Gambaran klinis, patogenesis, dan pengobatan miastenia gravis

Abstrak
Myasthenia gravis (MG) adalah penyakit autoimun yang dimediasi antiboodi, yang disebabkan
oleh gangguan transmisi sinaptik neuromuskular. Ciri khas dari MG meliputi kelelahan dan
kelemahan otot yang berfluktuasi yang mempengaruhi kelompok otot rangka okular, bulbar dan
ekstremitas (proksimal). MG dapat bermanifestasi sebagai penyakit autoimun dengan karakteristik
imunogenetik khas atau sebagai sindrom paraneoplastik yang disebabkan tumor timus. Gangguan
mekanisme toleransi diri pada timus sentral dan perifer dianggap disebabkan oleh gangguan
autoimun CD4+ sel T yang dimediasi oleh aktivasi sel B dan sintesis autoantibodi afinitas tinggi
yang patogenik dari subkelas IgG1 dan 3 atau IgG4. Autoantibodi ini mengikat reseptor asetilkolin
nikotinat (AchR), atau muscle-spesific tyrosine-kinase (MuSK), lipoprotein receptor-related
protein 4 (LRP4) dan agrin yang terlibat dalam pengumpulan AchR pada membran postsinaptik
dan pemeliharaan struktur sinaps neuromuskuler. Hal ini menyebabkan gangguan transmisi
neuromuskuler dan akhirnya bermanifestasi sebagai penyakit MG. Dengan menekankan bukti dari
uji klinis, kami memberikan gambaran umum terbaru tentang imunopatogenesis, dan strategi
pengobatan yang diambil dari pengobatan saat ini dan di masa depan untuk MG dibagi menjadi: (a)
pengobatan simtomatik untuk transmisi neuromuskuler, (b) pengobatan yang mengurangi antibodi,
dan (c) strategi pengobatan imunoterapi.
Kata kunci: Miastenia gravis, Patognesis, Panduan Pengobatan

Pendahuluan
Myasthenia gravis (MG) adalah penyakit autoimun yang dimediasi antiboodi, yang
disebabkan oleh gangguan transmisi sinaptik neuromuscular karena (a) penumpukan auto-antibodi
dapat dideteksi di neuromuscular junction (NMJ); (b) autoantibodi dari pasien MG menyebabkan
gejala MG ketika secara pasif dipindahkan ke hewan pengerat; (c) imunisasi aktif pada hewan
dengan auto-antigen menghasilkan penyakit MG; dan (d) pengobatan penghambat antibodi
menurunkan keparahan gejala MG.
Insiden MG berkisar dari 0,25 hingga 2,0 per 1.000.000 kasus. Karena strategi pengobatan
yang efektif dan harapan hidup normal, prevalensi MG telah meningkat dalam beberapa tahun
terakhir menjadi sekitar 72: 1.000.000 (kisaran 15–179). Sekitar 10% pasien adalah anak-anak dan
remaja. Faktor risiko keluarga dengan MG juga berpengaruh. Saudara kandung atau kerabat derajat
satu dari pasien yang terkena memiliki risiko 4,5% mengalami MG, hal ini mencerminkan
pengaruh genetik yang penting dalam gangguan tersebut.
 Gejala khas dari MG adalah kondisi kelelahan dan kelemahan yang berfluktuasi yang
mempengaruhi kelompok otot rangka okular, bulbar dan (proksimal) ekstremitas. Klasifikasi klinis
pragmatis dapat membedakan miastenia okular murni dari miastenia generalisata dengan
manifestasi ringan, sedang, dan berat. Miastenia okuler secara spesifik menyerang otot mata bagian
luar termasuk M. levator palpebra dan menghasilkan gejala ptosis dan penglihatan ganda. Ptosis
dan penglihatan ganda dapat bersifat sementara, berfluktuasi, atau progresif sepanjang hari. Hanya
10-20% pasien yang menunjukkan kelelahan dan kelemahan otot mata bagian luar yang terus-
menerus. Mayoritas pasien mengalami kelelahan dan kelemahan otot generalisata dalam waktu 24
bulan setelah onset penyakit. Miastenia generalisata didefinisikan sebagai berbagai gejala klinis
pada kelompok otot selain otot mata bagian luar yang tidak sesuai dengan tingkat keparahan
penyakit.
