CHAPTER 2

Systemic Response to Injury and Metabolic Support

OVERVIEW: INJURY-ASSOCIATED SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE

Respon peradangan terhadap cedera atau infeksi terjadi sebagai konsekuensi
pelepasan lokal atau sistemik molekul “patogen terkait” atau “kerusakan terkait”, yang
menggunakan jalur pemberian sinyal yang sama untuk memobilisasi sumber daya yang
diperlukan untuk pemulihan homeostasis. Kerusakan host minor menghasilkan respons
inflamasi lokal yang bersifat sementara dan dalam banyak kasus menguntungkan. Kerusakan
host mayor, bagaimanapun, dapat menyebabkan reaksi diperkuat, mengakibatkan peradangan
sistemik, kerusakan organ jarak jauh, dan kegagalan organ multipel sebanyak 30% dari
mereka yang terluka parah. Data terbaru mendukung ide ini dan menunjukkan bahwa pasien
yang terluka parah yang ditakdirkan untuk meninggal karena luka mereka berbeda dari yang
selamat hanya dalam derajat dan durasi respon inflamasi akut yang tidak teratur.1,2
Topik ini sangat relevan karena peradangan sistemik merupakan ciri utama3 dari
sepsis dan trauma berat. Memahami jalur kompleks yang mengatur peradangan lokal dan
sistemik diperlukan untuk mengembangkan terapi untuk campur tangan selama sepsis yang
meluas atau setelah cedera parah. Sepsis, yang didefinisikan oleh respon inflamasi sistemik
terhadap infeksi, adalah proses penyakit dengan kejadian lebih dari 900.000 kasus per tahun.
Lebih lanjut, trauma adalah penyebab utama mortalitas dan morbiditas bagi individu di
bawah usia 45 tahun.
Dalam bab ini, kita akan meninjau apa yang diketahui tentang efektor yang larut dan
seluler dari respon inflamasi yang diinduksi cedera; bagaimana sinyal dirasakan, ditransduksi,
dan dimodulasi; dan bagaimana disregulasi mereka terkait dengan penekanan kekebalan.
Kami juga akan membahas bagaimana peristiwa ini dimonitor dan diatur oleh sistem saraf
pusat. Akhirnya, kami akan meninjau bagaimana cedera memprogram ulang metabolisme sel,
dalam upaya untuk memobilisasi energi dan toko struktural untuk memenuhi tantangan
pemulihan homeostasis.
THE DETECTION OF CELLULAR INJURY
The Detection of Injury is Mediated by Members of the Damage-Associated Molecular
Pattern Family
Cedera traumatik mengaktifkan sistem imun bawaan untuk menghasilkan respons
inflamasi sistemik dalam upaya untuk membatasi kerusakan dan mengembalikan
homeostasis. Ini termasuk dua tanggapan umum: (a) respon proinflamasi akut yang
dihasilkan dari pengenalan sistem imun bawaan ligan, dan (b) respon antiinflamasi yang
dapat berfungsi untuk memodulasi fase proinflamasi dan mengarahkan kembalinya ke
homeostasis (Gbr. 2-1). Hal ini disertai dengan penekanan imunitas adaptif.4 Alih-alih terjadi
secara berurutan, data terakhir menunjukkan bahwa ketiga respon secara simultan dan cepat
diinduksi berikut cedera traumatik berat. Derajat respon inflamasi sistemik setelah trauma
sebanding dengan tingkat keparahan cedera dan prediktor independen dari disfungsi organ
berikutnya dan mortalitas yang dihasilkan. Karya terbaru telah memberikan wawasan ke
dalam mekanisme dimana aktivasi kekebalan dalam pengaturan ini dipicu.

Gambar 2-1. Representasi skematik dari inflamasi sistemik response syndrome (SIRS) setelah cedera, diikuti
oleh periode pemulihan diperantarai oleh sindrom respons anti-inflamasi kontra-regulasi (CARS). Peradangan
yang parah dapat menyebabkan gagal organ multiple akut (MOF) dan kematian dini setelah cedera (panah biru
gelap). Respon inflamasi yang lebih rendah diikuti oleh CARS yang berlebihan dapat menyebabkan keadaan
imunosupresif berkepanjangan yang juga dapat merusak host (panah biru muda). Pemulihan normal setelah
cedera membutuhkan periode peradangan sistemik diikuti dengan kembali ke homeostasis (panah merah).

Gambaran klinis respons peradangan sistemik yang diperantarai cedera, yang

dicirikan oleh peningkatan suhu tubuh, denyut jantung, respirasi, dan jumlah sel darah putih,
mirip dengan yang diamati dengan infeksi (Tabel 2-1). Sementara upaya signifikan telah
dikhususkan untuk menetapkan etiologi mikroba untuk respons ini, sekarang diterima secara
luas bahwa peradangan sistemik setelah trauma mandul. Meskipun mekanisme untuk respon
steril kurang dipahami dengan baik, hal ini mungkin hasil dari molekul endogen yang
diproduksi sebagai konsekuensi dari kerusakan jaringan atau stres sel, seperti yang mungkin
terjadi dengan syok hemoragik dan resusitasi.5 Alarmins yang dihiraukan atau kerusakan
terkait molekuler pola (DAMP), efektor ini, bersama dengan pola molekuler yang
berhubungan dengan patogen (PAMP), berinteraksi dengan reseptor sel spesifik yang terletak
baik pada permukaan sel maupun intraseluler.6 Yang paling baik dijelaskan dari reseptor ini
adalah anggota dari tol seperti keluarga reseptor.

Trauma DAMP adalah molekul endogen struktural yang beragam yang aktif secara
imunologis. Tabel 2-2 termasuk daftar parsial DAMP yang dilepaskan secara pasif dari sel
nekrotik / rusak atau secara aktif dari sel “stres” secara fisiologis melalui regulasi atau
overekspresi. Setelah mereka berada di luar sel, DAMPs mempromosikan aktivasi sel imun
bawaan, serta perekrutan dan aktivasi sel-sel antigen-presentasi, yang terlibat dalam
pertahanan tuan rumah.7 DAMP dengan karakteristik terbaik dengan bukti praklinis yang
signifikan untuk pelepasannya setelah trauma dan dengan hubungan langsung ke respon
inflamasi sistemik adalah protein kelompok B1 berkemampuan tinggi (HMGB1). Bukti
tambahan untuk peran molekul DAMP dalam peradangan postinjury, termasuk protein
mitokondria dan DNA, serta molekul matriks ekstraseluler, juga disajikan.
Protein Kelompok Mobilitas Tinggi B1. DAMP dengan karakteristik terbaik dalam konteks
respon inflamasi terkait-cedera adalah protein HMGB1, yang cepat dilepaskan ke dalam
sirkulasi dalam 30 menit setelah trauma. HMGB1 dilestarikan secara evolusioner di seluruh
spesies. Ini pertama kali dideskripsikan sebagai protein kromosomal nonhistone yang
terekspresikan secara konstitutif yang berpartisipasi dalam berbagai peristiwa nuklir,
termasuk perbaikan dan transkripsi DNA. HMGB1 juga terdeteksi dalam sitosol dan cairan
ekstraseluler pada tingkat rendah, meskipun fungsinya di luar sel tidak jelas. Penelitian
selanjutnya telah membuktikan, bagaimanapun, bahwa HMGB1 secara aktif disekresikan dari
sel-sel kompeten kekebalan dirangsang oleh PAMP (misalnya, endotoksin) atau oleh sitokin
inflamasi (misalnya, tumor necrosis factor dan interleukin-1). Proses ini terjadi di luar jalur
sekretori klasik melalui mekanisme yang independen dari retikulum endoplasma dan
kompleks Golgi. Selain itu, data terbaru menunjukkan bahwa pelepasan HMGB1 dapat diatur
oleh inflammasome.8 Sel nonimmun yang tertekan seperti sel endotel dan trombosit juga aktif
mengeluarkan HMGB1. Akhirnya, pelepasan pasif HMGB1 dapat terjadi setelah kematian
sel, apakah itu diprogram atau tidak terkontrol (nekrosis).
Begitu berada di luar sel, HMGB1 berinteraksi dengan reseptor putatifnya sendiri atau
bersama dengan molekul patogenik untuk mengaktifkan respon imun, dan dengan cara ini,
berfungsi sebagai sitokin proinflamasi. HMGB1 telah ditunjukkan untuk sinyal melalui
reseptor tol-seperti (TLR2, TLR4, TLR9), reseptor untuk produk akhir glikosilasi canggih
(RAGE), CD24, dan lain-lain. Aktivasi TLRs terutama terjadi pada sel-sel myeloid,
sedangkan RAGE dianggap sebagai target reseptor pada sel endotel dan somatik. Respons
biologis proinflamasi beragam yang dihasilkan dari pensinyalan HMGB1 meliputi: (a)
pelepasan sitokin dan kemokin dari makrofag / monosit dan sel dendritik; (b) aktivasi
neutrofil dan chemotaxis; (c) perubahan fungsi barrier epitel, termasuk peningkatan
permeabilitas; dan (d) peningkatan aktivitas prokoagulan pada permukaan trombosit, antara
lain.9 Secara khusus, HMGB1 mengikat TLR4 memicu pelepasan sitokin proinflamasi yang
memediasi "perilaku penyakit." Efek ini tergantung pada struktur domain HMGB1 yang
sangat lestari yang dapat direkapulasikan oleh peptida asam 20-amino sintetik yang
mengandung residu sistein kritis pada posisi 106.10
Data terbaru telah mengeksplorasi peran residu sistein ini, serta dua lainnya yang
sangat lestari, dalam fungsi biologis HMGB1. Mereka menunjukkan bahwa keadaan redoks
dari tiga residu mengatur kemampuan mengikat reseptor HMGB1 untuk mempengaruhi
aktivitasnya, termasuk produksi sitokin. Sebagai contoh, thiol pada C106 diperlukan untuk
HMGB1 untuk mempromosikan macrophage tumor necrosis factor (TNF) release. Selain itu,
ikatan disulfida antara C23 dan C45 juga diperlukan untuk pelepasan sitokin karena
pengurangan hubungan disulfida atau oksidasi lebih lanjut akan mengurangi kemampuan
HMGB1 berfungsi sebagai sitokin. Oleh karena itu, jika ketiga residu sistein dalam bentuk
yang dikurangi, HMGB1 tidak memiliki kemampuan untuk mengikat dan memberi sinyal
melalui TLR4, tetapi memperoleh kapasitas untuk mengikat CXCL12 untuk mengaktifkan
CXCR4 dan berfungsi sebagai mediator kemotaktik. Yang penting, pergeseran antara negara-
negara redoks telah ditunjukkan dan menunjukkan bahwa dinamika negara redoks adalah
regulator penting HMGB1.11
Yang penting, tingkat HMGB1 pada subyek manusia setelah cedera berkorelasi
dengan Skor Keparahan Cedera, aktivasi komplemen, dan peningkatan mediator inflamasi
yang beredar seperti TNF.12 Tidak diperiksa, HMGB1 yang berlebihan memiliki kapasitas
untuk mempromosikan respon imun bawaan yang merugikan diri sendiri. Bahkan, pemberian
eksogen HMGB1 ke hewan normal menghasilkan demam, penurunan berat badan, disfungsi
penghalang epitel, dan bahkan kematian.

Peran untuk DAMP Mitokondria pada Respon Inflamasi Cedera yang Dimediasi
Cedera. Protein mitokondria dan / atau DNA dapat bertindak sebagai DAMP dengan
memicu respons inflamasi terhadap nekrosis dan stres seluler. Secara khusus, pelepasan DNA
mitokondria (mtDNA) dan peptida formil dari mitokondria yang rusak atau disfungsional
telah terlibat dalam aktivasi makrofag inflammasome, kompleks sinyal cytosolic yang
merespon stres seluler. Untuk mendukung ide ini, plasma mtDNA telah terbukti ribuan kali
lebih tinggi pada pasien trauma dan pasien yang menjalani perbaikan fraktur femur jika
dibandingkan dengan relawan normal. Selanjutnya, injeksi langsung mitokondria lisat dalam
model hewan menyebabkan kerusakan organ jarak jauh, termasuk peradangan hati dan paru-
paru.13 Data ini menunjukkan bahwa dengan stres atau cedera jaringan, mtDNA dan peptida
dilepaskan dari mitokondria yang rusak di mana mereka dapat berkontribusi pada respon
inflamasi steril. . Dari perspektif evolusi, mengingat bahwa mitokondria eukariotik berasal
dari asal bakteri, akan masuk akal bahwa mereka mempertahankan fitur bakteri yang mampu
memunculkan respons kuat yang biasanya terkait dengan pemicu patogen. Sebagai contoh,
mtDNA berbentuk lingkaran dan berisi motif CpG hypomethylated yang menyerupai DNA
CpG bakteri. Dengan demikian mampu menghasilkan peptida yang diformulasikan, yang
berpotensi menginduksi fenotipe inflamasi pada neutrofil, dengan meningkatkan kemotaksis,
semburan oksidatif, dan sekresi sitokin. Selain itu, faktor transkripsi mitokondria A (TFAM),
protein mitokondria yang sangat melimpah, secara fungsional dan struktural homolog ke
HMGB1. Ini juga telah terbukti dirilis dalam jumlah tinggi dari sel-sel yang rusak di mana ia
bertindak bersama dengan mtDNA untuk mengaktifkan signaling TLR9.14

Molekul Ekstraseluler Matriks Bertindak sebagai DAMP. Penelitian terbaru telah

mengeksplorasi peran protein ekstraseluler matriks (ECM) dalam respons inflamasi yang
diperantarai TLR yang mengikuti cedera jaringan. Molekul-molekul ini, yang diasingkan
dalam kondisi normal, dapat dilepaskan dalam bentuk larut dengan pencernaan proteolitik
dari ECM. Proteoglikan, glikosaminoglikan, dan glikoprotein seperti fibronektin semuanya
telah terlibat sebagai pemain kunci dalam interaksi DAMP / TLR. Proteoglikan, khususnya,
juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan inflamasi intraseluler yang memicu peradangan
steril. Molekul-molekul ini, yang terdiri dari inti protein dengan satu atau lebih rantai
glikosaminoglikan yang terikat secara kovalen, dapat diikat dengan membran, disekresikan,
atau dipecah dan dilepaskan secara proteolitik dari permukaan sel.
Biglycan adalah salah satu proteoglikan pertama yang digambarkan sebagai ligan
TLR.15 Ini terdiri dari inti protein yang mengandung daerah pengulangan leucinerich, dengan
dua rantai samping glikosaminoglikan (GAG) (kondroitin sulfat atau dermatan sulfat).
Meskipun biglycan biasanya ada dalam bentuk matriks-terikat, dengan cedera jaringan,
dilepaskan dari ECM dalam bentuk larut di mana ia berinteraksi dengan TLR2 atau TLR4
untuk menghasilkan respon inflamasi segera.
Berbagai sitokin dan chemokin proinflamasi, termasuk TNF-α dan interleukin (IL) -
1β, adalah molekul efektor hilir dari pensinyalan biglycan /TLR2 /4. Di antaranya,
mekanisme sintesis otonom besar-mediasi dan sekresi IL-1β dewasa adalah unik. Biasanya,
pelepasan IL-1β matang dari sel membutuhkan dua sinyal, satu yang diperlukan untuk
memulai sintesis (TLR2 / 4-mediated) dan yang lainnya untuk memproses pro-IL-1β ke
bentuk dewasa (inflammasome mediated). Bagaimana mungkin bagi biglycan untuk
menyediakan kedua sinyal? Bukti saat ini menunjukkan bahwa ketika biglycan yang dapat
larut mengikat TLR, secara bersamaan berfungsi sebagai ligan untuk reseptor purinergik,
yang memfasilitasi aktivasi inflammasome yang diperlukan untuk pemrosesan IL-1β.16 Data
ini mendukung gagasan bahwa sinyal mediator DAMP dapat memulai respon inflamasi.

DAMPs Are Ligands for Pattern Recognition Receptors

Respon inflamasi yang terjadi setelah cedera traumatis mirip dengan yang diamati
dengan paparan patogen. Tidak mengejutkan, reseptor permukaan dan sitoplasma yang
memediasi respon imun bawaan terhadap infeksi mikroba telah terlibat dalam aktivasi
peradangan steril. Untuk mendukung ide ini, gen telah diidentifikasi yang tidak teregulasi
akut baik sebagai respons terhadap ligan mikroba yang diberikan kepada sukarelawan
manusia dan sebagai respons terhadap cedera traumatis pada populasi pasien yang besar.17
Kelas reseptor yang penting untuk merasakan sel yang rusak dan puing-puing sel adalah
bagian dari kelompok reseptor pengenalan pola dikodekan germline (PRRs) yang lebih besar.
Ligan yang paling baik dijelaskan untuk reseptor ini adalah komponen mikroba, PAMP.
PRRs dari sistem kekebalan tubuh bawaan jatuh ke dalam setidaknya empat kelas yang
berbeda: TLR, reseptor lektin tergantung kalsium (C-type) reseptor (CLRs), asam retinoat-
gen yang diinduksi (RIG) -I-like receptors (RLRs), dan domain pengikat nukleotida, protein
pengulangan yang kaya akan leusin (NBD-LRR) (NLRs; juga nukleotida-pengikatan dan
domain oligomerisasi [NOD] -seperti reseptor). Setelah ligasi reseptor, pensinyalan
intraseluler memodulasi kejadian transkripsi dan posttranslasional yang diperlukan untuk
pertahanan pejamu dengan mengoordinasikan sintesis dan pelepasan sitokin dan kemokin
baik untuk memulai atau menekan respon inflamasi. Penjelasan terbaik tentang ini, TLR,
NLR, dan CLR, dibahas dalam bagian berikut.

Toll-Like Receptors. TLR adalah protein transmembran tipe 1 yang secara evolusioner
diawetkan yang merupakan PRRs yang memiliki karakteristik terbaik dalam sel mamalia.
Mereka pertama kali diidentifikasi di Drosophila, di mana mutasi pada gen Toll
menyebabkan identifikasi sebagai komponen kunci dalam pertahanan kekebalan terhadap
infeksi jamur. TLR manusia pertama, TLR4, diidentifikasi segera sesudahnya. Sekarang,
lebih dari 10 anggota keluarga TLR telah diidentifikasi, dengan ligan-ligan yang berbeda
yang mencakup komponen lipid, karbohidrat, peptida, dan asam nukleat dari berbagai
patogen. TLR diekspresikan pada sel-sel kekebalan dan nonimmun. Mula-mula, ekspresi
TLR dianggap diisolasikan ke sel antigen-presenting profesional seperti sel dendritik dan
makrofag. Namun, mRNA untuk anggota keluarga TLR telah terdeteksi di sebagian besar sel
garis keturunan myeloid, serta sel pembunuh alami (NK).18 Di samping itu, aktivasi sel T
meningkatkan ekspresi TLR mereka dan menginduksi kelangsungan hidup mereka dan
ekspansi klonal. Keterlibatan langsung TLR dalam sel-sel T-regulatory (Treg)
mempromosikan ekspansi mereka dan memprogram ulang mereka untuk berdiferensiasi
menjadi sel-sel T helper, yang pada gilirannya memberikan bantuan kepada sel-sel efektor.
Selain itu, sel B mengekspresikan bagian berbeda dari keluarga TLR yang menentukan
kemampuan mereka untuk menanggapi DAMP; Namun, signifikansi ekspresi TLR yang
dibatasi dalam sel-sel ini belum jelas.
Semua TLRs terdiri dari domain ekstraseluler, dicirikan oleh beberapa pengulangan
kaya leusin (LRRs), dan carboxyminal, intraseluler tol / IL-1 reseptor (TIR) domain. Domain
LRR mengenali PAMP bakteri dan virus di lingkungan ekstraseluler (TLR1, TLR2, TLR4,
TLR5, TLR6, dan TLR11) atau di endolysosomes (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, dan TLR10).
Meskipun peran TLRs dalam sepsis telah dijelaskan dengan baik, data yang lebih baru
menunjukkan bahwa subset dari TLR, khususnya TLR4, juga mengenali DAMP yang
dilepaskan dari sel dan jaringan yang cedera.19 Transduksi sinyal terjadi dengan dimerisasi
reseptor dan perekrutan protein adaptor sitoplasma . Molekul adaptor ini memulai dan
memperkuat sinyal hilir, menghasilkan aktivasi transkripsi. Faktor transkripsi, yang meliputi
faktor-κB nuklir (NF-κB), protein penggerak (AP) -1, dan faktor pengatur interferon (IRF),
berikatan dengan elemen pengatur dalam promotor dan / atau penambah gen target yang
mengarah ke peningkatan regulasi. kohort besar gen yang mencakup interferon (IFN) -α dan
IFN-β, nitric oxide synthase 2 (NOS2A), dan TNF, yang memainkan peran penting dalam
memulai respon imun bawaan terhadap cedera seluler dan stres. Mengingat pentingnya TLR
memicu respon imun bawaan untuk homeostasis imun, tidak mengherankan bahwa prosesnya
diatur secara ketat. Ekspresi TLR meningkat secara signifikan setelah cedera traumatis
tumpul. Selanjutnya, pensinyalan TLR dikendalikan pada berbagai level, baik
pascatranscriptional melalui aksi ubiquitination, fosforilasi, dan microRNA yang
mempengaruhi stabilitas mRNA, serta oleh lokalisasi TLR dan signaling kompleksnya di
dalam sel.
Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-Like Receptor Family. NLR adalah
keluarga besar protein yang terdiri dari PRRs intraseluler yang merasakan molekul endogen
(DAMP) dan eksogen (PAMP) untuk memicu aktivasi kekebalan bawaan. Karakteristik NLR
yang terbaik adalah NLR family pyrin domain-3 yang mengandung (NLRP3), yang sangat
diekspresikan dalam leukosit darah perifer. Ini membentuk komponen "penginderaan" kunci
dari kompleks inflamasi yang lebih besar, multiprotein, yang terdiri dari NLRP3; protein
adaptor yang berhubungan dengan protein yang menyerupai speckter mengandung CARD
(ASC); dan protein efektor, caspase 1.20 Dalam sitoplasma, reseptor berada dalam bentuk
tidak aktif karena interaksi internal antara dua domain yang berdekatan dan sangat kekal.
Dalam hubungannya dengan peristiwa utama, seperti stres mitokondria, DAMP fagositosis
dapat dirasakan oleh NLRP3, yang mengakibatkan penghapusan represi diri. Protein
kemudian dapat melakukan oligomerisasi dan merekrut anggota kompleks lainnya. Hasil
bersihnya adalah autoaktivasi pro-caspase 1 ke caspase 1. NLRP3 inflammasome memainkan
peran sentral dalam regulasi kekebalan dengan memulai proses caspase 1-dependent dan
sekresi sitokin proinflamasi IL-1β dan IL-18. Faktanya, NLRP3 adalah protein kunci dalam
mekanisme dimana produksi IL-1β diatur dalam makrofag. Aktivitas inflamasi NLRP3 diatur
secara ketat oleh interaksi sel-sel, fluks ion seluler, dan stres oksidatif untuk menjaga respon
imun yang seimbang terhadap sinyal bahaya.
Sementara peran inflamasi NLRP3 dalam respon inflamasi steril setelah trauma belum
dijelaskan dengan baik, bukti terbaru menunjukkan bahwa variasi genetik pada gen NLRP3
mungkin mempengaruhi besarnya respon inflamasi imun setelah trauma. Polimorfisme
nukleotida tunggal dalam gen NLRP3 ditemukan berhubungan dengan peningkatan risiko
sepsis dan sindrom disfungsi organ multipel pada pasien dengan trauma mayor.21 Pada model
hewan cedera bakar, aktivasi inflamasi dini telah terdeteksi pada berbagai sel imun ( Sel NK,
sel T CD4 / CD8, dan sel B), sebagaimana ditentukan oleh penilaian pembelahan caspase 1
oleh aliran cytometry.22 Selanjutnya, penghambatan aktivitas caspase 1 in vivo menghasilkan
peningkatan mortalitas bakar, menunjukkan bahwa aktivasi inflammasome dapat memainkan
peran protektif yang tidak dapat diantisipasi dalam respon inang terhadap cedera yang
mungkin terkait dengan peningkatan produksi sitokin spesifik. Selain inflamasi NLRP3, ada
banyak sensor NLRP lain yang mampu mendeteksi beragam sasaran molekuler. Diantaranya
adalah molekul endogen yang dilepaskan sebagai konsekuensi dari cedera jaringan dan stres
sel (hipoksia / hipoperfusi).
C-Type Lectin Receptors. Makrofag dan sel dendritik memiliki reseptor yang mendeteksi
molekul yang dilepaskan dari sel yang rusak atau sekarat untuk mengambil dan memproses
antigen dari mayat sel untuk presentasi sel-T. Keluarga kunci reseptor yang mengarahkan
proses ini adalah keluarga CLR yang mencakup keluarga selectin dan mannose receptor dan
yang mengikat karbohidrat dengan cara yang bergantung pada kalsium. Paling baik
dijelaskan untuk penginderaan PAMP, terutama antigen jamur, CLRs juga dapat bertindak
untuk mempromosikan endositosis dan pembersihan sel mayat. Pekerjaan yang lebih baru
telah menunjukkan, bagaimanapun, bahwa subkumpulan reseptor CLR seperti sel dendritik
reseptor kelompok-NK lektin-1 (DNGR-1) dan reseptor lektin tipe-C makrofag-diinduksi
(Mincle) mengenali DAMPS asal intraseluler, seperti F-actin dan ribonucleoprotein SAP-
130.23 Ligasi dan aktivasi Mincle meningkatkan interaksinya dengan reseptor Fcγ, yang
mengandung motif aktivasi tirosin imunorepeptor. Ini mengarah pada proinflamasi sitokin,
kemokin, dan produksi oksida nitrat, selain rekrutmen neutrofil. Dengan cara ini, Mincle
dapat berkontribusi pada peradangan lokal di tempat-tempat cedera jaringan.

