipokalemia. Pasien harus terus dipantau EKG, dan
kekuatan otot harus diperiksa secara berkala. Kadar kalium serum harus dipantau
selama 24 jam setelah pengobatan karena kenaikan kadar kalium serum pasca
pengobatan dapat berdampak buruk pada pasien.

Kalium IV tidak disukai pada awalnya dan dicadangkan untuk aritmia karena
hipokalemia atau jika pasien mengalami kesulitan menelan atau kelumpuhan otot
pernapasan. Kalium IV lebih disukai diberikan dengan manitol, bukan dengan
dekstrosa atau salin karena karbohidrat dan garam itu sendiri dapat memicu
kelumpuhan otot dan dengan demikian dapat memperburuk kelemahan. Terapi
kalium IV memerlukan rawat inap, pemantauan EKG terus menerus. 40 mEq/L
dalam 5% larutan manitol kalium IV diinfuskan dengan kecepatan tidak lebih dari
20 mEq/jam, tidak melebihi 200 mEq dalam 24 jam.

Individu yang memiliki bentuk serangan yang lebih ringan juga dapat mengambil
manfaat dari latihan tingkat rendah.

Perawatan Pencegahan

Baik intervensi farmakologis dan nonfarmakologis dapat digunakan untuk

mencegah serangan berulang di masa depan. Intervensi nonfarmakologis termasuk
mendidik pasien tentang faktor pemicu dan modifikasi gaya hidup untuk
menghindari faktor-faktor ini (dibahas nanti). Intervensi farmakologis termasuk
obat-obatan seperti suplementasi kalium kronis, inhibitor karbonat anhidrase
(CAI), diuretik hemat kalium yang digunakan ketika modifikasi gaya hidup
menjadi tidak cukup dalam mengurangi tingkat serangan. Pendekatan yang
disukai adalah menambahkan salah satu diuretik dengan suplementasi kalium
kronis. Pilihan awal diuretik adalah inhibitor karbonat anhidrase acetazolamide.
Inhibitor karbonat anhidrase tampaknya ampuh dalam mengurangi serangan
kelemahan otot di masa depan, meskipun mekanisme CAI di HypoKPP masih
belum jelas. Inhibitor karbonat anhidrase meningkatkan kehilangan kalium urin
dan asidosis metabolik non-anion gap, yang mengurangi kerentanan pasien
terhadap kelumpuhan otot. Disarankan juga bahwa CAI meningkatkan pembukaan
saluran kalium yang diaktifkan kalsium. Selanjutnya, CAI juga mengurangi
akumulasi natrium intraseluler, sehingga mengurangi toksisitas seluler dan
mencegah degenerasi otot, yang mungkin efektif dalam pengobatan kelemahan
permanen. 250 mg dosis dua kali sehari acetazolamide telah efektif dalam
mengurangi frekuensi serangan.

Variasi genetik dalam menanggapi pengobatan acetazolamide telah dilaporkan.

Pasien dengan mutasi SCN4A menunjukkan respon yang lebih sedikit
dibandingkan dengan pasien dengan mutasi CACNA1S. Dalam sebuah penelitian
terhadap 74 kasus HypoKPP yang teridentifikasi, 56% (31/55) pasien dengan
mutasi CACNA1S, dan hanya 16% (3/19) pasien dengan mutasi SCN4A yang
menunjukkan respons terhadap terapi acetazolamide. Pasien dengan mutasi
SCN4A telah melaporkan eksaserbasi HypoKPP dengan terapi acetazolamide.
Secara keseluruhan, hampir setengah dari pasien HypoKPP menanggapi
pengobatan dengan acetazolamide.

FDA baru-baru ini menyetujui diklorfenamida untuk pengobatan HypoKPP. Dosis

diklorfenamida 50 mg dua kali sehari lebih efektif daripada plasebo dalam
mengurangi kejadian, keparahan, dan durasi serangan di masa depan.
Diklorfenamida dapat digunakan sebagai pilihan pertama atau sebagai pengganti
pasien yang tidak berespon atau refrakter terhadap asetazolamid. Beberapa pasien
juga mendapat manfaat dari penambahan diuretik hemat kalium, baik
spironolakton (100 mg setiap hari) atau triamterene (150 mg setiap hari), pada
inhibitor karbonat anhidrase atau bila digunakan sebagai monoterapi. Elektrolit
perlu dipantau secara teratur pada pasien yang menjalani terapi diuretik.

Meskipun tidak ada terapi definitif untuk miopati onset lambat yang telah terbukti
hingga saat ini, tetapi diyakini bahwa mengurangi serangan kelemahan otot
membantu mengurangi miopati yang dihasilkan.
 Sebuah penelitian juga melaporkan peningkatan keparahan dan frekuensi serangan
dengan terapi topiramate pada kembar 11 tahun dengan HypoKPP, sehingga perlu
penelitian lebih lanjut mengenai kemanjuran topiramate di HypoKPP.

Pertimbangan khusus

Bedah dan HipoKPP

Pasien hipoKPP dengan mutasi CACNA1S rentan terhadap hipertermia maligna,

karena gen CACNA1S bersifat alel terhadap gen yang meningkatkan kerentanan
terhadap hipertermia maligna. Ahli bedah dan ahli anestesi harus menyadari
keadaan ini saat menggunakan anestesi inhalasi dan relaksan otot seperti
suksinilkolin selama operasi dan siap untuk menghadapinya. Selanjutnya,
lingkungan yang dingin dan penggunaan salin dan dekstrosa selama operasi, dan
stres akibat operasi itu sendiri dapat bertindak sebagai pemicu dan mengakibatkan
kelemahan otot. Pemantauan kalium penting pada pasien tersebut selama periode
peri-bedah.

Kehamilan

Selama kehamilan, pengelolaan kalium selama serangan tidak boleh berbeda

dengan keadaan sebelum hamil. Namun, obat-obatan seperti acetazolamide dan
dichlorphenamide adalah kategori kehamilan FDA C sehingga penggunaannya
selama kehamilan cukup menantang, dan risiko serta manfaat penggunaan obat
harus dipertimbangkan di dalamnya. Beberapa wanita hamil memilih untuk tidak
minum obat ini selama kehamilan.

Referensi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559178/