Kelelahan dan kelemahan otot yang berfluktuasi diilustrasikan sebagai respons
dekremental khas dari amplitudo dan / atau area di bawah kurva potensial aksi senyawa otot yang
ditimbulkan dari yang kelima dibandingkan dengan stimulus pertama pada stimulasi supramaximal
berulang dari aksesori atau saraf wajah dengan a frekuensi 3 Hz sebelum dan sesudah kontraksi
tetanik isometrik. Kurangnya respons tambahan dari amplitudo dan area di bawah kurva potensi
aksi otot majemuk pada stimulasi saraf berulang supramaximal menggunakan frekuensi 30 Hz atau
pada stimulasi tunggal sebelum dan sesudah tetanik membuktikan sifat pasca-sinaptik dari neuro-
cacat transmisi otot. Elektromiografi serat tunggal biasanya menunjukkan peningkatan jitter dan
blok konduksi intermiten yang mencerminkan transmisi neuromuskuler yang tidak stabil.

Epidemiologi, imunologi dan ciri genetic pada subtipe MG yang berbeda

Berdasarkan temuan klinis, epidemiologi, imunologi dan genetik serta patologi timus, MG
telah diklasifikasikan lebih lanjut pada Tabel 1: MG okular murni (OMG) dibedakan dari MG
generalisata dengan onset awal (MG ''onset-awal'' < 45 tahun, EOMG) dan MG generalisata
dengan onset lambat (MG'' onset lambat '' > 45 tahun, LOMG). EOMG sering dikaitkan dengan
hiperplasia limfofolikuler timus, sedangkan LOMG dikaitkan dengan involusi timus yang
bergantung pada usia. Sebaliknya, 10–15% dari semua pasien memiliki timoma (MG terkait
timoma, TAMG).
MG disebabkan oleh berkurangnya reseptor nikotinik asetilkolin otot rangka fungsional
(AChR) dan perubahan struktur endplate neuromuskuler karena efek autoantibodi yang berbeda-
beda. Autoantibodi terhadap AChR terdeteksi sebanyak 85%. AChR adalah kanal kation
monovalen berpagar ligan pentamerik yang ada dalam dua bentuk dengan stoikiometri tertentu dari
subunit homolog alfa (a), beta (b), gamma (c), delta (d) dan epsilon (e): AChR janin memiliki
komposisi subunit a2bdc, dan AChR dewasa memiliki stoikiometri subunit a2bde. subunit A berisi
dua domain fungsional penting: (a) lingkaran sistein ekstraseluler yang memediasi pengikatan
ligan (asetilkolin, ACh); dan (b) rangkaian ekstraseluler yang mengikat sebagian besar
autoantibodi AChR yang disebut wilayah imunogenik utama (MIR).
Selama perkembangan dan persarafan otot berlanjut, subunit c dari AChR janin digantikan
oleh subunit-e yang menghasilkan AChR dewasa. Biasanya, hanya sel otot rangka dan sel myoid
timus yang mengekspresikan AChR fungsional yang terdiri dari folded subunit. Pada timus normal,
AChR dewasa dan janin diekspresikan oleh sel myoid timus noninervasi yang kemungkinan
berperan dalam induksi toleransi imunologis sentral terhadap protein otot.
Selain itu, AChR yang unfolded subunit (bukan seluruh kanal fungsional) diekspresikan
oleh sel epitel timus, sebagian di kendalikan regulator autoimun (AIRE). AIRE mengatur
presentasi peptida AChR oleh molekul MHC untuk mengembangkan sel T dan biasanya
mendukung toleransi imunologi terhadap AChR.
Antibodi terhadap AChR termasuk dalam antibodi berafinitas rendah (5%) yang berbeda
dengan antibodi afinitas tinggi (80%) yang hanya dapat dideteksi sebagai gerombolan pada
permukaan sel dalam uji berbasis sel (CBA) tetapi tidak di larutkan dari dalam radioimmunoassay
standar (RIA). Antibodi yang menyerang ''wilayah imunogenik utama'' (MIR) dari AChR adalah
IgG1 berikatan-komplemen dan tiga jenis serta berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit.