Soluble Pattern Recognition Molecules: The Pentraxins.

Molekul pengenalan pola terlarut (PRMs) adalah kelompok molekul molekuler
beragam yang berbagi mode tindakan yang dilestarikan yang didefinisikan oleh aktivasi
komplemen, aglutinasi dan netralisasi, dan opsonisasi. Gambaran terbaik dari PRM adalah
pentraxins. PRM dapat disintesis di tempat-tempat cedera dan peradangan oleh makrofag dan
sel dendritik, sedangkan neutrofil dapat menyimpan PRM dan dapat melepaskannya dengan
cepat setelah aktivasi. Selain itu, jaringan epitel (hati khususnya) berfungsi sebagai sumber
reservoir untuk pelepasan massa sistemik. Pentraxin pendek, protein C-reaktif (CRP), adalah
PRM pertama yang diidentifikasi. Protein amiloid serum (SAP), yang memiliki 51%
kesamaan urutan CRP manusia, juga mengandung tanda molekuler pentraxin. Kadar plasma
CRP dan SAP rendah (≤3 mg / L) dalam keadaan normal. Namun, CRP disintesis oleh hati
sebagai tanggapan terhadap IL-6, meningkatkan kadar serum lebih dari 1000 kali lipat.
Dengan demikian, CRP dianggap sebagai bagian dari respon protein fase akut pada manusia.
Untuk alasan ini, CRP telah dipelajari sebagai penanda respon proinflamasi di banyak
pengaturan klinis, termasuk radang usus buntu, vaskulitis, dan kolitis ulserativa. CRP dan
SAP adalah molekul kekebalan kuno yang berbagi banyak sifat fungsional dengan antibodi:
mereka mengikat polisakarida bakteri, komponen ECM, sel apoptosis, dan bahan nuklir, serta
ketiga kelas reseptor Fcγ (FcγR). Kedua molekul juga berpartisipasi dalam aktivasi dan
pengaturan jalur pelengkap. Dengan cara ini, pentraxin pendek dapat menghubungkan sel
imun ke sistem pelengkap.24
Akhirnya, data yang signifikan mendukung peran untuk pentraxin 3 (PTX3), anggota
keluarga pentraxin panjang, dalam respon inflamasi "steril" yang terkait dengan stres seluler.
Sementara CRP diproduksi hanya di hati, PTX3 diproduksi oleh berbagai sel di jaringan
perifer, termasuk sel-sel kekebalan. Konsentrasi plasma PTX3 meningkat pesat dalam
berbagai kondisi peradangan, termasuk sepsis. Selanjutnya, dalam penelitian prospektif baru-
baru ini pasien politraumatif, konsentrasi serum PTX3 sangat tinggi, memuncak pada 24 jam.
Selain itu, konsentrasi PTX3 saat masuk dikaitkan dengan keparahan cedera, sedangkan
konsentrasi serum PTX3 yang lebih tinggi 24 jam setelah masuk berkorelasi dengan
probabilitas rendah untuk bertahan hidup.25

Pattern Recognition Receptor Signaling: Toll- Like Receptors and the Inflammasome
Seperti disebutkan sebelumnya, anggota keluarga TLR menanggapi molekul endogen
yang dilepaskan dari sel yang rusak atau stres. Pada model binatang, aktivasi TLR tanpa
adanya patogen bakteri berkorelasi dengan perkembangan penyakit kritis termasuk
"peradangan steril." Apa yang kita ketahui tentang peristiwa pensinyalan TLR sebagian besar
berasal dari respons yang dimediasi TLR terhadap bakteri patogen. Namun, kemungkinan
bahwa adaptor intraseluler yang diperlukan untuk transmisi sinyal oleh TLR sebagai respons
terhadap ligan eksogen dilestarikan dan digunakan untuk "merusak" penginderaan ligan
endogen ("diri") juga. Struktur domain intraseluler TLRs sangat lestari dan dicirikan oleh
domain tol / IL-1R homologi (TIR) sitoplasma. Pengikatan ligan ke reseptor menghasilkan
dimer reseptor, baik homodimer (misalnya, TLR4 / TLR4) atau heterodimer (misalnya, TLR2
/ TLR1), yang merekrut sejumlah protein adaptor ke domain TIR, melalui interaksi TIR-
TIR.26 Dengan satu pengecualian (TLR3), protein adaptor universal yang menjadi pusat
kompleks pensinyalan TLR adalah faktor diferensiasi myeloid 88 (MyD88), anggota dari
subfamili reseptor IL-1. MyD88 bekerja melalui perekrutan adaptor yang mengandung TIR
yang kedua, MyD88 adapter-like protein (Mal), dalam konteks TLR4 dan TLR2 signaling,
yang berfungsi sebagai jembatan antara MyD88 dan TLR yang diaktifkan untuk memulai
transduksi sinyal. Sangat menarik bahwa fungsi adaptor Mal memerlukan pembelahan dari
27
bagian karboksihterminal protein oleh caspase 1, efektor kunci dari inflammasome.
Temuan ini menunjukkan sinergi penting antara TLR dan NLR yang dapat mempotensiasi
pensinyalan yang dimediasi TLR. Ada tiga protein adaptor yang mengandung domain TIR
yang juga penting untuk peristiwa pemberian sinyal TLR; ini adalah TIR-domain yang
mengandung adaptor-menginduksi INF-β (TRIF), TRIF-terkait adaptor molekul (TRAM),
dan steril α- (SAM) dan HEAT / armadillo (ARM) protein yang mengandung motif (SARM).
Dua di antaranya, TRIF dan TRAM, terlibat dalam jalur pensinyalan independen MyD88,
yang diaktifkan oleh TLR3 dan TLR4.
Pensinyalan melalui jalur MyD88-dependent menghasilkan aktivasi banyak protein
kinase sitoplasma termasuk kinase terkait reseptor IL-1 (IRAK-1 dan IRAK-4), menghasilkan
interaksi dengan faktor terkait reseptor TNF 6 (TRAF6). TRAF6, ligase ubiquitin E3,
membentuk kompleks dengan dua protein lain, yang bersama-sama mengaktifkan kompleks
yang kemudian memfosforilasi IκB kinase (IKK) -β dan MAP kinase (MAPKs). Pada
akhirnya, fosforilasi IκB oleh kompleks IKK dan NEMO (NF-κB modulator penting)
menyebabkan degradasi, yang membebaskan NF-κB dan memungkinkan translokasi ke inti
dan transkripsi gen target NF-κB. Secara bersamaan, aktivasi MAPK sangat penting untuk
aktivasi faktor transkripsi protein-1 (AP-1), dan dengan demikian produksi sitokin inflamasi.
Jalur MyD88-independen bertindak melalui TRIF untuk mengaktifkan NF-kB, mirip dengan
jalur MyD88-dependent. Namun, TRIF juga dapat merekrut molekul sinyal lain untuk
memfosforilasi interferon-regulatory factor 3 (IRF3), yang menginduksi ekspresi gen tipe I
IFN.26

Signaling from the Inflammasome. Sebagaimana dibahas sebelumnya, aktivasi dan

perakitan inflammasome sebagai respons terhadap penginderaan DAMP menghasilkan
pembelahan pro-caspase 1 menjadi dua produk. Peristiwa ini sangat penting untuk semua
jalur sinyal inflamasi yang dikenal. The caspase 1 produk merakit untuk membentuk IL-1
converting enzyme (ICE), yang memotong IL-1 sitokin, IL-1β, IL-18, dan IL-33. Langkah
terakhir ini diperlukan untuk aktivasi dan sekresi sitokin dari sel.20 IL-1β dan IL-18 adalah
sitokin proinflamasi ampuh yang mempromosikan respons imun kunci yang penting untuk
pertahanan tuan rumah. Dengan demikian, sintesis, pemrosesan, dan sekresi sitokin ini diatur
secara ketat, karena pelepasan sitokin yang sukses membutuhkan proses dua langkah. Sinyal
pertama, yang biasanya dimediasi oleh TLR, memulai sintesis dan penyimpanan prekursor
sitokin yang tidak aktif di sitoplasma. Sinyal kedua, yang dimediasi inflammasome, memulai
pembelahan proteolitik dari procytokine, yang merupakan persyaratan untuk aktivasi dan
sekresi dari sel. Yang menarik, bukti telah menunjukkan bahwa IL-1β dan IL-18 tidak
memiliki urutan sinyal, yang biasanya diperlukan untuk protein yang diperuntukkan untuk
ekspor seluler. Peptida sinyal ini menargetkan protein ke retikulum endoplasma (ER) dan ke
kompleks Golgi, di mana mereka dikemas untuk sekresi dari sel melalui jalur sekretori klasik.
Lebih dari 20 protein selain IL-1β dan IL-18 menjalani sekresi protein nonkonvensional
independen dari ER dan Golgi complex.28 Daftar ini termasuk sinyal molekul yang terlibat
dalam inflamasi, kelangsungan hidup sel, dan respons perbaikan, seperti HMGB1, IL-1α ,
galektin 1 dan 3, dan FGF2. Saat ini, mekanisme yang bertanggung jawab untuk sekresi
protein yang tidak konvensional tidak dipahami; Namun, proses ini juga terbukti dalam ragi
dalam kondisi stres seluler. Ini membuat pengertian evolusi bahwa mekanisme untuk sekresi
cepat protein yang disimpan penting untuk respon stres sangat lestari.

PERATURAN SISTEM SARAF PUSAT INFLAMASI DALAM RESPON TERHADAP

CEDERA
Sistem saraf pusat (SSP) berkomunikasi dengan tubuh melalui sistem saraf sensorik
dan motorik yang teratur, yang menerima dan mengintegrasikan informasi untuk
menghasilkan respons yang terkoordinasi. Alih-alih menjadi organ kekebalan tubuh, karya
terbaru menunjukkan bahwa CNS menerima informasi sehubungan dengan peradangan yang
diinduksi oleh cedera baik melalui mediator yang larut maupun proyeksi saraf langsung yang
mengirimkan informasi ke area regulasi di otak (Gambar 2-2) . Bagaimana peradangan
perangsangan CNS? DAMP dan molekul inflamasi menyampaikan sinyal stimulasi ke CNS
melalui rute kelipatan. Sebagai contoh, molekul pensinyalan peradangan terlarut dari perifer
dapat mencapai sel-sel neuron dan glial secara langsung melalui endotelium fasialis dari
organ-organ circumventricular (CVO) atau melalui penghalang otak darah yang bocor dalam
pengaturan patologis seperti yang mungkin terjadi setelah cedera otak traumatis.29 Selain itu,
rangsangan inflamasi dapat berinteraksi dengan reseptor yang terletak di sel-sel endotel otak
untuk menghasilkan berbagai mediator proinflamasi (sitokin, kemokin, molekul adhesi,
protein dari sistem komplemen, dan reseptor kekebalan) yang secara langsung berdampak
pada parenkim otak. Tidak mengherankan, respons ini dilawan oleh pemberian sinyal anti-
inflamasi yang kuat, sebagian diberikan oleh aksis hipotalamus-pituitariadrenal (HPA) dan
pelepasan glukokortikoid sistemik. Rangsangan inflamasi pada CNS menghasilkan
perubahan perilaku, seperti peningkatan tidur, lesu, berkurangnya nafsu makan, dan fitur
infeksi yang paling umum, demam.
Gambar 2-2. Sirkuit neural menyampaikan pesan-pesan cedera lokal ke otak (nucleus tractus solitarius). Otak
berikut dengan pelepasan hormon (hormon adrenokortikotropik [ACTH], glukokortikoid) ke dalam sirkulasi
sistemik dan dengan respon simpatik. Respon vagal dengan cepat menginduksi pelepasan asetilkolin yang
diarahkan pada tempat cedera untuk mengurangi respon inflamasi yang ditimbulkan oleh imunosit yang
teraktivasi. Respon vagal ini terjadi dalam waktu nyata dan spesifik lokasi. EPI = epinefrin; IL-1 = interleukin-
1; NOREPI = norepinefrin; TNF = tumor necrosis factor.

Informasi mengenai peradangan perifer dan kerusakan jaringan juga dapat ditandai ke
otak melalui serabut saraf aferen, khususnya saraf vagus.30 Serat aferen ini dapat
berinterkoneksi dengan neuron yang memproyeksikan ke hipotalamus untuk memodulasi
sumbu HPA. Selain itu, impuls saraf vagus aferen memodulasi sel-sel di batang otak, di
nukleus motorik dorsal vagus, dari mana impuls parasimpatis eferen preferlionik berasal.
Akson dari sel-sel ini, yang terdiri dari komponen visceromotor saraf vagus, membentuk
"refleks inflamasi" yang memberi makan kembali ke pinggiran untuk mengatur peristiwa
pemberian sinyal inflamasi.31 Meskipun mekanisme di mana sinyal kolinergik dari CNS
mengatur sel imun di pinggiran. tidak sepenuhnya dipahami, bukti terbaru telah memberikan
beberapa wawasan mekanistik. Garis pertama bukti untuk mendukung ide ini adalah
pengamatan bahwa stimulasi vagal mengurangi produksi sitokin proinflamasi dari limpa
dalam beberapa sistem model eksperimental.32 Efek ini tergantung pada kedua sinyal vagal
eferen dan, sebagian, serat saraf katekolaminergik limpa yang berasal di pleksus seliaka dan
yang berakhir di daerah limpa yang kaya sel-T. Menariknya, sinyal-sinyal ini disebarkan oleh
saraf adrenergik menghasilkan peningkatan yang terukur dalam kadar asetilkolin (ACh) di
limpa. Selain itu, sel-sel kekebalan penduduk dalam limpa memerlukan ekspresi reseptor
kolinergik, khususnya α7 reseptor asetilkolin nikotinat (α7nAChR), untuk penekanan sintesis
sitokin.33 Bagaimana efek ini dimediasi? Sumber yang jelas dari ACh adalah kolin-
acetyltransferase-mengekspresikan sel T, yang menyusun 2% hingga 3% sel T CD4 + di
limpa dan mampu produksi ACh. Data juga menunjukkan bahwa saraf vagus dapat mengatur
peradangan dalam jaringan yang menginervasi secara langsung.

Respon Neuroendokrin Terhadap Cedera

Trauma cedera menghasilkan sinyal neuroendokrin kompleks dari otak yang
berfungsi untuk meningkatkan pertahanan kekebalan dan memobilisasi substrat dengan cepat
yang diperlukan untuk memenuhi kebutuhan energi dan struktural yang penting. Dua jalur
neuroendokrin utama yang mengatur respon inang adalah aksis hipotalamus-hipofisis (HPA),
yang menghasilkan pelepasan hormon glukokortikoid, dan sistem saraf simpatis, yang
menghasilkan pelepasan katekolamin, epinefrin, dan norepinefrin. Hampir setiap hormon dari
aksis HPA mempengaruhi respon fisiologis terhadap cedera dan stres (Tabel 2-3), tetapi
beberapa dengan pengaruh langsung pada respon inflamasi atau dampak klinis langsung
disorot di sini, termasuk hormon pertumbuhan (GH), faktor penghambat makrofag ( MIF),
aldosterone, dan insulin.

The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. Salah satu mekanisme utama yang digunakan

otak untuk merespons stres yang berhubungan dengan cedera adalah melalui aktivasi sumbu
HPA. Setelah cedera, corticotrophin-releasing hormone (CRH) disekresi dari nukleus
paraventrikular (PVN) dari hipotalamus. Tindakan ini dimediasi sebagian oleh sirkulasi
sitokin yang dihasilkan sebagai hasil dari respon imun bawaan terhadap cedera. Ini termasuk
TNF-α, IL-1β, IL-6, dan tipe I IFNs (IFN-α / β). Sitokin yang diproduksi sebagai hasil dari
respon imun adaptif (IL-2 dan IFN-γ) juga mampu meningkatkan pelepasan kortisol.
Masukan saraf langsung melalui serabut vagal aferen yang interkoneksi dengan neuron yang
diproyeksikan ke hipotalamus juga dapat memicu pelepasan CRH. CRH bekerja di hipofisis
anterior untuk merangsang sekresi hormon adrenocorticotropin (ACTH) ke dalam sirkulasi
sistemik. Menariknya, sitokin yang bekerja pada hipotalamus juga mampu merangsang
pelepasan ACTH dari hipofisis anterior sehingga peningkatan yang ditandai pada ACTH dan
kortisol dapat terjadi yang sebanding dengan besarnya keparahan cedera. Selain itu, nyeri,
kecemasan, vasopresin, angiotensin II, cholecystokinin, peptida intestinal vasoaktif, dan
katekolamin semuanya berkontribusi terhadap pelepasan ACTH pada pasien yang cedera.

Gambar 2-3. Sintesis steroid dari kolesterol. Hormon adrenocorticotropic (ACTH) adalah pengatur utama
sintesis steroid. Produk akhir adalah mineralokortikoid, glukokortikoid, dan steroid seks.
 ACTH bekerja pada zona fasciculata kelenjar adrenal untuk mensintesis dan
mensekresikan glukokortikoid (Gambar 2-3). Kortisol adalah glukokortikoid utama pada
manusia dan sangat penting untuk bertahan hidup selama stres fisiologis yang signifikan.
Peningkatan kadar kortisol setelah trauma memiliki beberapa tindakan antiinflamasi yang
penting.
Kortisol memunculkan banyak tindakan melalui reseptor sitosol, reseptor
glukokortikoid (GR). Karena larut dalam lemak, kortisol dapat berdifusi melalui membran
plasma untuk berinteraksi dengan reseptornya, yang diasingkan dalam sitoplasma dalam
kompleks dengan protein heat shock (Gambar 2-4). Setelah mengikat ligan, GR diaktifkan
dan dapat menggunakan sejumlah mekanisme untuk memodulasi transkripsi gen proaktif dan
peristiwa pensinyalan, dengan efek anti-inflamasi “bersih”.34 Sebagai contoh, kompleks GR
aktif dapat berinteraksi dengan faktor transkripsi untuk menyita mereka. di sitoplasma,
mempromosikan degradasi mereka, atau menghambat mereka melalui mekanisme lain.

Gambar 2-4. Skema transportasi steroid yang disederhanakan ke dalam nukleus. Molekul steroid (S) berdifusi
dengan mudah melintasi membran sitoplasma. Pada intraseluler, reseptor (R) dibuat tidak aktif dengan
digabungkan ke protein heat shock (HSP). Ketika S dan R mengikat, HSP berdisosiasi, dan kompleks S-R
memasuki nukleus, di mana kompleks S-R menginduksi transkripsi DNA, menghasilkan sintesis protein.
mRNA = messenger RNA.

Gen target yang terpengaruh termasuk sitokin proinflamasi, faktor pertumbuhan, molekul
adhesi, dan nitrit oksida. Selain itu, glukokortikoid negatif dapat mempengaruhi akses faktor
transkripsi, NF-κB, ke daerah promotor dari gen targetnya melalui mekanisme yang
melibatkan histone deacetylase 2. Dengan cara ini, glukokortikoid dapat menghambat
mekanisme utama dimana ligasi TLR menginduksi ekspresi gen proinflamasi.35 Kompleks
GR juga dapat berikatan dengan urutan nukleotida spesifik (disebut elemen respons
glukokortikoid) untuk mempromosikan transkripsi gen yang memiliki fungsi antiinflamasi.
Ini termasuk antagonis reseptor IL-10 dan IL-1. Selanjutnya, aktivasi GR kompleks secara
tidak langsung dapat mempengaruhi aktivitas TLR melalui interaksi dengan jalur pensinyalan
seperti mitogen-activated protein kinase dan mengubah jalur growth-activated kinase-1
(TAK1). Akhirnya, laporan terbaru menunjukkan bahwa kompleks GR dapat menargetkan
baik penekan pensinyalan sitokin 1 (SOCS1) dan IFNs tipe 1 untuk mengatur aktivasi STAT1
yang diinduksi oleh TLR.36
Insufisiensi adrenal merupakan sindrom klinis yang disorot sebagian besar oleh
jumlah kortisol dan aldosteron yang tidak memadai. Secara klasik, insufisiensi adrenal
dijelaskan pada pasien dengan kelenjar adrenal atrofi yang disebabkan oleh pemberian steroid
eksogen yang menjalani stressor seperti pembedahan. Pasien-pasien ini kemudian
menunjukkan tanda dan gejala seperti takikardia, hipotensi, kelemahan, mual, muntah, dan
demam. Penyakit kritis mungkin terkait dengan insufisiensi adrenal relatif sehingga
kelenjar adrenal tidak dapat memasang respons kortisol yang efektif untuk menyesuaikan
tingkat cedera. Baru-baru ini, para peneliti telah menentukan bahwa kekurangan penyakit
kortisol yang berhubungan dengan penyakit kritis pada pasien trauma lebih sering terjadi
daripada yang diperkirakan sebelumnya.37 Ini memiliki presentasi bimodal di mana pasien
berada pada risiko yang meningkat baik di awal setelah cedera terkait respon inflamasi dan
dalam mode tertunda. , dengan sepsis menjadi acara inisiasi. Temuan laboratorium dalam
insufisiensi adrenal termasuk hipoglikemia dari penurunan glukoneogenesis, hiponatremia
dari resorpsi natrium ginjal tubular yang terganggu, dan hiperkalemia dari berkurangnya
kaliuresis. Pengujian yang ketat untuk menegakkan diagnosis termasuk pemantauan kadar
kortisol yang distimulasi basal dan ACTH, keduanya lebih rendah daripada normal selama
insufisiensi adrenal. Strategi pengobatan masih kontroversial; Namun, mereka termasuk
suplementasi steroid dosis rendah.38

Faktor yang Menghambat Makrofag Memodulasi Fungsi Kortisol.