Antibodi ini (Gambar 1, 2) dapat (a) memblokir reseptor dan (b) menyebabkan internalisasinya
mengurangi jumlah reseptor yang tersedia di membran. Selain itu, (c) aktivasi kaskade komplemen
menyebabkan kehancuran arsitektur pelat ujung dengan celah sinaptik yang melebar (yaitu, jarak
antara situs pelepasan asetilkolin pra-sinaptik dan pelat akhir pasca-sinaptik), meningkatkan jarak
molekul asetilkolin untuk menyebar dari tempat pelepasan mereka ke reseptornya.
Setelah inisiasi, respons autoimun terhadap AChR humoral di MG biasanya difokuskan
pada epitop tunggal dari subunit alfa AChR. Namun, selama perjalanan penyakit, fokus dapat
menyebar juga ke epitop lain di dalam subunit alfa atau bahkan subunit atau antigen lainnya karena
keterlibatan sekunder (yaitu, pemrosesan dan presentasi profesional) AChR alami yang berasal dari
otot atau sel myloid timus.
Antibodi terhadap otot-spesifik tirosin kinase (MuSK) adalah tipe IgG4 yang tidak beikatan dengan
komplemen dan mencegah interaksi LRP4 dengan MuSK yang mengganggu arsitektur yang
diinduksi agrin pada neuromuscular junction (NMJ). Antibodi terhadap LRP4 didominasi tipe
IgG1 dan 2 yang berikatan dengan komplemen dan mampu menghambat interaksi LRP4-agrin dan
dengan demikian mengubah pengumpulan AChR dalam sel otot. Antibodi terhadap agrin mampu
menghambat fosforilasi MuSK yang diinduksi agrin dan pengumpulan AChR dalam sel otot.
Klasifikasi subtipe IgG dari antibodi terhadap agrin belum diteliti.
 Antibodi terhadap AChR dan MuSK biasanya tidak terjadi bersamaan pada satu pasien,
namun dilaporkan seroang pasien yang memiliki tumpang tindih antara antibodi LRP4 dengan
antibodi AChR atau MuSK. Selain itu, antibody terhadap agrin juga telah dideteksi bersamaan
dengan terdeteksinnya antibodi terhadap MuSK, LRP4, atau AChR, yang menunjukkan tingginya
insiden autoantibodi terhadap beberapa protein neuromuskuler pada kasus MG agrin-positif.

Fungsi Timus dalam Membedakan SUbtipe MG

MG dapat bermanifestasi sebagai penyakit autoimun dengan karakteristik imunogenetik
yang berbeda atau sebagai sindrom paraneoplastik akibat tumor timus tetapi jarang disertai dengan
keganasan lain. Timus menunjukkan perubahan patologis pada sebagian besar pasien yang
memiliki antibody terhadap AChR (kebanyakan pasien adalah OMG, EOMG, LOMG dan TAMG;
Tabel 1), yang tampaknya menjadi prioritas dalam penurunan toleransi sentral dan perifer dan
inisiasi imunopatogenesis pada MG (Gambar 1, 2). Perubahan patologis timus juga telah
dilaporkan pada beberapa pasien dengan antibodi LRP4. Namun, timoma dan patologi timus
lainnya jarang dikaitkan dengan MG dengan antibodi MuSK, dan data tentang perubahan timus
pada MG dengan antibodi agrin belum dijelaskan.
Eliminasi sel T autoreaktif yang hampir sempurna biasanya dicapai melalui interaksi
antara sel stroma timus (sel epitel, sel dendritik, dan sel myoid) yang mengekspresikan atau
memiliki self-antigen dengan timosit yang sedang berkembang. Sel T self-tolerant melanjutkan
diferensiasinya dan akhirnya disebarkan ke area perifer. Dalam kondisi fisiologis, timus sebagian
besar mengandung timosit (yaitu, sel T yang sedang berkembang) dan sel stroma, dan sedikit sel B.