Faktor penghambat makrofag (MIF) adalah sitokin proinflamasi yang diekspresikan
oleh berbagai sel dan jaringan, termasuk hipofisis anterior, makrofag, dan limfosit T.
Beberapa fungsi penting MIF dalam respon imun bawaan dan adaptif dan peradangan telah
dijelaskan, mendukung gagasan bahwa MIF dapat berfungsi untuk melawan aktivitas
antiinflamasi glukokortikoid.39 Sebagai contoh, MIF telah dilaporkan memainkan peran
sentral dalam eksaserbasi. peradangan yang terkait dengan cedera paru akut, di mana ia telah
terdeteksi di paru-paru yang terkena dan di makrofag alveolar. MIF juga telah dilaporkan
untuk meningkatkan pengaturan ekspresi TLR4 di makrofag.40 Akhirnya, peningkatan awal
pada MIF plasma telah terdeteksi pada pasien yang terluka parah dan ditemukan berkorelasi
dengan translokasi NF-κB dan semburan pernafasan pada limfosit polimorfonuklear (PMN)
yang diturunkan. dari pasien yang terluka parah. Lebih lanjut, nonsurvivors terbukti memiliki
konsentrasi serum MIF lebih tinggi lebih awal setelah cedera daripada survivors.41 Data ini
menunjukkan bahwa penargetan MIF setelah cedera mungkin bermanfaat dalam mencegah
aktivasi PMN awal dan kegagalan organ berikutnya pada pasien yang terluka parah.

Growth Hormone, Insulin-Like Growth Factor, and Ghrelin.

Hormon pertumbuhan (GH) adalah neurohormon yang diekspresikan terutama oleh
kelenjar pituitari yang memiliki efek metabolik dan imunomodulator. GH meningkatkan
sintesis protein dan resistensi insulin dan meningkatkan mobilisasi penyimpanan lemak.
Sekresi GH diregulasi oleh hormon penghasil GH-hipotalamus dan diregulasi oleh
somatostatin. GH terutama memberikan efek hilirnya melalui interaksi langsung dengan
reseptor GH dan melalui sintesis hati yang ditingkatkan dari faktor pertumbuhan seperti
insulin (IGF) -1, faktor pertumbuhan anabolik yang dikenal untuk meningkatkan tingkat
metabolisme, fungsi mukosa usus, dan kehilangan protein. setelah cedera traumatis. Kurang
dari 5% IGF-1 beredar bebas dalam plasma, dengan sisanya terikat terutama ke salah satu
dari enam protein pengikat IGF (IGFBPs), mayoritas ke IGFBP-3. Di hati, IGF merangsang
sintesis protein dan glikogenesis; dalam jaringan adipose, meningkatkan penyerapan glukosa
dan penggunaan lipid; dan pada otot rangka, ia memediasi penyerapan glukosa dan sintesis
protein. Selain efeknya pada metabolisme sel, GH meningkatkan aktivitas fagositik dari
immunocytes melalui peningkatan produksi superoksida lisosom. Ini juga meningkatkan
proliferasi populasi sel T.42 Negara katabolik yang mengikuti cedera parah telah dikaitkan
dengan penekanan sumbu GHIGF-IGFBP, karena penyakit kritis dikaitkan dengan penurunan
kadar IGF yang bersirkulasi. Tidak mengherankan, administrasi GH manusia rekombinan
eksogen (rhGH) telah diteliti dalam percobaan prospektif acak dari pasien sakit kritis yang
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas, ketergantungan ventilator yang berkepanjangan,
dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi.43 Baru-baru ini, beredar GH tingkat diperiksa
saat masuk di 103 pasien dewasa yang sakit kritis berturut-turut. Dalam penelitian ini, kadar
GH yang bersirkulasi adalah sekitar tujuh kali lipat meningkat pada 24 pasien yang tidak
bertahan ketika dibandingkan dengan yang selamat, dan tingkat GH adalah prediktor
independen terhadap mortalitas, bersama dengan skor APACHE II / SAPS II. Berbeda sekali,
efek pemberian rhGH pada anak-anak yang terbakar parah, baik akut maupun setelah
perawatan yang lama, terbukti bermanfaat. Pasien luka bakar pediatrik yang menerima rhGH
menunjukkan peningkatan nyata pertumbuhan dan massa tubuh tanpa lemak, sedangkan
hipermetabolisme secara signifikan dilemahkan.44 Temuan ini dikaitkan dengan peningkatan
yang signifikan dalam serum GH, IGF-1, dan IGFBP-3.
Ghrelin, ligan alami untuk reseptor secretagogue GH 1a (GHS-R1a), adalah stimulan
nafsu makan yang disekresikan oleh lambung. GHS-R1a diekspres dalam berbagai jaringan
dalam konsentrasi yang berbeda termasuk sel imun, B dan sel T, dan neutrofil. Ghrelin
tampaknya memainkan peran dalam mempromosikan sekresi GH dan homeostasis glukosa,
metabolisme lipid, dan fungsi kekebalan tubuh. Dalam model iskemia / reperfusi usus tikus,
pemberian ghrelin menghambat pelepasan sitokin proinflamasi, mengurangi infiltrasi
neutrofil, disfungsi penghalang usus yang diperbaiki, cedera organ yang dilemahkan, dan
meningkatkan kelangsungan hidup. Sangat menarik bahwa efek ini tergantung pada saraf
45
vagus yang utuh dan bahwa injeksi ghrelin intracerebroventricular juga protektif. Data ini
menunjukkan bahwa efek ghrelin diperantarai melalui CNS, kemungkinan besar melalui
"jalur antiinflamasi kolinergik." Baru-baru ini , tingkat ghrelin tinggi ditunjukkan pada pasien
sakit kritis dibandingkan dengan kontrol yang sehat, terlepas dari adanya penanda inflamasi.
Selain itu, tingkat ghrelin yang tinggi merupakan prediktor positif dari kelangsungan hidup
unit perawatan intensif pada pasien sepsis, pencocokan hasil sebelumnya dari model hewan.

Peran Katekolamin dalam Peradangan Pasca Cedera.

Aktivasi yang diinduksi oleh cedera dari sistem saraf simpatis menghasilkan sekresi
ACh dari serabut simpatis preganglionik yang mempersarafi medula adrenal. Medula adrenal
adalah kasus khusus persarafan otonom dan dianggap sebagai neuron postganglionik
termodifikasi. Dengan demikian, ACh yang memberi sinyal pada sel chromaffin yang ada
memastikan bahwa lonjakan epinefrin (EPI) dan norepinefrin (NE) yang dilepaskan ke
sirkulasi berlangsung dalam rasio yang diatur secara ketat oleh mekanisme sentral dan
perifer. Tingkat sirkulasi EPI dan NE meningkat tiga hingga empat kali lipat, sebuah efek
yang bertahan untuk waktu yang lama. Pelepasan EPI dapat dimodulasi oleh regulasi
transkripsi phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT), yang mengkatalisis langkah
terakhir dari jalur biosintesis katekolamin metilasi NE untuk membentuk EPI. Transkripsi
PNMT, langkah kunci dalam regulasi produksi EPI, diaktifkan sebagai respons terhadap stres
dan hipoksia jaringan oleh faktor hipoksia-inducible 1α (HIF1A). Pelepasan katekolamin
segera mempersiapkan tubuh untuk respons "melawan atau lari" dengan efek yang
digambarkan dengan baik pada sistem kardiovaskular dan paru-paru dan pada metabolisme.
Ini termasuk peningkatan denyut jantung, kontraktilitas miokard, kecepatan konduksi, dan
tekanan darah; pengalihan aliran darah ke otot skeletal; peningkatan metabolisme sel di
seluruh tubuh; dan mobilisasi glukosa dari hati melalui glikogenolisis, glukoneogenesis,
lipolisis, dan ketogenesis. Untuk senyawa hiperglikemia yang dihasilkan, pelepasan insulin
menurun terutama melalui stimulasi reseptor pankreas α-adrenergik. Hiperglikemia, seperti
yang akan dibahas nanti, berkontribusi terhadap respon proinflamasi dan untuk disfungsi
mitokondria lebih lanjut.
Tujuan dari respons katekolamin yang dirancang dengan baik ini adalah untuk
membangun kembali dan mempertahankan sistem homeostasis, termasuk sistem kekebalan
tubuh bawaan. Katekolamin yang bersirkulasi dapat secara langsung mempengaruhi produksi
cytokine inflamasi.46 Data menunjukkan bahwa tingkat EPI basal mengkondisikan aktivitas
dan respon dari sel-sel yang mensekresi sitokin, yang dapat menjelaskan variabilitas
antarindividu yang besar pada profil sitokin bawaan yang diamati setelah cedera. Infus
epinefrin pada dosis yang lebih tinggi telah ditemukan untuk menghambat produksi TNF-α in
vivo dan untuk meningkatkan produksi sitokin anti-inflamasi IL-10.47 Selain itu, penelitian in
vitro menunjukkan bahwa tingkat stres glukokortikoid dan EPI, bertindak dalam konser,
dapat menghambat produksi IL-12, stimulator kuat dari respons Th1. Lebih lanjut, mereka
telah ditunjukkan secara in vitro untuk menurunkan produksi sitokin Th1 dan meningkatkan
produksi sitokin Th2 ke tingkat yang jauh lebih besar dibandingkan dengan hanya hormon
adrenal saja. Dengan demikian, katekolamin yang disekresikan dari kelenjar adrenal,
khususnya EPI, memainkan peran dalam regulasi sitokin proinflamasi bawaan dan respons
adaptif Th, dan dapat bertindak bersama dengan kortisol selama respon cedera untuk
memodulasi aktivitas sitokin.48
Bagaimana efek-efek ini dijelaskan? Telah diketahui dengan baik bahwa berbagai sel
kekebalan manusia (misalnya sel mononuklear, makrofag, granulosit) mengekspresikan
reseptor adrenergik yang merupakan anggota keluarga reseptor G-protein-coupled yang
bertindak melalui aktivasi utusan kedua intraseluler seperti siklik adenosin. monophosphate
(cAMP) dan masuknya ion kalsium (dibahas lebih rinci kemudian). Para utusan kedua ini
dapat mengatur berbagai fungsi sel kekebalan tubuh, termasuk pelepasan sitokin inflamasi
dan kemokin.
Sistem saraf simpatik juga memiliki sifat imunomodulator langsung melalui inervasi
jaringan limfoid yang mengandung sel kekebalan yang beristirahat dan diaktifkan. Dengan
stimulasi saraf postganglionik ini, NE dilepaskan di mana ia dapat berinteraksi dengan
reseptor β2-adrenergik yang diekspresikan oleh CD4 T dan limfosit B, banyak yang juga
mengekspresikan reseptor α2-adrenergik. Selain itu, ekspresi katekolamin endogen telah
terdeteksi dalam sel-sel ini, seperti halnya mesin untuk sintesis katekolamin. Sebagai contoh,
sel mononuklear darah perifer manusia mengandung mRNA yang dapat diinduksi untuk
enzim penghasil katekolamin, tirosin-hidroksilase dan dopamin-β-hidroksilase, dan data
menunjukkan bahwa sel-sel dapat mengatur sintesis katekolamin mereka sendiri sebagai
tanggapan terhadap isyarat ekstraseluler. Paparan sel mononuklear darah perifer ke NE
memicu profil genetik yang berbeda yang menunjukkan modulasi fungsi sel Th. Apa efek
bersih dari sintesis dopamin, NE, dan EPI oleh sirkulasi dan sel-sel imun yang menetap
mungkin relatif terhadap yang disekresikan oleh medula adrenal tidak jelas dan merupakan
daerah yang tentunya akan mendapat manfaat dari upaya penelitian yang sedang berlangsung
untuk mengidentifikasi target terapeutik baru.

Aldosterone. Aldosteron adalah mineralokortikoid yang dilepaskan oleh zona glomerulosa

dari korteks adrenal. Ini mengikat reseptor mineralokortikoid (MR) dari sel-sel utama di
duktus pengumpul ginjal di mana ia dapat merangsang ekspresi gen yang terlibat dalam
reabsorpsi natrium dan ekskresi kalium untuk mengatur volume ekstraseluler dan tekanan
darah. MRs juga telah terbukti memiliki efek pada metabolisme sel dan kekebalan. Sebagai
contoh, penelitian terbaru menunjukkan aldosterone mengganggu jalur pensinyalan insulin
dan mengurangi ekspresi faktor-faktor yang mensensitisasi insulin, adiponektin, dan
proliferator peroksisom yang diaktifkan reseptor-γ (PPAR-γ), yang berkontribusi terhadap
resistensi insulin. Dalam sistem kekebalan tubuh, sel mononuklear, seperti monosit dan
limfosit, telah terbukti memiliki MR yang mengikat aldosteron dengan spesifisitas tinggi,
mengatur natrium dan fluks kalium, serta ekspresi aktivator plasminogen-1 dan p22 phox,
dalam sel-sel ini.49 Selanjutnya, aldosteron menghambat aktivasi NF-κB sitokin-dimediasi di
neutrofil, yang juga memiliki MR fungsional.

Insulin. Hiperglikemia dan resistensi insulin adalah tanda-tanda cedera dan penyakit kritis
karena efek katabolik dari mediator yang beredar, termasuk katekolamin, kortisol, glukagon,
dan GH. Peningkatan faktor proglikemik yang bersirkulasi ini, terutama EPI, menginduksi
glikogenolisis, lipolisis, dan peningkatan produksi laktat independen dari oksigen yang
tersedia dalam proses yang disebut "glikolisis aerobik." Meskipun ada peningkatan produksi
insulin pada saat yang sama, stres berat sering dikaitkan dengan resistensi insulin, yang
menyebabkan penurunan ambilan glukosa di hati dan perifer yang berkontribusi terhadap
hiperglikemia akut. Insulin adalah hormon yang disekresi oleh pankreas, yang memediasi
keadaan anabolik inang secara keseluruhan melalui glikogenesis hati dan glikolisis,
penyerapan glukosa perifer, lipogenesis, dan sintesis protein.50
Reseptor insulin (IR) secara luas dan terdiri dari dua isoform, yang dapat membentuk
homo- heterodimer dengan ikatan insulin. Dimerasi mengarah ke autofosforilasi reseptor dan
aktivasi aktivitas tirosin kinase intrinsik. Peristiwa pensinyalan downstream tergantung pada
perekrutan protein adapter, substrat reseptor insulin (IRS-1), dan Shc ke IR. Resisten insulin
sistemik hasil dari proinflamasi, yang memodulasi fosforilasi IRS-1 untuk implikasi dari
fungsinya.
Hiperglikemia selama penyakit kritis adalah prediksi peningkatan mortalitas pada
pasien trauma kritis.51 Dapat memodulasi respons inflamasi dengan mengubah fungsi
leukosit, dan penurunan aktivitas fagositosis, kemotaksis, adhesi, dan pernapasan yang terkait
dengan peningkatan risiko infeksi . Selain itu, pemberian glukosa menghasilkan peningkatan
yang cepat dalam aktivasi NF-κB dan produksi sitokin proinflamasi. Terapi insulin untuk
mengelola hiperglikemia telah tumbuh menguntungkan dan telah terbukti terkait dengan
penurunan mortalitas dan pengurangan komplikasi infeksi pada populasi pasien tertentu.
Namun, kecenderungan kontrol glikemik yang ketat di unit perawatan intensif gagal
menunjukkan manfaat ketika diperiksa dalam beberapa tinjauan.52 Dengan demikian, kisaran
glukosa darah yang ideal untuk mempertahankan pasien yang sakit kritis dan untuk
menghindari hipoglikemia belum ditentukan.

RESPON STRESS SELULER

Reactive Oxygen Species dan Oxidative Stress Response
Spesies oksigen dan nitrogen reaktif (ROS dan RNS, masing-masing) adalah molekul
kecil yang sangat reaktif karena adanya elektron orbit luar yang tidak berpasangan. Mereka
dapat menyebabkan sel-sel seluler menjadi sel inang dan menyerang patogen melalui oksidasi
substrat membran sel. Radikal oksigen diproduksi sebagai produk sampingan dari
metabolisme oksigen di mitokondria serta melalui proses yang dimediasi oleh
siklooksigenase, NADPH oksidase (NOX), dan xanthine oksidase. Area utama produksi ROS
meliputi rantai pernapasan mitokondria, metabolisme asam lemak peroksisom, reaksi
sitokrom P450, dan ledakan pernapasan sel fagositik. Selain itu, pelipatan protein dalam
retikulum endoplasma juga dapat menyebabkan pembentukan ROS.53 Radikal oksigen
potensial termasuk oksigen, superoksida, hidrogen peroksida, dan radikal hidroksil. RNS
termasuk NO dan nitrit. Sintesis ROS diatur di beberapa pos pemeriksaan dan melalui
beberapa mekanisme pensinyalan, termasuk pensinyalan Ca2 +, fosforilasi, dan aktivasi
protein G kecil, yang memengaruhi perekrutan molekul yang dibutuhkan untuk fungsi NOX
dan sintesis ROS di mitokondria. Aktivasi NOX dipicu oleh sejumlah mediator inflamasi
(mis., TNF, kemokin, lisofosfolipid, komplemen, dan leukotrien). Sel inang dilindungi dari
efek ROS yang merusak melalui sejumlah mekanisme. Yang paling baik dijelaskan adalah
melalui upregulasi dan / atau aktivasi protein antioksidan endogen. Namun, piruvat kinase
juga memberikan umpan balik negatif untuk sintesis ROS, seperti halnya molekul yang
bereaksi secara nonenzimatik dengan ROS. Dalam kondisi fisiologis normal, produksi ROS
diimbangi oleh strategi antioksidan ini. Dalam konteks ini, ROS dapat bertindak secara
efektif sebagai pensinyalan molekul melalui kemampuan mereka untuk memodulasi residu
sistein dengan oksidasi dan dengan demikian mempengaruhi fungsi protein target.54 Ini baru-
baru ini digambarkan sebagai mekanisme dalam pengaturan fosfatase. ROS juga dapat
berkontribusi pada aktivitas transkripsi baik secara tidak langsung, melalui pengaruhnya
terhadap umur faktor transkripsi, dan secara langsung, melalui oksidasi DNA. Peran penting
untuk ROS telah dijelaskan dengan baik dalam fagosit, yang menggunakan molekul kecil ini
untuk membunuh patogen. Data terbaru, bagaimanapun, menunjukkan bahwa ROS dapat
memediasi aktivasi inflammasome oleh beragam agonis.55 Selain itu, ROS tampaknya terlibat
dalam imunitas adaptif. Mereka telah digambarkan sebagai sumber utama aktivasi fosfatase
di kedua limfosit B dan T, yang dapat mengatur fungsi reseptor kunci dan molekul
pensinyalan intraseluler dalam sel-sel ini dengan mempengaruhi peristiwa fosforilasi.

The Heat Shock Response

Heat shock protein (HSPs) adalah kelompok protein intraseluler yang semakin
diekspresikan selama masa stres, seperti luka bakar, peradangan, stres oksidatif, dan infeksi.
HSP diekspresikan dalam sitoplasma, nukleus, retikulum endoplasma, dan mitokondria, di
mana mereka berfungsi sebagai pendamping molekuler yang membantu memantau dan
mempertahankan lipatan protein yang tepat.56 HSP menyelesaikan tugas ini melalui promosi
penataan ulang protein, penargetan protein yang dilipat-lipat untuk degradasi, dan bantuan
protein yang terlipat sebagian ke kompartemen membran yang sesuai. HSP mengikat juga
mengikat protein asing dan dengan demikian berfungsi sebagai pendamping intraseluler
untuk ligan seperti DNA bakteri dan endotoksin. HSP diduga melindungi sel dari efek stres
traumatis dan, ketika dilepaskan oleh sel yang rusak, mengingatkan sistem kekebalan
terhadap kerusakan jaringan. Namun, tergantung pada lokasi mereka dan jenis sel kekebalan
di mana mereka diekspresikan, HSP dapat menggunakan sinyal pengaktifasi imun
proinflamasi atau sinyal peredam imun antiinflamasi (Tabel 2-4).57

Respon Protein Terbuka

Protein yang disekresikan, terikat membran, dan organel spesifik terlipat dalam lumen
retikulum endoplasma (ER) di mana mereka juga menerima modifikasi posttranslasional
mereka. Konsentrasi kalsium milimolar diperlukan untuk mempertahankan kapasitas lipat
protein seluler normal. Stres seluler mengurangi konsentrasi kalsium di UGD, mengganggu
mesin yang diperlukan untuk proses ini dan mengarah pada akumulasi protein yang gagal
melipat atau tidak terlipat. Kejadian ini dirasakan oleh susunan protein pensinyalan yang
sangat terpelihara di ER, termasuk inositol yang membutuhkan enzim 1 (IRE1), protein
kinase RNA (PKR) - seperti ER kinase (PERK), dan mengaktifkan faktor transkripsi 6
(ATF6). Bersama-sama, kompleks ini menghasilkan respon protein terbuka atau unfolded
protein response (UPR), suatu mekanisme di mana sinyal tekanan ER dikirim ke inti untuk
memodulasi transkripsi dalam upaya untuk mengembalikan homeostasis. Perpanjangan UPR,
indikasi kerusakan sel yang tidak dapat diperbaiki, dapat menyebabkan kematian sel. Gen
yang diaktifkan dalam hasil UPR tidak hanya dalam penghambatan terjemahan, tetapi juga
peristiwa imunomodulator yang berpotensi lainnya termasuk induksi respon fase akut,
aktivasi NF-κB, dan generasi sel B yang memproduksi antibodi.58
 Cidera bakar menyebabkan penurunan kadar kalsium ER yang nyata dan aktivasi
protein penginderaan UPR. Selain itu, data terbaru dalam serangkaian pasien luka bakar
sangat menghubungkan UPR dengan resistensi insulin dan hiperglikemia pada pasien ini.
Dengan demikian, pemahaman yang lebih baik tentang UPR, yang dipicu oleh peradangan
parah, memungkinkan identifikasi target terapi baru untuk cedera. - resistensi insulin yang
terkait.59

Autophagy
Dalam keadaan normal, sel harus memiliki cara membuang organel yang rusak dan
agregat puing yang terlalu besar untuk dikelola oleh degradasi proteasomal. Untuk
menyelesaikan tugas tata graha ini, sel-sel menggunakan proses yang disebut sebagai
"makroautofag" (autophagy), yang dianggap berasal sebagai respon stres.60 Langkah-
langkah autophagy termasuk pengikatan sitoplasma / organel oleh "membran isolasi" , ”Yang
juga disebut fagofor. Tepi fagofor kemudian menyatu untuk membentuk autophagosome,
vesikel berganda ganda yang menyerap bahan sitoplasma dan itu adalah fitur karakteristik
autophagy. Autofagosom kemudian bergabung dengan lisosom untuk membentuk
autolisosom di mana isinya, bersama dengan membran bagian dalam, terdegradasi. Proses ini
dikendalikan oleh banyak gen autophagy-spesifik dan oleh kinase spesifik, target mamalia
dari rapamycin (mTOR).
Seperti disebutkan sebelumnya, autophagy adalah proses seluler normal yang terjadi
pada sel diam untuk pemeliharaan sel. Namun, dalam kondisi hipoksia dan energi seluler
yang rendah, autophagy diinduksi dalam upaya untuk memberikan nutrisi tambahan untuk
produksi energi. Induksi autophagy mempromosikan pergeseran dari respirasi aerob ke
glikolisis dan memungkinkan komponen seluler autophagosome dihidrolisis menjadi substrat
energi. Peningkatan kadar autophagy adalah tipikal pada sel-sel imun yang diaktifkan dan
merupakan suatu mekanisme untuk pembuangan ROS dan puing-puing fagositosis.
Data terbaru mendukung gagasan bahwa autophagy juga dapat memainkan peran
penting dalam respon imun.61 Autophagy dirangsang oleh sitokin Th1 dan dengan aktivasi
TLR di makrofag, tetapi dihambat oleh sitokin Th2. Ia juga diakui sebagai regulator penting
sekresi sitokin, terutama sitokin dari keluarga IL-1 yang bergantung pada pemrosesan
inflammasom untuk aktivasi. Misalnya, autofagosom dapat menyita dan menurunkan
komponen pro-IL-1β dan inflammasom. Dalam model hewan sepsis, penghambatan
autophagy menghasilkan peningkatan kadar sitokin proinflamasi yang berkorelasi dengan
peningkatan mortalitas.62 Data ini menunjukkan bahwa autophagy adalah mekanisme
pelindung di mana sel dapat mengatur tingkat produksi sitokin.

Apoptosis
Apoptosis (kematian sel teregulasi) adalah mekanisme terorganisir yang bergantung
pada energi untuk membersihkan sel-sel tua atau disfungsional, termasuk makrofag, neutrofil,
dan limfosit, tanpa mempromosikan respons inflamasi. Ini kontras dengan nekrosis seluler
yang menghasilkan pelepasan molekul intraseluler yang tidak teratur dengan aktivasi imun
dan respons inflamasi berikutnya. Peradangan sistemik memodulasi pensinyalan apoptosis
pada imunosit aktif, yang selanjutnya memengaruhi respons inflamasi melalui hilangnya sel
efektor.

Gambar 2-5. Jalur pensinyalan untuk reseptor faktor nekrosis tumor 1 (TNFR-1) (55 kDa) dan TNFR-2 (75
kDa) terjadi dengan perekrutan beberapa protein adaptor ke kompleks reseptor intraseluler. Aktivitas
pensinyalan yang optimal membutuhkan trimerisasi reseptor. TNFR-1 awalnya merekrut domain kematian
terkait-TNFR (TRADD) dan menginduksi apoptosis melalui aksi enzim proteolitik yang dikenal sebagai
caspases, jalur yang digunakan bersama oleh reseptor lain yang dikenal sebagai CD95 (Fas). CD95 dan TNFR-1
memiliki urutan intraseluler serupa yang dikenal sebagai domain kematian (DDs), dan keduanya merekrut
protein adaptor yang sama yang dikenal sebagai domain kematian terkait-Fas (FADD) sebelum mengaktifkan
caspase 8. TNFR-1 juga menginduksi apoptosis dengan mengaktifkan caspase 2 melalui mengaktifkan caspase 2
melalui perekrutan protein yang berinteraksi reseptor (RIP). RIP juga memiliki komponen fungsional yang
dapat memulai nuklir factor-κB (NF-κB) dan aktivasi c-Jun, keduanya mendukung fungsi survival sel dan
proinflamasi. TNFR-2 tidak memiliki komponen DD tetapi merekrut protein adaptor yang dikenal sebagai
faktor terkait 1 dan 2 TNFR (TRAF1, TRAF2) yang berinteraksi dengan RIP untuk memediasi NF-κB dan
aktivasi c-Jun. TRAF2 juga merekrut protein tambahan yang bersifat antiapoptotik, yang dikenal sebagai
inhibitor protein apoptosis (IAPs). DED = domain efektor kematian; I-κB = inhibitor κB; I-κB / NF-κB =
kompleks tidak aktif dari NF-κB yang menjadi aktif ketika bagian I-κB dibelah; JNK = c-Jun N-terminal kinase;
MEKK1 = protein yang diaktifkan mitogen / protein pengatur ekstraseluler kinase kinase kinase-1; NIK = NF-
κB-menginduksi kinase; RAIDD = Enzim interleukin-1b-konversi yang terkait dengan RIP dan protein mirip-
ced-homolog-1 dengan domain kematian, yang mengaktifkan caspases proapoptotik.

Apoptosis berkembang terutama melalui dua jalur: jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik.
Jalur ekstrinsik diaktifkan melalui pengikatan reseptor kematian (mis., Fas, TNFR), yang
mengarah pada perekrutan protein domain kematian terkait-Fas dan aktivasi caspase 3
selanjutnya (Gbr. 2-5). Pada aktivasi, caspases adalah efektor dari pensinyalan apoptosis
karena mereka memediasi pemecahan terorganisir dari DNA nuklir. Jalur intrinsik
berlangsung melalui mediator protein (mis., Promotor kematian terkait Bcl-2, Bcl-2, protein
X yang terkait Bcl-2, Bim) yang memengaruhi permeabilitas membran mitokondria.
Permeabilitas membran yang meningkat menyebabkan pelepasan sitokrom C mitokondria,
yang akhirnya mengaktifkan caspase 3 dan dengan demikian menginduksi apoptosis. Jalur ini
tidak berfungsi secara otonom sepenuhnya, karena ada interaksi dan crosstalk yang signifikan
antara mediator dari jalur ekstrinsik dan intrinsik. Apoptosis dimodulasi oleh beberapa faktor
regulasi, termasuk inhibitor protein apoptosis dan caspases regulator (mis., Caspases 1, 8,
10).
Apoptosis selama sepsis dapat memengaruhi kompetensi akhir dari respons imun
yang didapat. Dalam model murine dari sepsis peritoneum, peningkatan apoptosis limfosit
dikaitkan dengan kematian, yang mungkin disebabkan oleh penurunan pelepasan IFN-result.
Dalam analisis postmortem pasien yang kedaluwarsa akibat sepsis yang berlebihan, ada
peningkatan apoptosis limfosit, sedangkan apoptosis makrofag tampaknya tidak terpengaruh.
Uji klinis telah mengamati hubungan antara tingkat limfopenia dan tingkat keparahan
penyakit pada sepsis. Selain itu, setelah fagositosis sel apoptosis oleh makrofag, mediator
anti-inflamasi seperti IL-10 dilepaskan yang dapat memperburuk penekanan kekebalan
selama sepsis. Apoptosis neutrofil dihambat oleh produk inflamasi, termasuk TNF, IL-1, IL-
3, IL-6, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), dan IFN-γ.
Keterbelakangan dalam kematian sel yang diatur ini dapat memperpanjang dan memperburuk
cedera sekunder melalui pelepasan radikal bebas neutrofil karena pembersihan sel-sel tua
tertunda.63
Necroptosis
Nekrosis sel mengacu pada kematian dini sel yang tidak terkendali dalam jaringan
hidup yang biasanya disebabkan oleh paparan faktor-faktor eksternal, seperti iskemia,
peradangan, atau trauma, yang mengakibatkan stres seluler ekstrem. Nekrosis ditandai
dengan hilangnya integritas membran plasma dan keruntuhan seluler dengan ekstrusi konten
sitoplasma, tetapi inti sel biasanya tetap utuh. Data terbaru telah mendefinisikan proses
dimana nekrosis terjadi melalui serangkaian langkah-langkah yang dijelaskan dengan baik
yang bergantung pada jalur pensinyalan yang melibatkan kompleks protein kinase (RIPK)
yang berinteraksi reseptor. Disebut “nekroptosis,” ini terjadi sebagai respons terhadap
rangsangan spesifik, seperti sinyal yang dimediasi TNF- dan TLR.64 Misalnya, ligasi reseptor
1 TNF (TNFR1) dalam kondisi di mana caspase 8 tidak diaktifkan (misalnya, oleh agen
farmakologis ) menghasilkan generasi berlebih dari ROS dan keruntuhan metabolisme. Hasil
akhirnya adalah nekrosis yang diprogram (necroptosis). Efek kematian sel oleh nekroptosis
pada respon imun belum diketahui. Namun, ada kemungkinan bahwa tanda tangan “DAMP”
yang terjadi sebagai respons terhadap kematian sel nekroptotik merupakan kontributor
penting terhadap respons inflamasi sistemik. Bukti untuk mendukung konsep ini diberikan
oleh peneliti yang meneliti peran necroptosis dalam model murine pada sepsis. Mereka
menunjukkan bahwa tikus Ripk3 - / - mampu memulihkan suhu tubuh lebih baik,
menunjukkan tingkat DAMP yang bersirkulasi lebih rendah, dan bertahan pada tingkat yang
lebih tinggi daripada rekan litter tipe liar mereka.65 Data ini menunjukkan bahwa kerusakan
seluler yang terjadi dengan nekrosis yang diprogram memperburuk sepsis - respons inflamasi
sistemik terkait.

MEDIATOR INFLAMASI
Sitokin
Sitokin adalah kelas senyawa pensinyalan protein yang penting untuk respons imun
bawaan dan adaptif. Sitokin memediasi urutan luas respons seluler, termasuk migrasi sel,
replikasi DNA, pergantian sel, dan proliferasi imunosit (Tabel 2-5). Ketika berfungsi secara
lokal di lokasi cedera dan infeksi, sitokin menengahi pemberantasan mikroorganisme yang
menyerang dan juga mempromosikan penyembuhan luka. Namun, respon sitokin
proinflamasi yang berlebihan terhadap rangsangan inflamasi dapat menyebabkan
ketidakstabilan hemodinamik (yaitu, syok septik) dan gangguan metabolisme (mis.,
Pengecilan otot). Sitokin anti-inflamasi juga dilepaskan, setidaknya sebagian, sebagai
pengaruh yang berlawanan dengan kaskade proinflamasi. Mediator anti-inflamasi ini juga
dapat menyebabkan disfungsi imunosit dan imunosupresi inang. Pemberian sinyal sitokin
setelah stimulus inflamasi dapat direpresentasikan sebagai keseimbangan yang baik dari
pengaruh yang berlawanan dan tidak boleh disederhanakan sebagai respon proinflamasi /
antiinflamasi “hitam dan putih”. Diskusi singkat tentang molekul sitokin penting disertakan.
Tumor Necrosis Factor-α. TNF-α adalah sitokin yang dimobilisasi dengan cepat sebagai
respons terhadap stresor seperti cedera dan infeksi dan merupakan mediator ampuh dari
respons inflamasi selanjutnya. TNF terutama disintesis oleh sel-sel imun, seperti makrofag,
sel dendritik, dan limfosit T, tetapi sel-sel non-imun juga telah dilaporkan mensekresi sitokin
dalam jumlah rendah.
TNF dihasilkan dalam bentuk prekursor yang disebut transmembran TNF yang
diekspresikan sebagai trimer pada permukaan sel yang diaktifkan. Setelah diproses oleh
metalloproteinase TNF-α-converting enzyme (TACE; juga dikenal sebagai ADAM-17),
bentuk TNF yang lebih kecil dan larut dilepaskan, yang memediasi aktivitas biologisnya
melalui reseptor TNF tipe 1 dan 2 (TNFR1; TNFR2) 0,66 Transmembran TNF-α juga
berikatan dengan TNFR1 dan TNFR2, tetapi aktivitas biologisnya kemungkinan dimediasi
melalui TNFR2. Sementara dua reseptor berbagi homologi di daerah pengikatan ligan
mereka, ada perbedaan berbeda yang mengatur fungsi biologis mereka. Sebagai contoh,
TNFR1 diekspresikan oleh berbagai sel tetapi biasanya diasingkan di kompleks Golgi.
Mengikuti pensinyalan sel yang tepat, TNFR1 dimobilisasi ke permukaan sel, di mana ia
membuat sel peka terhadap TNF, atau dapat dipecah dari permukaan dalam bentuk reseptor
larut yang dapat menetralkan TNF.67 Sebaliknya, ekspresi TNFR2 terbatas terutama untuk
sel-sel kekebalan di mana ia berada di membran plasma. Kedua reseptor TNF mampu
mengikat protein adaptor intraseluler yang mengarah pada aktivasi proses pensinyalan
kompleks dan memediasi efek TNF. Meskipun paruh yang beredar dari TNF larut singkat, ia
bekerja pada hampir setiap jenis sel yang dibedakan, memunculkan berbagai respons seluler
yang penting. Secara khusus, TNF memunculkan banyak aktivitas metabolisme dan
imunomodulator. Ini merangsang kerusakan otot dan cachexia melalui peningkatan
katabolisme, resistensi insulin, dan redistribusi asam amino ke sirkulasi hati sebagai substrat
bahan bakar. TNF juga memediasi aktivasi koagulasi, migrasi sel, dan fagositosis makrofag,
dan meningkatkan ekspresi molekul adhesi, prostaglandin E2, faktor pengaktif trombosit,
glukokortikoid, dan eikosanoid. Studi terbaru menunjukkan bahwa respons TNF awal yang
signifikan setelah trauma dapat dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pada
pasien ini.68
Interleukin-1. IL-1α dan IL-1β, yang dikodekan oleh dua gen IL-1 yang berbeda, adalah
anggota keluarga sitokin IL-1 yang dijelaskan pertama kali. Saat ini, keluarga telah
berkembang menjadi 11 anggota, dengan tiga bentuk utama adalah IL-1α, IL-1β, dan
antagonis reseptor IL-1 (IL 1Rα). IL-1α dan IL-1β memiliki fungsi biologis yang serupa,
tetapi memiliki urutan homologi yang terbatas. Mereka menggunakan reseptor permukaan sel
yang sama, disebut reseptor IL-1 tipe 1 (IL-1R1), yang ada pada hampir semua sel. Meskipun
IL-1Rα disintesis dan dirilis sebagai respons terhadap rangsangan yang sama yang mengarah
pada produksi IL-1, IL-1Rα tidak memiliki domain yang diperlukan untuk membentuk
kompleks bioaktif dengan reseptor IL-1 ketika terikat. Dengan demikian, IL-1Rα berfungsi
sebagai antagonis kompetitif untuk aktivasi reseptor IL-1R memulai peristiwa pensinyalan,
yang menghasilkan sintesis dan pelepasan berbagai mediator inflamasi.
Prekursor IL-1α secara konstitutif diekspresikan dan disimpan dalam berbagai sel
sehat, termasuk epitel, endotelium, dan trombosit. Baik prekursor dan bentuk dewasa IL-1α
aktif. Dengan sinyal yang sesuai, IL-1α bergerak ke membran sel di mana ia dapat bekerja
pada sel yang berdekatan yang memiliki reseptor IL-1. Itu juga bisa dilepaskan langsung dari
sel yang terluka. Dengan cara ini, IL-1α diyakini berfungsi sebagai DAMP, yang
mempromosikan sintesis mediator inflamasi, seperti kemokin dan eikosanoid. Mediator ini
menarik neutrofil ke situs yang terluka, memfasilitasi keluarnya mereka dari pembuluh darah,
dan mempromosikan aktivasi mereka. Begitu mereka telah mencapai target mereka, umur
neutrofil diperpanjang dengan kehadiran IL-1α.69
 IL-1β, sitokin proinflamasi multifungsi, tidak terdeteksi dalam sel sehat. Sebaliknya,
ekspresi dan sintesisnya terjadi dalam jumlah sel yang lebih terbatas, seperti monosit,
makrofag jaringan, dan sel dendritik, setelah aktivasi. Ekspresi IL-1β diatur dengan ketat
pada berbagai tingkatan (mis., Transkripsi, terjemahan, dan sekresi), meskipun langkah
pembatasan tingkat adalah transkripsinya. IL-1β disintesis dan dilepaskan sebagai respons
terhadap rangsangan inflamasi, termasuk sitokin (TNF, IL-18) dan patogen asing. IL-1α atau
IL-1β sendiri juga dapat menginduksi transkripsi IL-1β. Berbeda dengan IL-1α, IL-1β
disintesis sebagai molekul prekursor tidak aktif. Pembentukan IL-1β yang matang
membutuhkan perakitan kompleks inflammasome oleh sel dan aktivasi kaspase 1, yang
diperlukan untuk pemrosesan pro-IL-1β yang disimpan. IL-1β matang kemudian dilepaskan
dari sel melalui jalur sekretori yang tidak konvensional. IL-1β memiliki spektrum efek
proinflamasi yang sebagian besar mirip dengan yang diinduksi oleh TNF, dan injeksi IL-1β
saja sudah cukup untuk menginduksi peradangan. Dosis tinggi baik IL-1β atau TNF dikaitkan
dengan kompromi hemodinamik yang mendalam. Menariknya, dosis rendah baik IL-1β dan
TNF menggabungkan kejadian hemodinamik yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh
mediator dosis tinggi, yang menunjukkan efek sinergis.
Ada dua jenis reseptor utama untuk IL-1: IL-1R1 dan IL-1R2. IL-1R1 secara luas
diekspresikan dan memediasi pensinyalan inflamasi pada pengikatan ligan. IL-1R2
dipisahkan secara proteolitik dari permukaan membran ke bentuk terlarut saat aktivasi dan
karenanya berfungsi sebagai mekanisme lain untuk kompetisi dan regulasi aktivitas IL-1. IL-
1α atau IL-1β mengikat terlebih dahulu ke IL-1R1. Ini diikuti oleh rekrutmen dari reseptor
transmembran, disebut protein aksesori IL-1R (IL-1RAcP). Suatu kompleks terbentuk dari
IL-1R1 ditambah IL-1 plus koreceptor. Sinyal dimulai dengan perekrutan protein adaptor
MyD88 ke domain toll – IL-1 receptor (TIR) dari kompleks reseptor dan transduksi sinyal
kemudian terjadi melalui perantara, yang homolog dengan kaskade sinyal yang diprakarsai
oleh TLR. Peristiwa-peristiwa ini berujung pada aktivasi NF-κB dan translokasi nuklirnya.70

Interleukin-2. IL-2 adalah sitokin multifungsi yang diproduksi terutama oleh sel T CD4 +
setelah aktivasi antigen, yang memainkan peran penting dalam respon imun. Sumber seluler
lain untuk IL-2 termasuk sel T CD8 + dan NK, sel mast, dan sel dendritik teraktivasi.
Ditemukan sebagai faktor pertumbuhan sel-T, IL-2 juga mempromosikan aktivitas sel-sel T
CD8 + dan NK dan memodulasi program diferensiasi sel T sebagai respons terhadap antigen.
Dengan demikian, IL-2 mempromosikan diferensiasi sel T CD4 + naif menjadi sel T helper 1
(Th1) dan T helper 2 (Th2) sambil menghambat T helper 17 (Th17) dan diferensiasi sel T
follicular helper (Tfh). Selain itu, IL-2 sangat penting untuk pengembangan dan pemeliharaan
sel-sel T regulator (Treg) dan untuk kematian sel yang disebabkan oleh aktivasi, sehingga
memediasi toleransi dan membatasi reaksi imun yang tidak tepat. Peningkatan regulasi IL-2
membutuhkan pensinyalan kalsium dan protein kinase C, yang mengarah pada aktivasi faktor
transkripsi seperti faktor inti sel T teraktivasi (NFAT) dan NF-κB. MicroRNA juga berperan
dalam regulasi ekspresi IL-2.71
 IL-2 berikatan dengan reseptor IL-2 (IL-2R), yang diekspresikan pada leukosit. IL-2R
dibentuk dari berbagai kombinasi tiga subunit reseptor: IL-2Rα, IL-2Rβ, dan IL-2Rγ; bentuk-
bentuk reseptor afinitas rendah, sedang, dan tinggi tergantung pada kombinasi subunit. IL-
2Rγ telah berganti nama menjadi rantai reseptor sitokin (γc) yang umum, yang sekarang
diketahui digunakan bersama oleh IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-9, IL-15, dan IL-21. Ekspresi
reseptor IL-2 konstitutif rendah dan diinduksi oleh ligasi reseptor sel-T dan stimulasi sitokin.
Yang penting, transkripsi masing-masing subunit reseptor diatur secara individual melalui
proses yang kompleks untuk menghasilkan kontrol yang ketat terhadap ekspresi permukaan.
Setelah reseptor diikat, jalur pensinyalan IL-2 utama yang terlibat meliputi transduser sinyal
Janus kinase (JAK) dan aktivator transkripsi (STAT), Shc-Ras-MAPK, dan phosphoinositol-
3-kinase (PI3K) -AKT. Sebagian karena waktu paruh <10 menit, IL-2 tidak mudah terdeteksi
setelah cedera akut. Blokade reseptor IL-2 menginduksi efek imunosupresif dan dapat
digunakan secara farmakologis untuk transplantasi organ. Ekspresi IL-2 yang dilemahkan
diamati selama cedera besar atau transfusi darah dapat berkontribusi pada keadaan yang
relatif tertekan imun dari pasien bedah.72

Interleukin-6. Setelah luka bakar atau cedera traumatis, DAMP dari sel yang rusak atau
sekarat merangsang TLR untuk menghasilkan IL-6, sitokin pleiotropik yang memainkan
peran sentral dalam pertahanan inang. Kadar IL-6 dalam sirkulasi dapat dideteksi oleh 60
menit, puncaknya antara 4 dan 6 jam, dan dapat bertahan selama 10 hari. Selanjutnya, kadar
IL-6 plasma sebanding dengan tingkat cedera. Di hati, IL-6 sangat menginduksi spektrum
luas protein fase akut seperti CRP dan fibrinogen, di antaranya, sedangkan itu mengurangi
ekspresi albumin, sitokrom P450, dan transferin. Pada limfosit, IL-6 menginduksi
pematangan sel B menjadi sel yang memproduksi imunoglobulin dan mengatur
keseimbangan Th17 / Treg. IL-6 memodulasi perilaku sel-T dengan menginduksi
perkembangan sel Th17 dan menghambat diferensiasi sel Treg bersamaan dengan
mentransformasikan faktor pertumbuhan-β. IL-6 juga mempromosikan angiogenesis dan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah, yang berhubungan dengan respons inflamasi
lokal. Sampai saat ini, 10 sitokin keluarga IL-6 telah diidentifikasi, termasuk IL-6, oncostatin
M, neuropoietin, IL-11, IL-27, dan IL-31, yang semuanya menggunakan pensinyalan trans.73
Reseptor IL-6 (IL-6R, gp80) diekspresikan pada hepatosit, monosit, sel B, dan
neutrofil pada manusia. Namun, banyak sel lain merespons IL-6 melalui proses yang dikenal
sebagai trans signaling.74 Dalam kasus ini, IL-6Rs terlarut (sIL-6R) ada dalam serum dan
berikatan dengan IL-6, membentuk IL-6 / sIL Kompleks -6R. Reseptor terlarut dihasilkan
oleh pembelahan proteolitik dari permukaan neutrofil dalam proses yang dirangsang oleh
CRP, faktor komplemen, dan leukotrien. Kompleks IL-6 / sIL-6R kemudian dapat berikatan
dengan reseptor gp130, yang diekspresikan di mana-mana pada sel. Setelah stimulasi IL-6,
gp130 mentransduksi dua jalur pensinyalan utama: jalur JAK-STAT3 dan jalur SHP2-Gab-
Ras-Erk-MAPK, yang diatur oleh penekan sitoplasma dari pensinyalan sitokin (SOCS3).
Peristiwa pensinyalan ini dapat menyebabkan peningkatan ekspresi molekul adhesi serta
kemokin proinflamasi dan sitokin. Kadar IL-6 plasma tinggi telah dikaitkan dengan kematian
selama sepsis intraabdomen.75