Sekitar 70% pasien dengan EOMG (Gbr. 1) menunjukkan hiperplasia limfofolikular
(LFH), yaitu timitis dengan folikel limfoid dan pusat germinal di dalam timus. Setelah 'pemicu'
awal yang tidak diketahui, hiperplastik, MHC-kelas II yang mengekspresikan sel epitel timus
(TEC) tampaknya menghadirkan unfolded subunit AChR dan mengaktifkan sel T CD4+ auto-
reaktif. Antibodi awal yang ditimbulkan oleh sel T prima seharusnya menyerang sel myoid di
dekatnya yang mengekspresikan folded AChR dan mengaktifkan komplemen dengan pelepasan
AChR / kompleks imun selanjutnya. Kompleks AChR / imun ini pada gilirannya mengaktifkan sel
penyaji antigen profesional yang mendorong aktivasi lebih lanjut sel T CD4 + auto-reaktif yang
mengarah ke aktivasi lebih lanjut dan perluasan sel B auto-reaktif dengan pematangan afinitas dari
reseptor sel B mereka yang mengarah ke produksi Antibodi AChR akhir berafinitas tinggi dan
diversifikasi epitop berikutnya.
Proses inflamasi autoimun intratima pada EOMG terus berlangsung kemungkinan karena
regulasi sel T yang disfungsional yang telah dijelaskan dalam EOMG timus dan darah. Rupanya,
proses autoimun yang dimulai di timus kemudian dapat menyebar ke jaringan limfatik perifer, di
mana AChR / kompleks imun yang berasal dari otot rangka di kelenjar getah bening regional dan
sel T regulatoris yang rusak secara fungsional dapat berkontribusi pada menetapnya EOMG.
10–15% pasien MG memiliki timoma dan sekitar 30% pasien timoma mengalami TAMG
(Gbr. 2).
Timoma adalah neoplasma sel epitel timus (TEC) biasanya memiliki campuran sifat
kortikal dan meduler. Menurut kandungan limfosit dan fitur sel epitel, klasifikasi histologis saat ini
membedakan timoma menjadi tipe A, AB, B1, B2, dan B3. Lebih dari 95% dari semua timoma
(kecuali tipe langka A dan B3) menghasilkan CD4+ poliklonal dan CD8+ timosit dari sumsum
tulang progenitor. Timopoiesis memainkan peran penting dalam patogenesis TAMG: Timoma
MG-positif tetapi bukan MG-negatif menghasilkan dan mengekspor CD4+CD45RA+ matang
dalam jumlah besar ke darah. Sehingga, karsinoma thymik yang tidak dapat melalui proses
timopoietik tidak berhubungan dengan MG.
Namun, timopoiesis aktif pada timoma terjadi dalam kondisi yang mendukung
autoimunitas: timoma menunjukkan ekspresi perusak pada regulator autoimun AIRE, yang mana
biasanya timoma mengeluarkan ekspresi perusak tersebut pada autoantigen jaringan perifer
(termasuk subunit alfa AChR) dalam sel epitel timus, sehingga timoma telah mengurangi dan
menghilangkan sel myoid timus. Selain itu, sel epitel neoplastik mengekspresikan epitop antigen
striasional secara bervariasi, meliputi epitop titin dan berbagai subunit AChR (tetapi tidak seluruh
reseptor) bersama dengan penurunan kadar MHC kelas II. Sifat sel epitel neoplastik yang berubah
ini dapat sangat mengganggu seleksi (positif dan negatif) dari timosit yang matang dan status
aktivasi sel T dewasa. Selain itu, bersamaan dengan penurunan tingkat AIRE, perubahan ini
mengakibatkan kerusakan sel T regulatori akibat timoma. Bersama-sama, perubahan lingkungan
mikro timus ini mendukung ekspor sejumlah besar sel T naif dan oto-reaktif pra-prima ke jaringan
perifer, yang diharapkan secara bertahap menggantikan repertoar sel T asli pasien yang lebih
toleran di perifer. Di jaringan limfatik perifer, sel T tersebut tampaknya merangsang respon sel B
patogen setelah aktivasi yang sesuai. Ini biasanya terjadi sebelum reseksi timoma, tetapi jarang
juga setelah reseksi timoma. Dampak timoma pada sistem kekebalan perifer menjelaskan mengapa
TAMG, setelah dimulai, dapat bertahan sendiri bahkan setelah pengangkatan timoma total (yang
biasanya disertai dengan reseksi timus sisa). Sekali lagi kompleks AChR / autoantibodi yang
diturunkan dari otot rangka yang diproses tanpa adanya sel T regulatoris di kelenjar getah bening
regional mungkin menyebabkan TAMG menetap.