Interleukin-10. Kami telah berbicara hampir secara eksklusif tentang faktor-faktor yang
memicu respons inflamasi setelah stres atau cedera seluler. Pembentukan kembali
homeostasis imun setelah kejadian ini membutuhkan resolusi peradangan dan inisiasi proses
perbaikan jaringan. IL-10 memainkan peran sentral dalam respon antiinflamasi ini dengan
mengatur durasi dan besarnya inflamasi pada inang.
Keluarga IL-10 saat ini memiliki enam anggota termasuk IL-10, IL-19, IL-20, IL-22,
IL-24, dan IL-26. IL-10 diproduksi oleh berbagai sel imun baik yang berasal dari myeloid
maupun limfoid. Sintesisnya diregulasi selama masa stres dan peradangan sistemik; Namun,
setiap jenis sel yang menghasilkan IL-10 melakukannya sebagai respons terhadap rangsangan
yang berbeda, memungkinkan untuk kontrol ketat dari ekspresinya. IL-10 memberikan efek
dengan mengikat reseptor IL-10 (IL-10R), yang merupakan tetramer yang dibentuk dari dua
subunit yang berbeda, IL-10R1 dan IL-10R2. Secara khusus, IL-10 mengikat pertama ke
subunit IL-10R1, yang kemudian merekrut IL-10R2, yang memungkinkan kompleks reseptor
terbentuk. Sedangkan IL-10R2 diekspresikan secara luas, ekspresi IL-10R1 terbatas pada
leukosit sehingga ekspresi diferensial dari reseptor ini membatasi efek IL-10 pada sistem
kekebalan tubuh. Setelah ligasi reseptor terjadi, pensinyalan dilanjutkan dengan aktivasi
JAK1 dan STAT3. Secara khusus, STAT3 bersama dengan IL-10 mutlak diperlukan untuk
transkripsi gen yang bertanggung jawab atas respon anti-inflamasi. IL-10 menghambat
sekresi sitokin proinflamasi, termasuk TNF dan IL-1, sebagian melalui downregulasi NF-κB,
dan dengan demikian berfungsi sebagai pengatur umpan balik negatif dari kaskade
inflamasi.76 Pada makrofag, IL-10 menekan transkripsi dari 20% dari semua gen yang
diinduksi lipopolysaccharide (LPS). Lebih lanjut, model eksperimental peradangan telah
menunjukkan bahwa netralisasi IL-10 meningkatkan produksi dan mortalitas TNF, sedangkan
restitusi IL-10 yang bersirkulasi mengurangi kadar TNF dan efek merusak selanjutnya.
Peningkatan kadar IL-10 plasma juga telah dikaitkan dengan mortalitas dan keparahan
penyakit setelah cedera traumatis. IL-10 dapat berkontribusi secara signifikan terhadap
keadaan imunosupresi yang mendasari selama sepsis melalui penghambatan dan anergi
selanjutnya dari imunosit. Sebagai contoh, IL-10 yang diproduksi oleh sel Th2 secara
langsung menekan sel Th1 dan dapat memberi umpan balik untuk menekan aktivitas sel
Th2.77

Interleukin-12. IL-12 adalah unik di antara sitokin menjadi satu-satunya sitokin

heterodimerik. Keluarga ini, yang termasuk IL-12, IL-23, IL-27, dan IL-35, terdiri dari rantai
α yang secara struktural mirip dengan sitokin IL-6 dan rantai β yang mirip dengan kelas I
reseptor untuk sitokin. Anggota keluarga IL-12 individu dibentuk dari berbagai kombinasi
subunit α dan β. Meskipun berbagi subunit individu dan kesamaan reseptor mereka, sitokin
IL-12 memiliki fungsi biologis yang berbeda. IL-12 dan IL-23 dianggap sitokin proinflamasi,
stimulasi dengan peran kunci dalam pengembangan subset sel T helper Th1 dan Th17.
Sebaliknya, baik IL-27 dan IL-35 tampaknya memiliki fungsi imunoregulasi yang
berhubungan dengan penghambatan sitokin pada populasi sel Treg tertentu, terutama sel
Th17.78 Efek dari sitokin ini membutuhkan rantai reseptor spesifik yang juga dibagi di antara
sitokin . Kompleksitas pensinyalan dibuktikan oleh fakta bahwa rantai reseptor ini dapat
berfungsi baik sebagai dimer maupun sebagai monomer. Ligasi reseptor IL-12 memulai
peristiwa pensinyalan yang dimediasi oleh jalur JAK-STAT. Sintesis dan pelepasan IL-12
meningkat selama endotoksemia dan sepsis.79 IL-12 merangsang limfosit untuk
meningkatkan sekresi IFN-γ dengan costimulus IL-18 dan juga menstimulasi sitotoksisitas sel
NK dan diferensiasi sel T helper dalam pengaturan ini. Pelepasan IL-12 dihambat oleh IL-10.
Kekurangan IL-12 menghambat fagositosis dalam neutrofil. Dalam model eksperimental stres
inflamasi, netralisasi IL-12 memberikan manfaat mortalitas pada tikus selama endotoksemia.
Namun, dalam model ligasi dan tusukan sepsis intraperitoneal, blokade IL-12 dikaitkan
dengan peningkatan mortalitas. Lebih lanjut, studi selanjutnya dari sepsis intraperitoneal
mengamati tidak ada perbedaan dalam mortalitas dengan pemberian IL-12; Namun, tikus KO
IL-12 menunjukkan peningkatan jumlah bakteri dan pelepasan sitokin inflamasi, yang
menunjukkan bahwa IL-12 dapat berkontribusi terhadap respon antibakteri. Pemberian IL-12
pada simpanse mampu menstimulasi pelepasan mediator proinflamasi seperti IFN-γ dan juga
mediator anti-inflamasi, termasuk IL-10, TNFR terlarut, dan antagonis reseptor IL-1. Selain
itu, IL-12 meningkatkan koagulasi serta fibrinolisis.
Interleukin-18. IL-18 adalah anggota super-famili sitokin IL-1. Pertama kali dicatat sebagai
faktor penginduksi IFN-diproduksi oleh makrofag yang dirangsang oleh LPS, ekspresi IL-18
ditemukan baik dalam sel imun maupun sel nonimun pada level rendah hingga menengah.
Namun, makrofag teraktivasi dan sel Kupffer menghasilkan sejumlah besar IL-18 matang.
Mirip dengan IL-1β, IL-18 disintesis dan disimpan sebagai bentuk prekursor tidak aktif (pro-
IL-18), dan aktivasi membutuhkan pemrosesan dengan caspase 1 sebagai respons terhadap
pensinyalan yang sesuai. Kemudian keluar sel melalui jalur sekretori nontradisional. Reseptor
IL-18 (IL-18R) terdiri dari dua subunit, IL-18Rα dan IL-18Rβ, dan merupakan anggota
superfamili IL-1R, yang secara struktural serupa dalam domain sitoplasmiknya dengan TLR.
Satu sifat biologis unik dari IL-18 adalah potensi, bersama dengan IL-12, untuk
mempromosikan respon Th1 terhadap infeksi bakteri. Pada saat yang sama, eksogen IL-18
juga dapat meningkatkan respon Th2 dan imunitas humoral yang dimediasi Ig, serta
menambah fungsi neutrofil. Studi terbaru menunjukkan bahwa terapi IL-18 menjanjikan
terapi yang efektif dalam mempromosikan pemulihan kekebalan setelah stres bedah yang
parah.80

Interferons. Interferon pertama kali diakui sebagai mediator terlarut yang menghambat
replikasi virus melalui aktivasi gen antivirus khusus dalam sel yang terinfeksi. Interferon
dikategorikan menjadi tiga jenis berdasarkan spesifisitas reseptor dan urutan homologi. Dua
tipe utama, tipe I dan tipe II, dibahas di sini.
Interferon tipe I, yang ada 20, termasuk IFN-α, IFN-β, dan IFN-ω, yang secara
struktural terkait dan berikatan dengan reseptor umum, reseptor IFN-α. Mereka kemungkinan
dihasilkan oleh sebagian besar jenis sel dan jaringan sebagai respons terhadap patogen yang
sesuai atau pensinyalan DAMP. Interferon tipe I diekspresikan sebagai respons terhadap
banyak rangsangan, termasuk antigen virus, DNA beruntai ganda, bakteri, sel tumor, dan
LPS. Interferon tipe I mempengaruhi respons imun adaptif dengan menginduksi pematangan
sel dendritik dan dengan merangsang ekspresi kompleks histokompatibilitas mayor kelas
(MHC) kelas I. IFN-α dan IFN-β juga meningkatkan respons imun dengan meningkatkan
sitotoksisitas sel NK baik dalam kultur maupun in vivo. Selanjutnya, mereka telah terlibat
dalam peningkatan sintesis kemokin, terutama yang merekrut sel myeloid dan sel limfoid.
Dengan demikian, pensinyalan IFN / STAT memiliki efek penting pada mobilisasi,
rekrutmen jaringan, dan aktivasi sel imun yang menyusun infiltrat inflamasi. Sebaliknya,
IFN-I tampaknya menghambat aktivitas inflammasom, mungkin melalui IL-10.81
 Banyak efek fisiologis yang diamati dengan peningkatan kadar IL-12 dan IL-18
dimediasi melalui IFN-γ. IFN-γ adalah interferon tipe II yang disekresikan oleh berbagai sel
T, sel NK, dan sel penyaji antigen sebagai respons terhadap antigen bakteri, IL-2, IL-12, dan
IL-18. IFN-γ merangsang pelepasan IL-12 dan IL-18. Regulator negatif IFN-γ termasuk IL-4,
IL-10, dan glukokortikoid. Ikatan IFN-with dengan reseptor kognitif mengaktifkan jalur
JAK-STAT, yang mengarah ke induksi respons biologis selanjutnya. Makrofag yang
dirangsang oleh IFN-γ menunjukkan peningkatan fagositosis dan pembunuhan mikroba dan
peningkatan pelepasan radikal oksigen, sebagian melalui NADP bergantung pada fagosit
oksidase. IFN-γ memediasi stimulasi makrofag dan dengan demikian dapat berkontribusi
pada cedera paru akut setelah operasi besar atau trauma. Tingkat IFN-in yang berkurang,
seperti yang terlihat pada tikus KO, dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap
patogen virus dan bakteri. Selain itu, IFN-γ mempromosikan diferensiasi sel T ke subtipe sel
pembantu 1 dan juga meningkatkan isotipe sel B yang beralih ke imunoglobulin G.82
Reseptor semua subtipe IFN termasuk kelas II reseptor sitokin dan menggunakan jalur
pensinyalan JAK-STAT untuk pensinyalan nuklir, meskipun aktivasi STAT yang berbeda
(mis., STAT1 dan STAT2) disukai oleh masing-masing reseptor.

Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor/Interleukin-3/Interleukin-5. GM-

CSF, IL-3, dan IL-5 menyusun keluarga kecil sitokin yang mengatur pertumbuhan dan
aktivasi sel-sel kekebalan tubuh. Mereka sebagian besar merupakan produk sel T teraktivasi,
yang ketika dirilis menstimulasi perilaku sel myeloid dengan menginduksi ekspresi sitokin
dan presentasi antigen. Dengan cara ini, GM-CSF, IL-3, dan IL-5 dapat menghubungkan
respon imun bawaan dan yang didapat. Dengan pengecualian eosinofil, GM-CSF, IL-3, dan
IL-5 tidak penting untuk fungsi sel hematopoietik konstitutif. Sebaliknya, mereka memainkan
peran penting ketika tuan rumah ditekan, dengan melayani untuk meningkatkan jumlah sel
yang diaktifkan dan peka yang diperlukan untuk meningkatkan pertahanan tuan rumah.83 Saat
ini, GM-CSF sedang dalam uji klinis untuk administrasi untuk anak-anak dengan Skor
Tingkat Keparahan Cedera> 10 setelah trauma tumpul atau tembus. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk memberikan bukti efektivitas GM-CSF sebagai agen yang dapat memperbaiki
penekanan kekebalan posttraumatic.
Reseptor untuk keluarga sitokin GM-CSF / IL-3 / IL-5 diekspresikan pada tingkat
yang sangat rendah pada sel hematopoietik. Mirip dengan reseptor sitokin lain yang dibahas,
mereka adalah heterodimer yang terdiri dari subunit α spesifik sitokin dan sebuah subunit β
umum (βc), yang digunakan bersama oleh ketiga reseptor dan diperlukan untuk transduksi
sinyal afinitas tinggi. Pengikatan sitokin pada reseptornya mengaktifkan peristiwa
pensinyalan yang dimediasi oleh JAK2-STAT-, MAPK-, dan PI3K untuk mengatur berbagai
perilaku sel penting termasuk fungsi efektor dalam sel dewasa.

Eicosanoids
Omega-6 Polyunsaturated Fat Metabolites: Arachidonic Acid. Eikosanoid terutama
berasal dari oksidasi membran fosfolipid, asam arakidonat [all-cis-5,8,11,14-asam
eicosatetraenoic; 20:4 (ω -6) asam eicosatetraenoic], yang relatif melimpah dalam lipid
membran sel inflamasi. Mereka terdiri dari tiga keluarga, yang meliputi prostaglandin,
tromboksan, dan leukotrien. Asam arakidonat tidak disimpan gratis dalam sel tetapi dalam
bentuk esterifikasi dalam fosfolipid dan lipid netral. Ketika sel merasakan rangsangan yang
tepat, asam arakidonat dilepaskan dari fosfolipid atau diasilgliserol oleh aktivasi enzimatik
fosfolipase A2 (Gbr. 2-6A). Prostanoid, yang mencakup semua prostaglandin dan tromboxan,
dihasilkan dari aksi sekuensial enzim cyclooxygenase (COX) dan terminal synthetase pada
asam arakidonat. Sebaliknya, asam arakidonat dapat dioksidasi di sepanjang jalur
lipoksigenase melalui enzim sentral 5-lipoksigenase, untuk menghasilkan beberapa kelas
leukotrien dan lipoksin. Secara umum, efek eikosanoid dimediasi melalui reseptor spesifik,
yang merupakan anggota superfamili dari reseptor G-protein-coupled.
Gambar 2-6. Diagram skematik dari (A) asam arakidonat dan (B) metabolisme asam eikosapentaenoat. LT =
leukotriene; PNG = prostaglandin; TXA2 = thromboxane A2; HPEPE = asam hidroperoksi eikosapentaenoat.

Eikosanoid tidak disimpan di dalam sel tetapi malah dihasilkan dengan cepat sebagai
respons terhadap banyak rangsangan, termasuk cedera hipoksia, cedera jaringan langsung,
endotoksin (lipopolisakarida), NE, vasopresin, angiotensin II, bradikin, serotonin, ACh,
sitokin, dan histamin. Aktivasi jalur Eicosanoid juga mengarah pada pembentukan senyawa
lipoksin antiinflamasi, yang menghambat kemotaksis dan aktivasi NF-κB. Glukokortikoid,
obat antiinflamasi nonsteroid, dan inhibitor leukotrien menghambat produk akhir dari jalur
eikosanoid. Eikosanoid memiliki berbagai peran fisiologis, termasuk neurotransmisi dan
regulasi vasomotor. Mereka juga terlibat dalam regulasi sel imun (Tabel 2-6) dengan
memodulasi intensitas dan durasi respons inflamasi. Produksi eikosanoid bersifat spesifik sel
dan stimulus. Oleh karena itu, peristiwa pensinyalan yang dimulai akan tergantung pada
konsentrasi dan jenis eikosanoid yang dihasilkan, serta pelengkap unik dari reseptor yang
diekspresikan oleh sel target mereka. Misalnya, prostaglandin E2 (PGE2) menekan fungsi
efektor makrofag (mis., Pembunuhan fagositosis dan patogen intraseluler) melalui
mekanisme yang tergantung pada peningkatan level cAMP. PGE2 juga memodulasi produksi
kemokin dan meningkatkan akumulasi lokal sel T regulator dan sel penekan turunan myeloid.
Prostacyclin (PGI2) memiliki efek penghambatan pada respon imun yang dimediasi Th1- dan
Th2, sementara meningkatkan diferensiasi Th17 dan produksi sitokin. Leukotrien adalah
mediator potensial kebocoran kapiler serta kepatuhan leukosit, aktivasi neutrofil,
bronkokonstriksi, dan vasokonstriksi. Leukotriene B4 disintesis dari asam arakidonat sebagai
respons terhadap pensinyalan Ca2 akut yang diinduksi oleh mediator inflamasi.84 Reseptor
leukotrien afinitas tinggi (BLT1) diekspresikan terutama dalam leukosit, termasuk granulosit,
eosinofil, makrofag, dan sel T yang berbeda, sedangkan Reseptor -afinitas diekspresikan
dalam banyak tipe sel. Aktivasi BLT1 menghasilkan penghambatan adenilat siklase dan
mengurangi produksi cAMP. Tidak mengherankan, sebuah peran pensinyalan leukotriene B4
dalam membatalkan efek prostaglandin pada fungsi efektor makrofag baru-baru ini telah
ditunjukkan.85
 Bukti terbaru mendukung peran tetesan lipid (LDs) sebagai sumber asam arakidonat
intraseluler yang penting. LDs adalah organel penyimpanan lipid netral yang ada di mana-
mana pada sel eukariotik yang kaya akan asam arakidonat teresterifikasi, terutama dalam
leukosit. Akumulasi LDs dalam menanggapi pensinyalan TLR telah dilaporkan dengan
peningkatan terkait dalam pembentukan metabolit eikosanoid.86
Sementara model eksperimental sepsis telah menunjukkan manfaat untuk
menghambat produksi eikosanoid, uji coba sepsis pada manusia gagal menunjukkan manfaat
mortalitas.87 Eikosanoid juga memiliki beberapa efek metabolik yang diketahui. Produk jalur
COX menghambat pelepasan sel β insulin pankreas, sedangkan produk jalur lipoksigenase
merangsang aktivitas sel β. Prostaglandin seperti PGE2 dapat menghambat glukoneogenesis
melalui pengikatan reseptor hati dan juga dapat menghambat lipolisis yang dipicu oleh
hormon.88
Omega-3 Polyunsaturated Fat Metabolites: All-cis-5,8,11,14,17-Eicosapentaenoic Acid
[20:5( -3) Eicosapentaenoic Acid]. Seperti disebutkan sebelumnya, metabolit asam lemak
tak jenuh ganda (PUFA) dari fungsi asam arakidonat endogen sebagai mediator inflamasi dan
memiliki peran signifikan dalam respon inflamasi. Sumber makanan utama langsung asam
arakidonat adalah dari daging. Namun, jumlah yang jauh lebih besar dari 6-6 PUFA dicerna
sebagai asam linoleat, yang ditemukan dalam banyak minyak nabati, termasuk minyak
jagung, bunga matahari, dan kedelai, dan dalam produk-produk yang terbuat dari minyak
tersebut, seperti margarin. Asam linolenat tidak disintesis pada mamalia; Namun, dapat
dikonversi menjadi asam arakidonat melalui pemanjangan rantai karbon dan penambahan
ikatan rangkap. Keluarga besar kedua PUFA adalah asam lemak ω-3. Mereka juga dapat
berasal dari asam lemak rantai pendek ω-3 yang berasal dari tumbuhan seperti asam lin-
linolenat, yang dapat dikonversi setelah dikonsumsi menjadi asam eikosapentaenoat (EPA)
dan menjadi asam docosahexaenoic (DHA). Asam lemak ω-3 ditemukan dalam ikan air
dingin, terutama tuna, salmon, mackerel, herring, dan sarden, yang dapat menyediakan antara
1,5 dan 3,5 g rantai panjang ini ω -3 PUFA per porsi. EPA dan DHA juga merupakan substrat
untuk enzim COX dan lipoxygenase (LOX) yang menghasilkan eikosanoid, tetapi mediator
yang dihasilkan memiliki struktur yang berbeda dari mediator yang berasal dari asam
arakidonat, dan ini mempengaruhi potensi mereka (Gbr. 2-6B). Selain itu, asam lemak ω-3
dilaporkan memiliki efek antiinflamasi spesifik, termasuk penghambatan aktivitas NF-κB,
pelepasan TNF dari sel Kupfer hati, dan adhesi dan migrasi leukosit. Ini dicapai melalui dua
mekanisme yang diakui: (a) dengan mengurangi produksi asam arakidonat (ω-6) yang
dimediasi oleh mediator proinflamasi (dengan bersaing untuk enzim yang sama) dan (b)
melalui generasi mediator lipid bioaktif proresolving. Faktanya, turunan utama dari ω-3
PUFA, disebut resolvins, telah diidentifikasi dan disintesis. Resolvins sekarang dikategorikan
sebagai E-series (dari EPA) atau D-series (dari DHA). Dalam berbagai sistem model,
resolvins telah terbukti melemahkan fenotipe inflamasi dari sejumlah sel imun.89
Rasio makanan ω-6 sampai to-3 PUFA tercermin dalam komposisi membran berbagai
sel, termasuk sel-sel sistem kekebalan tubuh, yang memiliki implikasi potensial untuk respon
inflamasi. Sebagai contoh, diet yang kaya ω-6 PUFA akan menghasilkan sel-sel yang
membrannya " ω-6 kaya PUFA." Ketika ω-6 PUFA adalah lipid membran plasma utama
yang tersedia untuk aktivitas fosfolipase, lebih banyak PUFA proinflamasi (yaitu, dua seri
prostaglandin) dihasilkan. Banyak persiapan lipid berbasis kedelai dan dengan demikian
terutama tersusun atas asam lemak ω-6. Ini dianggap "meningkatkan peradangan."
Suplementasi gizi dengan asam lemak ω-3 memiliki potensi untuk meredam peradangan
dengan menggeser komposisi membran sel yang mendukung ω-3 PUFA.
Dalam model eksperimental sepsis, asam lemak ω-3 menghambat peradangan,
memperbaiki penurunan berat badan, meningkatkan perfusi usus halus, dan dapat
meningkatkan perlindungan penghalang usus. Dalam penelitian pada manusia, suplementasi
ω-3 dikaitkan dengan penurunan produksi TNF, IL-1β, dan IL-6 oleh monosit yang
distimulasi endotoksin. Dalam sebuah studi pasien bedah, suplementasi preoperatif dengan
asam lemak ω-3 dikaitkan dengan berkurangnya kebutuhan ventilasi mekanik, penurunan
lama rawat inap, dan penurunan mortalitas dengan profil keamanan yang baik.90

Plasma Contact System

Complement. Setelah cedera traumatis, ada aktivasi segera dari sistem komplemen, yang
merupakan mekanisme efektor utama dari sistem imun bawaan. Sistem komplemen dianggap
bertindak pada awalnya sebagai "garis pertahanan pertama" yang diperlukan untuk tuan
rumah terhadap patogen, dengan mengikat dan membersihkan mereka dari sirkulasi. Data
terbaru menunjukkan bahwa komplemen juga berpartisipasi dalam penghapusan kompleks
imun serta sel-sel yang rusak dan mati. Selain itu, komplemen diakui sebagai kontribusi
untuk mobilisasi sel batang / progenitor hematopoietik dan metabolisme lipid.91 Meskipun
aktivasi komplemen biasanya digambarkan sebagai proses linier di mana jalur paralel
diaktifkan, sebenarnya berfungsi lebih seperti simpul pusat yang memiliki jaringan yang
rapat. dengan sistem lain. Kemudian, tergantung pada sinyal pengaktifannya, beberapa
peristiwa inisiasi dan peraturan bertindak bersamaan untuk meningkatkan pengawasan
kekebalan.
Aktivasi komplemen dihasilkan melalui tiga jalur berbeda. Inisiasi dari jalur-jalur ini
terjadi oleh pengikatan dan aktivasi unit pengenalan dari setiap jalur ke ligan yang ditunjuk.
Jalur klasik, yang sering disebut sebagai "tergantung antibodi," dimulai dengan pengikatan
langsung C1q dengan ligan yang umum, yang meliputi agregat imunoglobulin (Ig) M / IgG.
Bergantian C1q dapat mengaktifkan pensinyalan komplemen dengan mengikat molekul
pengenalan pola yang larut seperti pentraxins (mis., CRP). Dalam serangkaian langkah
aktivasi dan amplifikasi berikutnya, jalur akhirnya mengarah ke perakitan C3 convertase,
yang memotong C3 menjadi C3a dan C3b. Ketika C3b kemudian kompleks dengan C3
convertase, C5 convertase diaktifkan, memotong C5 menjadi C5a dan C5b. C3a dan C5a
adalah anafilatoksin kuat. C3b bertindak sebagai opsonin, sedangkan C5b memulai
pembentukan kompleks serangan membran. Ketika C5b bergabung dengan C6 dan C7,
kompleks menjadi dimasukkan ke dalam membran sel dan berinteraksi dengan C8,
menginduksi pengikatan beberapa unit C9 untuk membentuk pori litik.
Jalur lektin aktivasi komplemen diawali oleh lektin pengikat mannosa atau ficolin,
yang bertindak sebagai PRM terlarut dengan mengikat struktur karbohidrat spesifik yang
sering terdapat pada patogen. Jalur alternatif juga mencakup mekanisme inisiasi berbasis
PRM yang menyerupai yang ditemukan di jalur lektin tetapi melibatkan properdin. Yang
terakhir mengenali beberapa PAMP dan DAMP pada sel asing dan apoptosis. Setelah diikat,
ia memulai dan menyebarkan respons komplemen dengan menarik fase-fluida C3b ke
permukaan yang dikenali dan dengan menstabilkan kompleks C3 convertase. Terlepas dari
namanya, jalur alternatif dapat mencakup hingga 80% hingga 90% dari total aktivasi
komplemen.92
Sumber utama komponen komplemen yang bersirkulasi adalah hati. Protein
pelengkap juga dapat diproduksi secara lokal di mana mereka terlibat dalam pengaturan
proses imun adaptif. Sintesis protein komplemen telah dibuktikan dalam sel-sel imun,
termasuk sel-sel T, yang ketika terikat di permukaan, berinteraksi dengan reseptor C3 dan C4.
Juga, komplemen secara sinergis meningkatkan produksi sitokin proinflamasi yang diinduksi
TLR melalui konvergensi jalur pensinyalannya.

Kallikrein-Kinin System. Sistem kallikrein-kinin adalah sekelompok protein yang

berkontribusi terhadap peradangan, kontrol tekanan darah, koagulasi, dan respons nyeri.
Prekallikrein disintesis di hati dan bersirkulasi dalam plasma yang terikat dengan kininogen
berat molekul tinggi (HK). Berbagai rangsangan mengarah pada pengikatan kompleks
prekallikrein-HK dengan faktor Hageman, (faktor XII) diikuti oleh aktivasi, untuk
menghasilkan serine protease kallikrein, yang berperan dalam kaskade koagulasi. HK,
diproduksi oleh hati, dibelah oleh kallikrein untuk membentuk bradykinin (BK). Kinin (mis.,
BK) memediasi beberapa proses fisiologis, termasuk vasodilatasi, peningkatan permeabilitas
kapiler, edema jaringan, aktivasi jalur nyeri, penghambatan glukoneogenesis, dan
peningkatan bronkokonstriksi. Mereka juga meningkatkan vasodilatasi ginjal dan akibatnya
mengurangi tekanan perfusi ginjal. Reseptor kinin adalah anggota keluarga rhodopsin dari
reseptor berpasangan G-protein dan terletak pada endotelium vaskular dan sel otot polos.
Reseptor kinin dengan cepat diregulasi mengikuti pensinyalan TLR4 dan sebagai respons
terhadap sitokin dan tampaknya memiliki efek penting pada perilaku sel imun dan pada
mediator imun.93 Misalnya, aktivasi B1 menghasilkan peningkatan kemotaksis neutrofil,
sementara peningkatan ekspresi reseptor B2 menyebabkan aktivasi arachidonic jalur -
prostaglandin. Kadar bradykinin dan kallikrein meningkat selama bakteremia gram negatif,
hipotensi, perdarahan, endotoksemia, dan cedera jaringan. Tingkat peningkatan level
mediator ini telah dikaitkan dengan besarnya cedera dan kematian. Uji klinis menggunakan
antagonis bradykinin telah menunjukkan beberapa manfaat pada pasien dengan sepsis gram
negatif.94

Serotonin
Serotonin adalah neurotransmitter monoamine (5-hydroxytryptamine [5-HT]) yang
berasal dari triptofan. Serotonin disintesis oleh neuron di SSP serta sel-sel enterokromafin
usus, yang merupakan sumber utama plasma 5-HT. Setelah di dalam plasma, 5-HT diambil
dengan cepat ke dalam trombosit melalui serotonin transporter (SERT) di mana ia disimpan
dalam butiran padat dalam konsentrasi milimolar atau ditargetkan untuk degradasi. Sangat
menarik bahwa ekspresi permukaan SERT pada trombosit sensitif terhadap kadar 5-HT
plasma, yang pada gilirannya memodulasi konten trombosit 5-HT. Reseptor serotonin
tersebar luas di pinggiran dan ditemukan di saluran pencernaan, sistem kardiovaskular, dan
beberapa sel imun.95 Serotonin adalah vasokonstriktor yang poten dan juga memodulasi
inotropi jantung dan kronotropi melalui jalur cAMP nonadrenergik. Serotonin dilepaskan di
lokasi cedera, terutama oleh trombosit. Pekerjaan terbaru telah menunjukkan peran penting
untuk platelet 5-HT dalam respon inflamasi lokal terhadap cedera. Menggunakan tikus yang
tidak memiliki isoform non -uronat dari triptofan hidroksilase (Tph1), langkah ratelimiting
untuk sintesis 5-HT di pinggiran, peneliti menunjukkan lebih sedikit neutrofil yang bergulir
pada venula mesenterika.96 Tph1 - / - tikus, sebagai respons terhadap stimulus inflamasi, juga
menunjukkan penurunan ekstravasasi neutrofil. Akhirnya, kelangsungan hidup syok
endotoksik yang diinduksi lipopolisakarida berkurang pada tikus Tph1 - / -. Bersama-sama,
data ini menunjukkan peran penting untuk 5-HT nonneuronal dalam perekrutan neutrofil ke
situs peradangan dan cedera.

Histamine
Histamin adalah amina endogen aksi pendek yang didistribusikan secara luas ke
seluruh tubuh. Ini disintesis oleh histidin dekarboksilase (HDC), yang mendekarboksilat
histidin asam amino. Histamin dilepaskan dengan cepat atau disimpan dalam neuron, kulit,
mukosa lambung, sel mast, basofil, dan trombosit, dan kadar plasma meningkat dengan syok
hemoragik, trauma, cedera termal, dan sepsis.97 Tidak mengherankan, sitokin yang
bersirkulasi dapat meningkatkan sel imun ekspresi HDC untuk lebih berkontribusi pada
sintesis histamin. Ada empat subtipe histamin reseptor (SDM) dengan berbagai peran
fisiologis, tetapi mereka semua adalah anggota keluarga rhodopsin dari reseptor G-protein-
coupled. Pengikatan H1R memediasi vasodilatasi, bronkokonstriksi, motilitas usus, dan
kontraktilitas miokard. Tikus knockout H1R menunjukkan defek imunologis yang signifikan,
termasuk gangguan respons sel B dan T. Pengikatan H2R paling baik dijelaskan karena
stimulasi sekresi asam sel parietal lambung. Namun, H2R juga dapat memodulasi berbagai
aktivitas sistem kekebalan tubuh, seperti degranulasi sel mast, sintesis antibodi, produksi
sitokin Th1, dan proliferasi sel T. H3R awalnya diklasifikasikan sebagai autoreseptor
presinaptik dalam sistem saraf perifer dan SSP. Namun, data yang menggunakan tikus
knockout H3R menunjukkan bahwa ia juga berpartisipasi dalam peradangan di SSP. Tikus
knockout H3R menunjukkan peningkatan keparahan penyakit peradangan saraf, yang
berkorelasi dengan disregulasi permeabilitas sawar darah-otak dan peningkatan ekspresi
protein inflamasi makrofag 2, protein yang diinduksi IFN 10, dan CXCR3 oleh sel T perifer.
H4R diekspresikan terutama di sumsum tulang tetapi juga telah terdeteksi pada leukosit,
termasuk neutrofil, eosinofil, sel mast, sel dendritik, sel T, dan basofil. H4R muncul sebagai
modulator penting kemoattraction dan produksi sitokin dalam sel-sel ini. Dengan demikian,
jelas bahwa sel-sel dari kedua respon imun bawaan dan adaptif dapat diatur oleh histamin,
yang diregulasi setelah cedera.98

CELLULAR RESPONSE TO INJURY

Cytokine Receptor Families and Their Signaling Pathways
Sitokin bekerja pada sel target mereka dengan mengikat reseptor membran tertentu.
Keluarga reseptor ini telah diatur oleh motif struktural dan meliputi: reseptor sitokin tipe I,
reseptor sitokin tipe II, reseptor kemokin, reseptor TNF (TNFR), dan mentransformasikan
reseptor faktor pertumbuhan (TGFR). Selain itu, ada reseptor sitokin yang termasuk dalam
superfamili reseptor imunoglobulin. Beberapa dari reseptor ini memiliki jalur pensinyalan
karakteristik yang terkait dengannya. Ini akan ditinjau di bagian berikut.

JAK-STAT Signaling
Subkelompok utama sitokin, yang terdiri sekitar 60 faktor, berikatan dengan reseptor
yang disebut reseptor sitokin tipe I / II. Sitokin yang mengikat reseptor ini termasuk IFN tipe
I, IFN-γ, banyak IL (mis., IL-6, IL-10, IL-12, dan IL-13), dan faktor pertumbuhan
hematopoietik. Sitokin ini memainkan peran penting dalam inisiasi, pemeliharaan, dan
modulasi kekebalan bawaan dan adaptif untuk pertahanan inang. Semua reseptor sitokin tipe
I / II secara selektif berasosiasi dengan Janus kinases (JAKs), yang mewakili keluarga kinase
tirosin yang memediasi transduksi sinyal untuk reseptor ini. JAK terikat secara konstitut pada
reseptor sitokin, dan pada pengikatan ligan dan dimerisasi reseptor, JAK yang diaktifkan
memfosforilasi reseptor untuk merekrut transduser sinyal dan aktivator molekul transkripsi
(STAT) (Gbr. 2-7). Protein STAT teraktivasi lebih lanjut dimerisasi dan ditranslokasi ke
dalam nukleus di mana mereka memodulasi transkripsi gen target. Alih-alih menjadi jalur
yang benar-benar linier, ada kemungkinan bahwa sitokin individu mengaktifkan lebih dari
satu STAT. Implikasi molekuler untuk ini dalam hal pensinyalan sitokin masih belum terurai.
Menariknya, ikatan STAT-DNA dapat diamati dalam beberapa menit setelah pengikatan
sitokin. STATs juga telah terbukti memodulasi transkripsi gen melalui mekanisme
epigenetik. Dengan demikian, JAKs dan STATs adalah pemain sentral dalam regulasi fungsi
sel imun kunci, dengan menyediakan platform pensinyalan untuk sitokin proinflamasi (IL-6
via JAK1 dan STAT3) dan sitokin anti-inflamasi (IL-10 via STAT3) dan mengintegrasikan
sinyal yang diperlukan untuk pengembangan dan diferensiasi sel T helper dan regulasi. Jalur
JAK / STAT dihambat oleh aksi fosfatase, ekspor STATs dari nukleus, dan interaksi protein
antagonis.99

Gambar 2-7. Janus kinase / transduser sinyal dan aktivator transkripsi (JAK / STAT) jalur pensinyalan juga
memerlukan dimerisasi unit monomer. Molekul STAT memiliki situs "docking" yang memungkinkan
dimerisasi STAT. Kompleks STAT mentranslokasi ke dalam nukleus dan berfungsi sebagai faktor transkripsi
gen. Aktivasi JAK / STAT terjadi sebagai respons terhadap sitokin (mis., Interleukin- 6) dan stresor sel, dan
telah ditemukan menginduksi proliferasi sel dan fungsi inflamasi. Molekul intraseluler yang menghambat fungsi
STAT, yang dikenal sebagai penekan pensinyalan sitokin (SOCS), telah diidentifikasi. P = fosfat.

Suppressors of Cytokine Signaling

Penekan molekul pensinyalan sitokin (SOCS) adalah keluarga protein yang berfungsi
sebagai loop umpan balik negatif untuk reseptor sitokin tipe I dan II dengan mengakhiri
pensinyalan JAK-STAT. Saat ini ada delapan anggota keluarga; SOCS1-3 biasanya dikaitkan
dengan pensinyalan reseptor sitokin, sedangkan SOCS4-8 dikaitkan dengan pensinyalan
reseptor faktor pertumbuhan. PRR, termasuk reseptor lektin TLR dan tipe C, juga telah
terbukti mengaktifkan SOCS. Menariknya, induksi protein SOCS juga dicapai melalui
aktivator pensinyalan JAK-STAT, menciptakan loop umpan balik penghambatan di mana
sitokin dapat mengatur diri secara efektif dengan memadamkan sinyal mereka sendiri.
Molekul SOCS dapat secara positif dan negatif mempengaruhi aktivasi makrofag dan sel
dendritik dan sangat penting untuk pengembangan dan diferensiasi sel-T. Semua protein
SOCS mampu mengatur pensinyalan reseptor melalui perekrutan komponen degradasi
proteasomal ke protein targetnya, apakah targetnya adalah reseptor spesifik atau molekul
adaptor yang terkait. Setelah dikaitkan dengan kompleks SOCS, protein target siap digunakan
di mana saja dan ditargetkan ke proteasome untuk degradasi. SOCS1 dan SOCS3 juga dapat
mengerahkan efek penghambatan pada pensinyalan JAK-STAT melalui domain N-terminal
kinase inhibitory (KIR), yang bertindak sebagai pseudosubstrate untuk JAK. Domain KIR
mengikat dengan afinitas tinggi ke domain JAK kinase untuk menghambat aktivitasnya.
SOCS3 telah terbukti sebagai regulator positif dari respons TLR4 dalam makrofag melalui
penghambatan aktivasi STAT3 yang dimediasi reseptor IL-6.100 Kekurangan aktivitas SOCS
dapat membuat sel menjadi hipersensitif terhadap rangsangan tertentu, seperti sitokin
inflamasi dan GH. Menariknya, dalam model murine, KO SOCS mengakibatkan fenotip yang
mematikan sebagian karena pensinyalan interferon yang tidak diregulasi.

Chemokine Receptors Are Members of the G-Protein–Coupled Receptor Family

Semua reseptor kemokin adalah anggota dari keluarga reseptor tujuh-transmembran
G-protein-coupled (GPCR), yang merupakan salah satu keluarga protein membran terbesar
dan paling beragam. GPCR berfungsi dengan mendeteksi spektrum luas sinyal ekstraseluler,
termasuk foton, ion, molekul organik kecil, dan seluruh protein. Setelah pengikatan ligan,
GPCR mengalami perubahan konformasi, menyebabkan perekrutan protein G heterotrimerik
ke permukaan sitoplasma (Gambar 2-8).

Gambar 2-8. Reseptor berpasangan G-protein adalah protein transmembran. Reseptor G-protein merespons
ligan seperti adrenalin dan serotonin. Pada ikatan ligan dengan reseptor (R), protein G (G) mengalami
perubahan konformasi melalui konversi guanosin trifosfat-guanosin difosfat dan pada gilirannya mengaktifkan
komponen efektor (E). Komponen E selanjutnya mengaktifkan messenger kedua. Peran inositol trifosfat (IP3)
adalah untuk menginduksi pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma (ER). cAMP = siklik adenosin
trifosfat.

Protein H heterotrimeric terdiri dari tiga subunit, Gα, Gβ, dan Gγ, masing-masing
memiliki banyak anggota, menambah kompleksitas pensinyalan. Ketika memberi sinyal,
protein G berfungsi secara fungsional sebagai dimer karena sinyal dikomunikasikan baik oleh
subunit Gα atau kompleks Gβγ. Keluarga GPCR termasuk reseptor untuk katekolamin,
bradikin, dan leukotrien, di samping berbagai ligan lain yang penting untuk respon
inflamasi.101 Secara umum, GPCR dapat diklasifikasikan menurut sifat farmakologisnya
menjadi empat keluarga utama: kelas A rhodopsin- seperti, kelas B seperti rahasia, kelas C
metabotropik glutamat / feromon, dan reseptor keriting kelas D. Seperti disebutkan
sebelumnya, aktivasi GPCR oleh pengikatan ligan menghasilkan pergeseran domain
ekstraseluler, yang kemudian ditransmisikan ke bagian sitoplasma dari reseptor untuk
memfasilitasi penggabungan ke molekul efektor prinsipnya, protein G heterotrimerik.
Meskipun ada lebih dari 20 subunit Gα yang diketahui, mereka telah dibagi menjadi empat
keluarga berdasarkan kesamaan urutan, yang telah berfungsi untuk menentukan reseptor dan
kopel efektor. Ini termasuk Gαs dan Gαi, yang memberi sinyal melalui aktivasi (Gαs) atau
penghambatan (Gαi) adenilat siklase untuk meningkatkan atau menurunkan level cAMP.
Peningkatan cAMP intraseluler dapat mengaktifkan transkripsi gen melalui aktivitas
transduser sinyal intraseluler seperti protein kinase A. Subunit Ga juga termasuk jalur Gq,
yang merangsang fosfolipase C-β untuk menghasilkan kurir intraseluler, inositol
trisphosphate dan diacylglycerol. Inositol trifosfat memicu pelepasan kalsium dari toko
intraseluler, sedangkan diasilgliserol merekrut protein kinase C ke membran plasma untuk
aktivasi. Akhirnya, Gα12 / 13 tampaknya bertindak melalui pensinyalan yang dimediasi Rho
dan Ras.

Tumor Necrosis Factor Superfamily

Jalur pensinyalan untuk TNFR1 (55 kDa) dan TNFR2 (75 kDa) terjadi oleh
perekrutan beberapa protein adaptor ke kompleks reseptor intraseluler. Aktivitas pensinyalan
yang optimal membutuhkan trimerisasi reseptor. TNFR1 awalnya merekrut TNFR terkait
kematian domain (TRADD) dan menginduksi apoptosis melalui aksi enzim proteolitik yang
dikenal sebagai caspases, jalur bersama oleh reseptor lain yang dikenal sebagai CD95 (Fas).
CD95 dan TNFR1 memiliki urutan intraseluler serupa yang dikenal sebagai domain kematian
(DDs), dan keduanya merekrut protein adaptor yang sama yang dikenal sebagai domain
kematian terkait-Fas (FADDs) sebelum mengaktifkan caspase 8. TNFR1 juga menginduksi
apoptosis dengan mengaktifkan caspase 2 melalui perekrutan reseptor. -interacting protein
(RIP). RIP juga memiliki komponen fungsional yang dapat memulai NF-κB dan aktivasi c-
Jun, keduanya mendukung fungsi kelangsungan hidup sel dan proinflamasi. TNFR2 tidak
memiliki komponen DD tetapi merekrut protein adaptor yang dikenal sebagai faktor terkait
TNFR 1 dan 2 (TRAF1, TRAF2) yang berinteraksi dengan RIP untuk memediasi NF-κB dan
aktivasi c-Jun. TRAF2 juga merekrut protein tambahan yang bersifat antiapoptotik, yang
dikenal sebagai inhibitor protein apoptosis (IAPs).

Transforming Growth Factor-β Family of Receptors

Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) adalah sitokin pleiotropik yang
diekspresikan oleh sel-sel imun yang memiliki aktivitas imunoregulasi yang kuat. Secara
khusus, data terbaru menunjukkan bahwa TGF-β sangat penting untuk homeostasis sel-T,
karena tikus yang kekurangan TGF-β1 mengembangkan penyakit inflamasi autoimun
multiorgan dan mati beberapa minggu setelah kelahiran, efek yang tergantung pada
keberadaan sel T dewasa. Reseptor untuk ligan TGF-β adalah superfamili TGF-β dari
reseptor, yang merupakan protein transmembran tipe I yang mengandung aktivitas serin
intrinsik / treonin kinase. Reseptor ini terdiri dari dua subfamili, tipe I dan reseptor tipe II,
yang dibedakan dengan adanya domain membran kaya glisin / serin yang ditemukan pada
reseptor tipe I. Setiap ligan TGF-β mengikat kombinasi karakteristik reseptor tipe I dan tipe
II, yang keduanya diperlukan untuk pensinyalan. Apakah reseptor tipe I atau tipe II pertama-
tama berikatan dengan ligan, dan reseptor tipe I atau tipe II kedua kemudian direkrut untuk
membentuk kompleks pensinyalan heteromer. Ketika TGF-β berikatan dengan reseptor TGF-
β, heterodimerisasi mengaktifkan reseptor, yang kemudian secara langsung merekrut dan
mengaktifkan Smad terkait-reseptor (Smad2 atau Smad3) melalui fosforilasi. Smad "umum"
tambahan kemudian direkrut. Kompleks Smad yang teraktivasi mentranslokasi ke dalam
nukleus dan, dengan kofaktor nuklir lainnya, mengatur transkripsi gen target. TGF-β juga
dapat menginduksi aktivasi cepat jalur pensinyalan sinyal-regulasi-ekstraseluler Ras (ERK)
di samping jalur MAPK lainnya (JNK, p38MAPK). Bagaimana TGF-β menghambat respons
imun? Salah satu efek paling penting adalah penekanan produksi IL-2 oleh sel T. Ini juga
menghambat proliferasi sel T.102 Baru-baru ini, tercatat bahwa TGF-β dapat mengatur
pematangan sel dendritik yang terdiferensiasi dan respons sel T yang dimediasi sel dendritik.
Yang penting, TGF-β dapat menginduksi makrofag "aktivasi alternatif", yang disebut
makrofag M2, yang mengekspresikan beragam molekul anti-inflamasi, termasuk IL-10 dan
arginase-1.

TRANSCRIPTIONAL AND TRANSLATIONAL REGULATION OF THE INJURY

RESPONSE
Transcriptional Events Following Blunt Trauma
Data terbaru telah memeriksa respon transkripsional dalam sirkulasi leukosit dalam
serangkaian besar pasien yang menderita trauma tumpul parah. Karya ini mengidentifikasi
perubahan besar dalam transkripom leukosit, dengan lebih dari 80% fungsi seluler dan jalur
menunjukkan beberapa perubahan dalam ekspresi gen. Secara khusus, perubahan ekspresi
gen untuk jalur yang terlibat dalam respon inflamasi sistemik, imun bawaan, kompensasi
anti-inflamasi, dan imun adaptif secara simultan dan ditandai. Selain itu, mereka terjadi
dengan cepat (dalam 4 hingga 12 jam) dan diperpanjang selama berhari-hari dan berminggu-
minggu. Ketika cedera yang berbeda (yaitu, trauma tumpul, luka bakar, model endotoksemia
pada manusia) dibandingkan, pola ekspresi gen secara mengejutkan serupa, menunjukkan
bahwa respons stres terhadap cedera dan peradangan sangat dilestarikan dan mungkin
mengikuti jalur universal yang mencakup penyebut umum. Akhirnya, pemulihan klinis yang
tertunda dan cedera organ tidak terkait dengan pola yang berbeda dari elemen respon
transkripsi.2 Data ini menggambarkan paradigma baru berdasarkan pengamatan respon
transkripsi yang cepat dan terkoordinasi terhadap cedera traumatis parah yang melibatkan
imun bawaan dan adaptif. sistem. Lebih lanjut, data tersebut mendukung gagasan bahwa
individu yang ditakdirkan untuk mati karena luka-luka mereka dicirikan terutama oleh derajat
dan lamanya respon inflamasi yang tidak teregulasi daripada tanda “unik” yang
mengindikasikan “serangan kedua”.

Transcriptional Regulation of Gene Expression

Banyak gen diatur pada titik transkripsi DNA dan dengan demikian mempengaruhi
apakah messenger RNA (mRNA) dan produk selanjutnya diekspresikan (Gambar 2-9).
Ekspresi gen bergantung pada tindakan terkoordinasi faktor transkripsi dan coactivators
(yaitu, protein pengatur), yang merupakan kompleks yang mengikat urutan DNA yang sangat
spesifik di bagian hulu gen target yang dikenal sebagai wilayah promotor.

Gambar 2-9. Ekspresi gen dan sintesis protein dapat terjadi dalam periode 24 jam. Proses ini dapat diatur pada
berbagai tahap: transkripsi, pemrosesan messenger RNA (mRNA), atau pengemasan protein. Pada setiap tahap,
dimungkinkan untuk menonaktifkan mRNA atau protein, menjadikan molekul-molekul ini tidak berfungsi.