Sementara fokus autoimun EOMG sebagian besar pada AChR, spektrum target
autoantibodi pada pasien individu dengan TAMG bisa jauh lebih luas (Tabel 1). Spektrum
autoantigen mungkin termasuk: (a) Ligan dan kanal ion dengan gerbang bervoltase, meliputi
AChR pada otot rangka dan, yang lebih jarang, voltage-gated pada saluran Ca2 + dan K + dan
reseptor neurotransmitter ligan-gated lainnya, atau protein yang dikomplekskan salah satu diantara
mereka. (b) Antigen striasional dengan reseptor titin dan ryanodin (RyR) menjadi target
autoantibodi utama. (c) Sitokin termasuk interferon-a (IFN-a), interferon-x (IFN-x), dan
interleukin-12 (IL-12). Spektrum autoantigen yang luas di TAMG ini juga menjelaskan mengapa
lebih sering terjadi gangguan autoimun lain selain MG pada pasien ini.
Pasien dengan LOMG (Gbr. 2) menunjukkan involusi dan atrofi timus. Jaringan limfo-
epitel dari timus yang menua secara normal berangsur-angsur digantikan oleh lemak, tetapi
parenkim sisa dapat terus mengeluarkan beberapa sel T setidaknya hingga dewasa. Pada LOMG,
sisa jaringan limfoepthelial mungkin jarang menunjukkan tanda-tanda ekspansi dan bahkan
infiltrasi, namun, analisis morfometri tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara timus
pasien LOMG dan timus normal. Sel myoid timus cenderung jarang di LOMG, sel myoid menurun
seiring bertambahnya usia dan dapat mencapai keadaan hampir hilang antara usia 60 dan 70 tahun,
dengan variasi antar individu yang cukup besar. Selain itu, jumlah sel positif AIRE tampaknya juga
menurun, namun, tanpa perbedaan yang jelas antara timus LOMG dan kelompok kontrol yang
sesuai dengan usia.
Pasien LOMG menunjukkan kesamaan kondisi imunologis dengan TAMG (Tabel 1): (a)
autoantibodi terhadap titin ditemukan pada 70% pasien (terutama pada mereka yang berusia di atas
60 tahun, sedangkan sisanya memiliki antibodi terhadap RyR). (B) Sekitar 40% memiliki antibody
netral terhadap IFNa dan / atau IL-12. (c) Lebih dari 50% pasien LOMG berbagi ekspansi yang
sama dalam repertoar sel T perifer dengan pasien TAMG. Oleh karena itu, kesamaan kondisi
imunologi antara LOMG dan TAMG begitu mirip sehingga tampak bahwa penyimpangan pada
timus yang menua pada LOMG meyerupai perilaku timoma tanpa neoplasia pasti, yang
menyebabkan penyebaran dan bahkan aktivasi sel T yang tidak toleran. Peningkatan sebaran sel T
naif secara substansial belum diamati pada pasien LOMG pada saat diagnosis. Namun, timoma
kecil dapat mengalami regresi secara spontan sebelum diagnosis MG. Selain itu, populasi kecil sel
T yang sangat kuat, AChR dan titin reaktif dihasilkan saat hampir tidak ada sel myoid di dalam
timus yang atrofi yang sebagian besar AIRE-negatif dapat menjadi aktif setelah diekspor ke perifer
dan memicu LOMG, dan populasi sel T patogen yang berasal dari timus atrofi, myoid cell-poor
dan AIRE-negatif mungkin telah terakumulasi di perifer dalam waktu lama sebelum wabah
LOMG, yaitu , mirip dengan pasien timoma langka yang mengalami TAMG beberapa tahun
setelah pengangkatan timoma. Setelah dimulai, LOMG dapat bertahan seperti dijelaskan di atas
menjadi EOMG dan TAMG, yaitu dengan stimulasi AChR / kompleks autoantibodi di kelenjar
getah bening yang menguras otot.