Sekuens penambah dari DNA memediasi ekspresi gen, sedangkan sekuens penekan
adalah daerah nonkode yang mengikat protein untuk menghambat ekspresi gen. Sebagai
contoh, NF-κB adalah salah satu faktor transkripsi yang paling dideskripsikan, yang memiliki
peran sentral dalam mengatur produk gen yang diekspresikan setelah stimulasi inflamasi
(Gbr. 2-10). NF-κB terdiri dari dua polipeptida yang lebih kecil, p50 dan p65. NF-κB berada
di sitosol dalam keadaan istirahat terutama melalui pengikatan inhibitor inhibitor κB (I-κB).
Menanggapi stimulus inflamasi seperti TNF, IL-1, atau endotoksin, serangkaian reaksi
fosforilasi mediator intraseluler menyebabkan degradasi I-κB dan pelepasan NF-κB
berikutnya. Pada rilis, NF-κB bergerak ke nukleus dan mempromosikan ekspresi gen. NF-κB
juga merangsang ekspresi gen untuk I-κB, yang menghasilkan regulasi umpan balik negatif.
Pada apendisitis klinis, misalnya, peningkatan aktivitas NF-κB dikaitkan dengan keparahan
penyakit awal, dan kadar kembali ke garis dasar dalam waktu 18 jam setelah operasi usus
buntu bersamaan dengan resolusi respon inflamasi.30

Gambar 2-10. Inhibitor κB (I-κB) yang berikatan dengan subunit p50-p65 faktor nuklir κB (NF-κB)
menonaktifkan molekul. Ikatan ligan dengan reseptor mengaktifkan serangkaian molekul pensinyalan hilir, di
mana I-κB kinase adalah satu. Kompleks NF-κB terfosforilasi selanjutnya mengalami ubiquitinization dan
degradasi proteosom dari I-κB, mengaktifkan NF-κB, yang mentranslokasi ke dalam nukleus. Resintesis cepat I-
κB adalah salah satu metode untuk menonaktifkan kompleks p50-p65. IL-1 = interleukin-1; P = fosfat; TNF =
faktor nekrosis tumor.

Epigenetic Regulation of Transcription

Akses DNA dari mesin protein yang terlibat dalam proses transkripsi diatur dengan
ketat oleh histones, yang merupakan keluarga protein dasar yang berhubungan dengan DNA
dalam nukleus. Protein histone membantu memadatkan DNA menjadi nukleosom yang padat
yang membatasi transkripsi. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa aktivasi transkripsional
banyak gen proinflamasi memerlukan remodeling nukleosom yang dimodulasi oleh
modifikasi posttranslasional protein histon melalui perekrutan enzim pengubah histone.103
Setidaknya ada tujuh modifikasi kromatin yang diidentifikasi termasuk asetilasi, metilasi,
fosforilasi, ubiquitinilasi, sumoylasi, ribosilasi ADP, deiminasi, dan isomerisasi prolin. Baru-
baru ini, pengembangan kromatin imunopresipitasi (ChIP) digabungkan dengan teknologi
sekuensing paralel DNA masif (ChIPSeq) telah memungkinkan pemetaan modifikasi histone
dalam sel hidup dalam menanggapi pensinyalan TLR. Dengan cara ini, telah memungkinkan
identifikasi sejumlah besar modifikasi histone posttranslasional yang "ditulis" dan "dihapus"
oleh enzim pengubah histone. Peran modifikasi histone dalam regulasi ekspresi gen disebut
sebagai kontrol "epigenetik".
Penambahan gugus asetil pada residu lisin pada histones adalah tanda epigenetik yang
terkait dengan aktivasi gen. Kelompok asetil ini dipertahankan secara reversibel oleh histone
acetyltransferases (HATs) dan histone deacetylases. Pada akhirnya, asetilasi histone dipantau
oleh protein yang mengandung bromodomain seperti keluarga bromodomain dan domain
ekstraterminal (BET), yang dapat mengatur sejumlah proses penting yang dikendalikan
secara epigenetik.
Setelah aktivasi TLR4, HAT direkrut untuk promotor gen proinflamasi di mana
asetilasi residu histone spesifik berfungsi sebagai simpul pengorganisasian untuk kompleks
protein yang akhirnya memfosforilasi subunit besar RNA polimerase II, mempromosikan
perpanjangan transkrip gen inflamasi.104 Baru-baru ini, para peneliti menggunakan
pendekatan farmakologis baru yang menargetkan ekspresi gen inflamasi dengan mengganggu
pengenalan histones asetat oleh protein BET. Senyawa sintetis (I-BET) yang "meniru"
histone asetat yang berfungsi sebagai antagonis BET.105 Dengan cara ini, pretreatment
menurunkan asetilasi histone keseluruhan untuk mengurangi ekspresi gen inflamasi tertentu
dalam makrofag yang diaktifkan LPS. Selain itu, I-BET memberikan perlindungan terhadap
sepsis yang disebabkan oleh bakteri. Studi terbaru juga menunjukkan peran histone
methyltransferases dalam program gen proinflamasi.

Translation Regulation of Inflammatory

Gene Expression
Setelah transkrip mRNA dihasilkan, transkrip juga dapat diatur oleh berbagai
mekanisme, termasuk (a) penyambungan, yang dapat memotong mRNA dan menghapus
daerah nonkode; (B) capping, yang memodifikasi ujung 5 sequence dari urutan mRNA untuk
menghambat kerusakan oleh exonucleases; dan (c) penambahan ekor polyadenylated, yang
menambahkan urutan noncoding ke mRNA, untuk mengatur waktu paruh transkrip. Data
terbaru telah mengidentifikasi microRNAs (miRNAs) sebagai regulator translasional penting
ekspresi gen melalui pengikatannya pada sekuens komplementer parsial dalam wilayah 3′
yang tidak diterjemahkan (3′-UTR) dari transkrip mRNA target.106 Mengikat miRNA ke
mRNA biasanya menghasilkan pembungkaman gen. MicroRNA adalah RNA endogen, untai
tunggal dengan panjang sekitar 22 nukleotida yang sangat terkonservasi pada eukariota.
miRNA dikodekan secara tunggal atau dapat ditranskripsi dalam kelompok "polikistronik"
dan diproduksi oleh mekanisme pengolahan dan ekspresi yang rumit. Setelah transkrip
miRNA primer dihasilkan oleh RNA polimerase II atau III, diproses dalam nukleus untuk
menghasilkan prekursor miRNA hairpin pendek. Prekursor kemudian diangkut ke sitoplasma
di mana miRNA dewasa akhir dihasilkan oleh protein yang disebut Dicer. MiRNA untai
ganda matang kemudian dimasukkan ke dalam RNA-induced silencing complex (RISC) di
sitoplasma. Setelah diprogram dengan RNA kecil, RISC dapat membungkam gen yang
ditargetkan dengan salah satu dari beberapa mekanisme berbeda, bekerja pada (a) tingkat
sintesis protein melalui penghambatan translasi, (B) tingkat transkrip melalui degradasi
mRNA, atau (c) tingkat genom itu sendiri melalui pembentukan heterokromatin atau dengan
eliminasi DNA. Data terbaru menunjukkan bahwa miRNA terlibat dalam pensinyalan TLR
dalam sistem imun bawaan dengan menargetkan banyak molekul dalam jalur pensinyalan
TLR.107 Contohnya, bukti telah menunjukkan bahwa miR-146a dapat menghambat ekspresi
IRAK1 dan TRAF6, mengganggu aktivitas NF-κB. , dan menekan ekspresi gen target NF-κB
seperti IL-6, IL-8, IL-1β, dan TNF-α.

CELL-MEDIATED INFLAMMATORY RESPONSE

Platelets
Trombosit kecil (2 m), bersirkulasi dari prekursor sel yang lebih besar,
megakaryocyte, yang terletak terutama di dalam sumsum tulang. Meskipun platelet
kekurangan nukleus, mereka mengandung mRNA dan sejumlah besar protein sitoplasma dan
permukaan yang melengkapi mereka untuk beragam fungsi. Sementara peran mereka dalam
hemostasis dijelaskan dengan baik, penelitian terbaru menunjukkan bahwa trombosit
berperan dalam respons inflamasi lokal dan sistemik, terutama setelah reperfusi iskemia.
Trombosit mengekspresikan pemulung fungsional dan TLR yang merupakan detektor penting
dari kedua patogen dan molekul yang terkait "kerusakan".108 Di lokasi cedera jaringan,
interaksi kompleks antara trombosit, sel endotel, dan leukosit yang bersirkulasi memfasilitasi
aktivasi seluler oleh banyak alarmin lokal dan kekebalan tubuh. mediator. Sebagai contoh,
aktivasi TLR4 spesifik-platelet dapat menyebabkan trombosit berikatan dan mengaktifkan
neutrofil untuk mengekstrusi DNA mereka untuk membentuk perangkap ekstraseluler
neutrofil (NET), suatu tindakan yang memfasilitasi kapasitas sistem kekebalan tubuh bawaan
untuk menjebak bakteri, tetapi juga mengarah ke lokal kerusakan sel endotel.109
 Setelah diaktifkan, trombosit mengadopsi fenotip proinflamasi awal dengan
mengekspresikan dan melepaskan berbagai molekul adhesi, sitokin, dan modulator imun
lainnya, termasuk ligand HMGB1, IL-1β, dan CD40 (CD40L; CD154). Namun, trombosit
teraktivasi juga mengekspresikan sejumlah besar faktor imunosupresif TGF-β, yang telah
terlibat dalam homeostasis sel Treg. Baru-baru ini, dalam model hewan besar perdarahan,
kadar TGF-β terbukti meningkat secara signifikan 2 jam setelah cedera, menunjukkan
mekanisme yang mungkin untuk disfungsi kekebalan terkait cedera.110 Dan meskipun CD154
yang larut tidak meningkat setelah perdarahan dan cedera otak traumatis pada saat itu. Studi,
dalam model murine ekspresi platelet cedera ischemiareperfusion mesenterik CD40 dan
CD154 dikaitkan dengan kerusakan organ remote.

Lymphocytes and T-Cell Immunity

Ekspresi gen yang terkait dengan respons imun adaptif berubah dengan cepat setelah
trauma tumpul yang parah.2 Faktanya, cedera signifikan dikaitkan dengan penekanan imun
adaptif yang ditandai dengan imunitas yang dimediasi sel, khususnya keseimbangan antara
populasi utama sel Th . Faktanya, limfosit Th secara fungsional dibagi menjadi himpunan
bagian, yang terutama meliputi sel Th1 dan Th2, serta Th17 dan sel Treg yang diinduksi.
Berasal dari sel CD4 + Th prekursor, masing-masing kelompok ini menghasilkan sitokin
efektor spesifik yang berada di bawah kontrol transkripsi yang unik. Sel T CD4 memainkan
peran sentral dalam fungsi sistem kekebalan melalui efeknya pada produksi antibodi sel-B
dan peningkatan fungsi sel Treg spesifik dan aktivasi makrofag. Fungsi spesifik sel-sel ini
termasuk pengenalan dan pembunuhan patogen intraseluler (imunitas seluler; sel Th1),
regulasi produksi antibodi (imunitas humoral; sel Th2), dan pemeliharaan imunitas mukosa
dan integritas penghalang (sel Th17). Aktivitas ini telah ditandai sebagai proinflamasi (Th1)
dan antiinflamasi (Th2), masing-masing, sebagaimana ditentukan oleh tanda tangan sitokin
mereka yang berbeda (Gambar 2-11). Aktivasi sel-sel penghasil sitokin Th1 setelah cedera
telah dikaitkan dengan peristiwa pensinyalan yang dipicu oleh ligan endogen, sering kali
terdiri dari protein intraseluler (mis. Protein mitokondria dan pengikat nuklir) atau fragmen
ECM yang dilepaskan dengan kerusakan seluler. Seperti dibahas sebelumnya, DAMP ini
dikenali oleh anggota superfamili TLR, termasuk TLR2, TLR4, dan TLR9, dan dapat
mengaktifkan jalur imun bawaan.
Gambar 2-11. Kekebalan spesifik yang dimediasi oleh limfosit T helper subtipe 1 (TH1) dan subtipe 2 (TH2)
setelah cedera. Respons TH1 lebih disukai pada cedera yang lebih sedikit, dengan kekebalan antibodi yang
diperantarai sel dan opsonisasi terhadap infeksi mikroba. Imunitas yang dimediasi sel ini meliputi aktivasi
monosit, limfosit B, dan limfosit T sitotoksik. Pergeseran ke arah respons TH2 dari sel T helper yang naif
dikaitkan dengan cedera yang lebih besar dan tidak seefektif melawan infeksi mikroba. Respons TH2 meliputi
aktivasi eosinofil, sel mast, dan imunoglobulin B-limfosit B serta produksi imunoglobulin E. (Stimulan primer
dan produk sitokin utama dari respons semacam itu memiliki karakter yang berani.) Interleukin-4 (IL-4) dan IL-
10 dikenal sebagai penghambat respons TH1. Interferon-γ (IFN-γ) adalah penghambat respons TH2 yang
diketahui. Meskipun bukan sitokin, glukokortikoid adalah stimulan potensial dari respons TH2, yang sebagian
dapat berkontribusi pada efek imunosupresif kortisol. GM-CSF = faktor penstimulasi koloni granulosit-
makrofag; IL = interleukin; TGF = mentransformasikan faktor pertumbuhan; TNF = faktor nekrosis tumor.

Respons imun yang sehat tergantung pada respons Th1 / Th2 yang seimbang. Setelah
cedera, bagaimanapun, ada pengurangan diferensiasi sel Th1 dan produksi sitokin yang
mendukung peningkatan populasi limfosit Th2 dan produk pensinyalannya. Sebagai
akibatnya, baik aktivasi makrofag dan sintesis sitokin proinflamasi terhambat.
Ketidakseimbangan ini, yang dapat dikaitkan dengan penurunan produksi IL-12 oleh monosit
teraktivasi / makrofag, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi infeksi setelah
operasi dan trauma. Apa mekanisme sistemik yang bertanggung jawab atas perubahan ini?
Beberapa kejadian telah terlibat, termasuk efek langsung dari glukokortikoid pada produksi
IL-12 monosit dan ekspresi reseptor sel-T-IL. Selain itu, produksi katekolamin
simpatoadrenal juga telah terbukti mengurangi produksi IL-12 dan sintesis sitokin
proinflamasi.111 Akhirnya, penelitian yang lebih baru telah melibatkan sirkulasi sel myeloid
imatur, disebut sel penekan turunan myeloid, yang memiliki aktivitas penekan kekebalan
terutama melalui peningkatannya. ekspresi arginase.112 Sel-sel ini memiliki potensi untuk
menguras lingkungan mikro arginin, yang menyebabkan disfungsi sel-T lebih lanjut.
 Bukti terbaru menunjukkan bahwa sel Th17 dan sitokin efektornya, IL-17, IL-21, dan
IL-22, mengatur imunitas mukosa dan fungsi sawar. Sementara peran spesifik mereka dalam
respon inflamasi setelah trauma tidak dipahami dengan baik, studi murine dan manusia
menunjukkan bahwa fungsi efektor Th17 normal tidak teratur setelah cedera luka bakar,
karena penghambatan perkembangan sel Th17 normal oleh IL-10.113 Perubahan ini dapat
berkontribusi pada kerusakan organ jarak jauh dan kerentanan lebih lanjut terhadap infeksi
dalam pengaturan ini.

Sel Dendritik
Studi baru-baru ini berfokus pada komponen seluler sistem kekebalan dalam konteks
polytrauma. Sementara aktivasi granulosit dan monosit / makrofag setelah trauma telah
dijelaskan dengan baik, penelitian yang lebih baru juga menunjukkan bahwa sel dendritik
(DC) juga diaktifkan sebagai respons terhadap sinyal kerusakan, untuk merangsang respons
imun bawaan dan adaptif. Misalnya, "sinyal bahaya" primer yang dikenali dan diaktifkan
oleh DC termasuk puing-puing dari sel yang rusak atau sekarat (mis., HMGB1, asam nukleat
termasuk nukleotida tunggal, dan produk degradasi ECM). DC adalah sel penyaji antigen
khusus (APC) yang memiliki tiga fungsi utama. Mereka sering disebut sebagai "APC
profesional" karena fungsi utamanya adalah untuk menangkap, memproses, dan
menghadirkan antigen endogen dan eksogen, yang, bersama dengan molekul
kostimulatornya, mampu menginduksi respon imun primer dalam mengistirahatkan limfosit T
naif. Selain itu, mereka memiliki kapasitas untuk mengatur respon imun lebih lanjut, baik
secara positif maupun negatif, melalui peningkatan regulasi dan pelepasan molekul
imunomodulator seperti chemokine CCL5 dan chemokine CXC CXC5 chemokine. Akhirnya,
mereka telah terlibat baik dalam induksi dan pemeliharaan toleransi imun serta dalam
perolehan memori imun.114 Ada kelas dan himpunan bagian yang berbeda dari DC, yang
secara fungsional heterogen. Lebih lanjut, himpunan bagian DC di lokasi yang berbeda telah
ditunjukkan untuk mengekspresikan reseptor pengindraan tingkat kerusakan yang berbeda
(mis., TLR) yang menentukan respons preferensi terhadap DAMP di situs tersebut.
Sementara relatif kecil jumlahnya relatif terhadap total populasi leukosit, beragamnya
distribusi DC di hampir semua jaringan tubuh menggarisbawahi potensi mereka untuk peran
kolaboratif dalam inisiasi respons inflamasi sistemik steril yang diinduksi trauma.
Eosinophils
Eosinofil adalah imunosit yang fungsi utamanya adalah antihelminthic. Eosinofil
banyak ditemukan di jaringan seperti paru-paru dan saluran pencernaan, yang mungkin
menyarankan peran dalam pengawasan kekebalan tubuh. Eosinofil dapat diaktifkan oleh IL-
3, IL-5, GM-CSF, chemoattractants, dan faktor pengaktif platelet. Aktivasi Eosinofil dapat
menyebabkan pelepasan mediator toksik berikutnya, termasuk ROS, histamin, dan
peroksidase.

Sel Mast
Sel mast penting dalam respons primer terhadap cedera karena terletak di jaringan.
Pelepasan TNF dari sel mast telah ditemukan sangat penting untuk perekrutan dan neutrofil
pembersihan patogen. Sel mast juga diketahui memainkan peran penting dalam respons
anafilaksis terhadap alergen. Pada aktivasi dari rangsangan termasuk ikatan alergen, infeksi,
dan trauma, sel mast menghasilkan histamin, sitokin, eikosanoid, protease, dan kemokin,
yang mengarah ke vasodilatasi, kebocoran kapiler, dan perekrutan imunosit. Sel mast
dianggap sel cosignaling penting dari sistem kekebalan melalui pelepasan IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10, IL-13, dan IL-14, serta faktor penghambat migrasi makrofag.116

Monocyte / Makrofag
Monosit adalah fagosit mononuklear yang bersirkulasi dalam aliran darah dan dapat
berdiferensiasi menjadi makrofag, osteoklas, dan DC saat bermigrasi ke jaringan. Makrofag
adalah sel efektor utama dari respon imun terhadap infeksi dan cedera, terutama melalui
mekanisme yang meliputi fagositosis patogen mikroba, pelepasan mediator inflamasi, dan
pembersihan sel apoptosis. Selain itu, sel-sel ini memenuhi peran homeostatis di luar
pertahanan inang dengan melakukan fungsi penting dalam remodeling jaringan, baik selama
perkembangan dan pada hewan dewasa.
Dalam jaringan, fagosit mononuklear diam. Namun, mereka merespons isyarat
eksternal (mis., PAMP, DAMP, limfosit teraktivasi) dengan mengubah fenotipenya. Sebagai
tanggapan untuk berbagai sinyal, makrofag dapat menjalani aktivasi M1 klasik (dirangsang
oleh ligan TLR dan IFN-γ) atau aktivasi M2 alternatif (dirangsang oleh sitokin tipe II IL-4 /
IL-13); negara-negara ini mencerminkan polarisasi sel T Th1-Th2. Fenotipe M1 dicirikan
oleh ekspresi sitokin proinflamasi tingkat tinggi, seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6, pada Selain
sintesis ROS dan RNS. Makrofag M1 mempromosikan respons Th1 yang kuat. Sebaliknya,
makrofag M2 dianggap terlibat dalam promosi perbaikan luka dan pemulihan homeostasis
imun melalui ekspresi arginase-1 dan IL-10, di samping berbagai PRRs (mis., molekul
pemulung).117
Pada manusia, penurunan regulasi ekspresi TNFR monosit telah ditunjukkan secara
eksperimental dan klinis selama peradangan sistemik. Pada sepsis klinis, pasien yang tidak
bertahan hidup dengan sepsis berat mengalami penurunan segera ekspresi TNFR permukaan
monosit dengan kegagalan untuk pulih, sedangkan pasien yang selamat memiliki tingkat
reseptor normal atau hampir normal dari permulaan sepsis yang ditentukan secara klinis.
Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, ada juga penurunan yang signifikan dalam
jumlah ekspresi TNFR permukaan monosit dibandingkan dengan pasien kontrol. Dalam
model eksperimental, endotoksin telah terbukti secara berbeda mengatur lebih dari 1000 gen
dalam makrofag murine dengan sekitar 25% dari ini sesuai dengan sitokin dan kemokin.
Selama sepsis, makrofag menjalani pemrograman ulang fenotip yang disorot oleh penurunan
antigen leukosit manusia permukaan DR (reseptor kritis dalam presentasi antigen), yang juga
dapat berkontribusi untuk menjadi tuan rumah immunocompromise selama sepsis.118

Neutrophils
Neutrofil adalah salah satu responden pertama ke situs infeksi dan cedera dan, dengan
demikian, adalah mediator potensial peradangan akut. Mediator chemotactic dari tempat
cedera menginduksi kepatuhan neutrofil ke endotel pembuluh darah dan mendorong migrasi
sel akhirnya ke jaringan yang terluka. Neutrofil adalah sirkulasi imunosit dengan waktu paruh
pendek (4 hingga 10 jam). Namun, sinyal inflamasi dapat meningkatkan umur panjang
neutrofil pada jaringan target, yang dapat berkontribusi terhadap efek merugikan potensial
mereka dan cedera yang terjadi. Setelah disiapkan dan diaktifkan oleh rangsangan inflamasi,
termasuk TNF, IL-1, dan mikroba patogen, neutrofil dapat meminta berbagai mekanisme
pembunuhan untuk mengelola patogen yang menyerang. Bakteri fagositosis terbunuh
menggunakan generasi ROS yang bergantung pada NADPH oksigenase atau dengan
melepaskan enzim litik dan protein antibakteri ke dalam fagosom. Neutrofil juga dapat
membuang kandungan granulnya ke ruang ekstraseluler, dan banyak dari protein ini juga
memiliki efek penting pada respon imun bawaan dan adaptif. Ketika sangat diaktifkan,
neutrofil juga dapat mengekstraksi meshwork dari serat kromatin, terdiri dari DNA dan
histones yang didekorasi dengan konten granula. Disebut neutrophil extracellular traps
(NETs), ini adalah mekanisme yang efektif dimana neutrofil dapat melumpuhkan bakteri
untuk memfasilitasi pembunuhan mereka. NET juga dapat berfungsi untuk sel T prima,
membuat ambang batas untuk aktivasi lebih rendah. Neutrofil memfasilitasi perekrutan
monosit ke dalam jaringan yang meradang. Sel-sel yang direkrut ini mampu memfagositosis
neutrofil apagotik untuk berkontribusi pada resolusi respons inflamasi.120

ENDOTHELIUM-MEDIATED INJURY
Vascular Endothelium
Dalam kondisi fisiologis, endotelium vaskular memiliki sifat antikoagulan
keseluruhan yang dimediasi melalui produksi dan ekspresi permukaan sel heparin sulfat,
dermatan sulfat, penghambat jalur faktor jaringan, protein S, trombomodulin, plasminogen,
dan aktivator plasminogen jaringan. Sel endotel juga melakukan fungsi kritis sebagai
penghalang yang mengatur migrasi jaringan sel yang bersirkulasi. Selama sepsis, sel-sel
endotelial dimodulasi secara berbeda-beda, yang menghasilkan perubahan prokoagulan
secara keseluruhan melalui penurunan produksi faktor-faktor antikoagulan, yang dapat
menyebabkan mikrotrombosis dan cedera organ.

Interaksi Neutrofil-Endotelium
Respon inflamasi yang diatur terhadap infeksi memfasilitasi neutrofil dan migrasi
imunosit lainnya ke daerah yang terganggu melalui tindakan peningkatan permeabilitas
pembuluh darah, chemoattractants, dan peningkatan faktor adhesi endotel yang disebut
sebagai selektin yang diuraikan pada permukaan sel (Tabel 2-7). Menanggapi rangsangan
inflamasi yang dikeluarkan dari leukosit sentinel dalam jaringan, termasuk kemokin, trombin,
leukotrien, histamin, dan TNF, endotelium vaskular diaktifkan dan ekspresi protein
permukaannya diubah. Dalam waktu 10 hingga 20 menit, reservoir prestisius dari molekul
adhesi P-selectin dimobilisasi ke permukaan sel di mana ia dapat memediasi rekrutmen
neutrofil (Gambar 2-12). Setelah 2 jam, proses transkripsi sel endotel memberikan ekspresi
permukaan tambahan E-selectin. E-selectin dan P-selectin mengikat P-selectin glikoprotein
ligand-1 (PSGL-1) pada neutrofil untuk mengatur penangkapan dan penggulungan leukosit
ini dan memungkinkan ekstravasasi imunosit yang ditargetkan. Kemokin yang diimobilisasi
pada permukaan endotel menciptakan gradien kemotaksis untuk lebih meningkatkan
rekrutmen sel imun.121 Yang juga penting adalah interaksi leukosit-leukosit sekunder di mana
pengikatan PGSL-1 dan L-selektin memfasilitasi penambatan leukosit selanjutnya. Meskipun
ada sifat-sifat yang dapat dibedakan di antara sel-sel individual dalam penggulungan leukosit,
penggulungan efektif kemungkinan besar melibatkan tingkat signifikan tumpang tindih
fungsional.122
Gambar 2-12. Urutan sederhana interaksi eutrophilendothelium yang dimediasi selektin setelah stimulus
inflamasi. CAPTURE (tethering), sebagian besar dimediasi oleh sel L-selectin dengan kontribusi dari P-selectin
endotel, menggambarkan pengakuan awal antara leukosit dan endotelium, di mana leukosit yang beredar
bergerak ke permukaan endotel. FAST ROLLING (20 hingga 50 μm / s) adalah konsekuensi dari pelepasan L-
selectin yang cepat dari permukaan sel dan pembentukan L-selectin hilir baru ke ikatan endotelium, yang terjadi
bersamaan. ROLLING LAMBAT (10 hingga 20 μm / s) sebagian besar dimediasi oleh selektin-P.
Penggulungan paling lambat (3 hingga 10 μm / s) sebelum penangkapan sebagian besar dimediasi oleh E-
selectins, dengan kontribusi dari P-selectins. ARREST (adhesi yang kuat) yang mengarah ke transmigrasi
dimediasi oleh β-integrin dan keluarga imunoglobulin dari molekul adhesi. Selain berinteraksi dengan
endotelium, leukosit teraktivasi juga merekrut leukosit lain ke situs inflamasi melalui interaksi langsung, yang
dimediasi sebagian oleh selektin.

Kemokin
Kemokin adalah keluarga protein kecil (8 hingga 13 kDa) yang pertama kali
diidentifikasi melalui kemotaksinya dan mengaktifkan efek pada sel-sel inflamasi. Mereka
diproduksi pada tingkat tinggi mengikuti hampir semua bentuk cedera di semua jaringan, di
mana mereka adalah penarik utama untuk ekstravasasi sel imun. Ada lebih dari 50 kemokin
berbeda dan 20 reseptor kemokin yang telah diidentifikasi. Kemokin dilepaskan dari sel
endotel, sel mast, trombosit, makrofag, dan limfosit. Mereka adalah protein larut, yang ketika
disekresikan, mengikat glikosaminoglikan pada permukaan sel atau dalam ECM. Dengan
cara ini, chemokine dapat membentuk gradien kimiawi tetap yang mendorong keluarnya sel
imun ke area target. Kemokin dibedakan (secara umum) dari sitokin berdasarkan reseptornya,
yang merupakan anggota superfamili reseptor G-protein-coupled. Sebagian besar reseptor
kemokin mengenali lebih dari satu ligan kemokin, yang menyebabkan redundansi pada
pensinyalan kemokin.
Kemokin dibagi menjadi beberapa keluarga berdasarkan urutan asam amino mereka
di terminal N mereka. Sebagai contoh, kemokin CC mengandung dua residu N-terminus
sistein yang berbatasan langsung (maka sebutan "C-C"), sedangkan sistein terminal-N dalam
kemokin CXC dipisahkan oleh asam amino tunggal. Chemokin CXC sangat penting untuk
fungsi proinflamasi neutrofil (PMN). Anggota keluarga chemokine CXC, yang termasuk IL-
8, menginduksi migrasi neutrofil dan sekresi konten granular sitotoksik dan metabolit.
Keluarga chemokine tambahan termasuk kemokin C dan CX3C.121

Nitric Oxide
Nitric oxide (NO) pada awalnya dikenal sebagai faktor relaksasi turunan endotelium
karena pengaruhnya terhadap otot polos pembuluh darah. Relaksasi sel otot polos pembuluh
darah normal dipertahankan oleh output konstan NO yang diatur dalam endotelium oleh
kedua peristiwa yang diperantarai oleh aliran dan reseptor. NO juga dapat mengurangi
mikrothrombosis dengan mengurangi adhesi dan agregasi platelet (Gbr. 2-13) dan
mengganggu adhesi leukosit ke endotelium. TIDAK mudah melintasi membran sel, memiliki
paruh pendek beberapa detik, dan teroksidasi menjadi nitrat dan nitrit.
Pembentukan NO endogen sebagian besar berasal dari aksi NO synthase (NOS), yang
secara konstitutif dinyatakan dalam sel endotel (NOS3). NOS menghasilkan TIDAK dengan
mengkatalisasi degradasi L-arginin menjadi L-sitrulin dan NO, dengan adanya oksigen dan
NADPH. Ada dua isoform tambahan dari NOS: NOS neuronal (NOS1) dan NOS yang dapat
diinduksi (iNOS / NOS2). Efek vasodilatasi dari NO dimediasi oleh guanylyl cyclase, enzim
yang ditemukan dalam sel otot polos pembuluh darah dan sebagian besar sel tubuh lainnya.
Ketika NO dibentuk oleh endotelium, ia dengan cepat berdifusi ke dalam sel-sel yang
berdekatan di mana ia berikatan dengan dan mengaktifkan guanylyl cyclase. Enzim ini
mengkatalisis defosforilasi guanosin trifosfat (GTP) menjadi siklik guanosin monofosfat
(cGMP), yang berfungsi sebagai pembawa pesan kedua untuk banyak fungsi seluler penting,
terutama untuk memberi sinyal relaksasi otot polos.

Gambar 2-13. Interaksi endotel dengan sel otot polos dan dengan trombosit intraluminal. Prostacyclin
(prostaglandin I2, atau PGI2) berasal dari asam arakidonat (AA), dan nitrat oksida (NO) berasal dari L-arginin.
Peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan siklik guanosin monofosfat (cGMP) menghasilkan
relaksasi otot polos dan menghambat pembentukan trombus trombus. Endotelin (ET) berasal dari "ET besar,"
dan mereka melawan efek prostasiklin dan NO.
 Sintesis NO meningkat sebagai respons terhadap mediator proinflamasi seperti TNF-α
dan IL-1β, serta produk mikroba, karena upregulasi ekspresi iNOS.123 Faktanya, penelitian
pada model hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa cedera sistemik yang parah dan
perdarahan terkait menghasilkan peningkatan regulasi awal iNOS di hati, paru-paru, limpa,
dan sistem pembuluh darah. Dalam keadaan ini, NO dilaporkan berfungsi sebagai
imunoregulator, yang mampu memodulasi produksi sitokin dan pengembangan sel imun.
Secara khusus, data terbaru mendukung peran iNOS dalam regulasi disfungsi sel-T dalam
pengaturan trauma sebagaimana dibuktikan oleh proliferatif yang tertekan dan pelepasan
sitokin Th1.124
Peningkatan NO juga terdeteksi pada syok septik, yang dikaitkan dengan resistensi
pembuluh darah perifer dan hipotensi yang rendah. Peningkatan produksi NO dalam
pengaturan ini berkorelasi dengan perubahan permeabilitas pembuluh darah dan
penghambatan transmisi saraf noradrenergik. Sementara peningkatan NO dalam sepsis
sebagian besar disebabkan oleh aktivitas dan ekspresi iNOS yang lebih besar, sitokin
dilaporkan memodulasi pelepasan NO dengan meningkatkan ketersediaan arginin melalui
ekspresi dari transporter asam amino kationik (CAT) atau dengan meningkatkan kadar
tetrahidrobiopterin, kofaktor kunci dalam NO perpaduan. Efek tambahan yang terkait dengan
kelebihan NO termasuk perubahan protein dan membran fosfolipid oleh nitrosilasi dan
penghambatan respirasi mitokondria. Penghambatan produksi NO tampaknya awalnya
menjadi strategi yang menjanjikan pada pasien dengan sepsis berat. Namun, uji klinis acak
pada pasien dengan syok septik menentukan bahwa pengobatan dengan inhibitor NOS
nonselektif dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan plasebo.125 Data
yang lebih baru menggunakan model ovarium peritonitis menunjukkan bahwa penghambatan
iNOS selektif mengurangi hipertensi arteri paru dan gangguan pertukaran gas dan
meningkatkan aliran darah organ visceral yang lebih tinggi, bertepatan dengan konsentrasi
sitokin plasma yang lebih rendah.126 Data ini menunjukkan bahwa penargetan spesifik iNOS
di pengaturan. sepsis dapat tetap menjadi opsi terapi yang layak.

Prostacyclin
Efek imun prostasiklin (PGI2) telah dibahas sebelumnya. Efek PGI2 yang paling baik
dijelaskan adalah dalam sistem kardiovaskular, di mana ia diproduksi oleh sel endotel
vaskular. Prostacyclin adalah vasodilator kuat yang juga menghambat agregasi platelet.
Dalam sistem paru, PGI2 mengurangi tekanan darah paru dan hiperresponsif bronkial. Di
ginjal, PGI2 memodulasi aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus. Prostacyclin bekerja
melalui reseptornya (reseptor berpasangan G-protein dari keluarga rhodopsin) untuk
merangsang enzim adenylate cyclase, memungkinkan sintesis cAMP dari adenosine
triphosphate (ATP). Hal ini menyebabkan penurunan kalsium intraseluler yang dimediasi-
cAMP dan relaksasi otot polos berikutnya.
Selama peradangan sistemik, ekspresi prostasiklin endotel terganggu, dan dengan
demikian endotelium menyukai profil yang lebih prokoagulan. Analog prostacyclin eksogen,
keduanya
intravena dan inhalasi, telah digunakan untuk meningkatkan oksigenasi pada pasien dengan
cedera paru akut. Studi klinis awal dengan prostasiklin telah memberikan beberapa hasil yang
menggembirakan, menunjukkan bahwa infus prostasiklin meningkatkan indeks jantung,
aliran darah splanknik yang diukur dengan tonometri usus, dan pengiriman oksigen pada
pasien dengan sepsis. Yang penting, tidak ada penurunan signifikan dalam tekanan arteri rata-
rata.127

Endothelins
Endotelin (ET) adalah mediator kuat vasokonstriksi dan terdiri dari tiga anggota: ET-
1, ET-2, dan ET-3. ET adalah 21-amino-asam peptida yang berasal dari molekul prekursor
38-asam amino. ET-1, yang disintesis terutama oleh sel-sel endotel, adalah vasokonstriktor
endogen yang paling kuat dan diperkirakan 10 kali lebih kuat daripada angiotensin II.
Pelepasan ET diregulasi sebagai respons terhadap hipotensi, LPS, cedera, trombin, TGF-β,
IL-1, angiotensin II, vasopresin, katekolamin, dan anoksia. ETs terutama dilepaskan ke sisi
abluminal sel endotel, dan sangat sedikit yang disimpan dalam sel; jadi peningkatan plasma
pada ET dikaitkan dengan peningkatan produksi yang nyata. Waktu paruh ET plasma adalah
antara 4 dan 7 menit, yang menunjukkan bahwa pelepasan ET terutama diatur pada tingkat
transkripsi. Tiga reseptor ET, disebut sebagai ETA, ETB, dan ETC, telah diidentifikasi dan
berfungsi melalui mekanisme reseptor yang ditambah protein G. Reseptor ETB dikaitkan
dengan peningkatan NO dan produksi prostasiklin, yang dapat berfungsi sebagai mekanisme
umpan balik. Aktivasi reseptor ETA atrium telah dikaitkan dengan peningkatan inotropi dan
kronotropi. Infus ET-1 dikaitkan dengan peningkatan resistensi pembuluh darah paru dan
edema paru dan dapat berkontribusi terhadap kelainan paru selama sepsis. Pada level rendah,
bersamaan dengan NO, ETs mengatur tonus pembuluh darah. Namun, pada konsentrasi yang
meningkat, ETs dapat mengganggu aliran dan distribusi darah normal dan dapat mengganggu
pengiriman oksigen ke jaringan. Data terbaru mengaitkan ekspresi ET dalam pembuluh darah
paru dengan inflamasi persisten yang terkait dengan perkembangan hipertensi paru.128
Ekspresi ET terkait dengan inisiasi posttranslasional dan transkripsi dari respons protein yang
tidak dilipat dalam sel yang terkena, yang menghasilkan produksi sitokin inflamasi.
Akhirnya, kadar ET-1 berkorelasi dengan kadar natriuretik peptida dan CRP otak, serta skor
Penilaian Kegagalan Organ Berurutan pada pasien septik.129

Platelet-Activating Factor
Phosphatidylcholine adalah konstituen lipid utama dari membran plasma. Pemrosesan
enzimatisnya dengan cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) atau calcium-independent
phospholipase A2 (iPLA2) menghasilkan molekul lipid kecil yang kuat, yang berfungsi
sebagai pembawa pesan kedua intraseluler. Salah satunya adalah asam arakidonat, molekul
prekursor untuk eikosanoid. Faktor lainnya adalah platelet-activating factor (PAF). Selama
peradangan akut, PAF dilepaskan oleh sel-sel imun setelah aktivasi PLA2. Reseptor untuk
PAF (PAFR), yang secara konstitutif diekspresikan oleh trombosit, leukosit, dan sel endotel,
adalah reseptor G-protein-coupled dari keluarga rhodopsin. Pengikatan ligan dengan PAFR
meningkatkan aktivasi dan agregasi trombosit dan leukosit, kepatuhan leukosit, motilitas,
kemotaksis, dan invasi, serta generasi ROS.130 Selain itu, aktivasi PAF pada PMN manusia
menginduksi ekstrusi NET, sementara aktivasi trombosit menginduksi IL- 1 melalui
mekanisme posttranskripsi baru. Akhirnya, hasil ligasi PAFR tidak hanya dalam upregulasi
banyak gen proinflamasi termasuk COX-2, iNOS, dan IL-6, tetapi juga dalam pembentukan
intermediet lipid seperti asam arakidonat dan lisofosfolipid melalui aktivasi PLA2. Antagonis
terhadap reseptor PAF telah secara eksperimental terbukti mengurangi efek iskemia dan
cedera reperfusi. Dari catatan, sepsis manusia dikaitkan dengan pengurangan kadar PAF-
acetylhydrolase, yang menonaktifkan PAF dengan menghilangkan kelompok asetil. Memang,
pemberian PAF-acetylhydrolase pada pasien dengan sepsis berat telah menghasilkan
beberapa penurunan disfungsi organ multipel dan mortalitas.131 Namun, uji klinis fase III
yang lebih besar gagal menunjukkan manfaat.

Natriuretic Peptides
Peptida natriuretik, faktor natriuretik atrium (ANF) dan peptida natriuretik otak
(BNP), adalah keluarga peptida yang dilepaskan terutama oleh jaringan atrium tetapi juga
disintesis oleh usus, ginjal, otak, kelenjar adrenal, dan endotelium. Bentuk aktif aktif dari
peptida adalah fragmen C-terminal dari prohormon yang lebih besar, dan kedua fragmen N-
dan C-terminal dapat dideteksi dalam darah (masing-masing disebut N-terminal pro-BNP dan
pro-ANF). ANF dan BNP berbagi sebagian besar sifat biologis termasuk diuretik, natriuretik,
vasorelaksan, dan sifat remodeling jantung yang dipengaruhi oleh pensinyalan melalui
reseptor umum: reseptor guanylyl cyclase-A (GC-A). Keduanya meningkat dalam pengaturan
gangguan jantung; Namun, bukti terbaru menunjukkan beberapa perbedaan dalam pengaturan
peradangan. Sebagai contoh, endotoksemia pada sukarelawan sehat meningkatkan N-terminal
plasma pro-BNP tanpa mengubah denyut jantung dan tekanan darah. Juga, peningkatan pro-
BNP telah terdeteksi pada pasien septik tanpa adanya disfungsi miokard dan tampaknya
memiliki signifikansi prognostik.132

SURGICAL METABOLISM
Jam-jam awal setelah cedera bedah atau traumatis secara metabolik dikaitkan dengan
berkurangnya pengeluaran energi tubuh total dan pembuangan nitrogen urin. Pada resusitasi
dan stabilisasi yang memadai pada pasien yang terluka, dilakukan reprioritisasi penggunaan
substrat untuk menjaga fungsi organ vital dan mendukung perbaikan jaringan yang terluka.
Fase pemulihan ini juga ditandai dengan fungsi yang berpartisipasi dalam pemulihan
homeostasis, seperti peningkatan laju metabolisme dan konsumsi oksigen, preferensi
enzimatik untuk substrat yang mudah teroksidasi seperti glukosa, dan stimulasi sistem
kekebalan tubuh. Pemahaman tentang perubahan kolektif dalam asam amino (protein),
karbohidrat, dan karakteristik metabolisme lipid dari pasien bedah meletakkan dasar di mana
dukungan metabolisme dan nutrisi dapat diimplementasikan.

Metabolisme Selama Puasa

Metabolisme bahan bakar selama keadaan puasa tanpa tekanan secara historis menjadi
standar perubahan metabolis setelah cedera akut dan penyakit kritis dibandingkan (Gbr. 2-
14). Untuk mempertahankan kebutuhan metabolisme basal (mis., Saat istirahat dan puasa),
orang dewasa yang sehat normal membutuhkan sekitar 22 hingga 25 kkal / kg per hari yang
diambil dari sumber karbohidrat, lemak, dan protein. Persyaratan ini dapat mencapai 40 kkal /
kg per hari dalam kondisi stres berat, seperti yang terlihat pada pasien dengan luka bakar.
Pada orang dewasa yang sehat, sumber utama bahan bakar selama puasa jangka pendek (<5
hari) berasal dari protein otot dan lemak tubuh, dengan lemak menjadi sumber energi paling
melimpah (Tabel 2-8). Tubuh orang dewasa normal mengandung 300 hingga 400 g
karbohidrat dalam bentuk glikogen, dimana 75 hingga 100 g disimpan di hati. Sekitar 200
hingga 250 g glikogen disimpan dalam sel otot rangka, jantung, dan otot polos. Penyimpanan
glikogen yang lebih besar dalam otot tidak tersedia untuk penggunaan sistemik karena
kekurangan glukosa-6-fosfatase tetapi tersedia untuk kebutuhan energi sel otot. Oleh karena
itu, dalam keadaan puasa, simpanan glikogen hati cepat dan istimewa habis, yang
mengakibatkan penurunan konsentrasi glukosa serum dalam beberapa jam (<16 jam).

Gambar 2-14. Pemanfaatan bahan bakar pada pria 70 kg selama puasa jangka pendek dengan perkiraan
pengeluaran energi basal 1800 kkal. Selama kelaparan, protein otot dan simpanan lemak menyediakan bahan
bakar untuk inang, dengan yang terakhir paling berlimpah. RBC = sel darah merah; WBC = sel darah putih.

Selama puasa, orang dewasa 70 kg yang sehat akan menggunakan 180 g glukosa per
hari untuk mendukung metabolisme sel glikolitik obligat seperti neuron, leukosit, eritrosit,
dan medula ginjal. Jaringan lain yang menggunakan glukosa untuk bahan bakar adalah otot
rangka, mukosa usus, jaringan janin, dan tumor padat.
Glukagon, NE, vasopresin, dan angiotensin II dapat meningkatkan pemanfaatan
simpanan glikogen (glikogenolisis) selama puasa. Meskipun glukagon, EPI, dan kortisol
secara langsung mempromosikan glukoneogenesis, EPI dan kortisol juga mempromosikan
shuttling piruvat ke hati untuk glukoneogenesis. Prekursor untuk glukoneogenesis hati
meliputi laktat, gliserol, dan asam amino seperti alanin dan glutamin. Laktat dilepaskan oleh
glikolisis dalam otot rangka, serta oleh eritrosit dan leukosit. Daur ulang laktat dan piruvat
untuk glukoneogenesis umumnya disebut sebagai siklus Cori, yang dapat menyediakan
hingga 40% glukosa plasma selama kelaparan (Gbr. 2-15).

Gambar 2-15. Daur ulang laktat perifer dan piruvat untuk glukoneogenesis hati dilakukan oleh siklus Cori.
Alanin dalam otot rangka juga dapat digunakan sebagai prekursor untuk glukoneogenesis hati. Selama
kelaparan, asam lemak tersebut menyediakan sumber bahan bakar untuk fungsi enzimatik hati basal. RBC = sel
darah merah; WBC = sel darah putih.

Produksi laktat dari otot rangka tidak cukup untuk mempertahankan kebutuhan
glukosa sistemik selama puasa jangka pendek (kelaparan sederhana). Oleh karena itu,
sejumlah besar protein harus terdegradasi setiap hari (75 g / d untuk orang dewasa 70 kg)
untuk menyediakan substrat asam amino untuk glukoneogenesis hepatik. Proteolisis selama
kelaparan, yang terutama disebabkan oleh penurunan insulin dan peningkatan pelepasan
kortisol, dikaitkan dengan peningkatan ekskresi nitrogen urin dari normal 7 hingga 10 g per
hari hingga 30 g atau lebih per hari.133 Meskipun proteolisis selama kelaparan terjadi
terutama di dalam otot rangka , degradasi protein dalam organ padat juga terjadi.
Dalam kelaparan yang berkepanjangan, proteolisis sistemik berkurang menjadi sekitar
20 g / d, dan ekskresi nitrogen urin stabil pada 2 hingga 5 g / d (Gbr. 2-16). Pengurangan
dalam proteolisis mencerminkan adaptasi oleh organ vital (mis., miokardium, otak, korteks
ginjal, dan otot rangka) untuk menggunakan tubuh keton sebagai sumber bahan bakar utama
mereka. Dalam puasa yang diperpanjang, tubuh keton menjadi sumber bahan bakar penting
bagi otak setelah 2 hari dan secara bertahap menjadi sumber bahan bakar utama dalam 24
hari.

Gambar 2-16. Pemanfaatan bahan bakar dalam kelaparan yang diperpanjang. Toko glikogen hati habis, dan ada
pengurangan adaptif dalam proteolisis sebagai sumber bahan bakar. Otak menggunakan keton untuk bahan
bakar. Ginjal menjadi partisipan penting dalam glukoneogenesis. RBC = sel darah merah; WBC = sel darah
putih.

Peningkatan deaminasi asam amino untuk glukoneogenesis selama kelaparan

akibatnya meningkatkan ekskresi ion amonium ginjal. Ginjal juga berperan dalam
glukoneogenesis dengan menggunakan glutamin dan glutamat, dan dapat menjadi sumber
utama glukoneogenesis selama kelaparan yang berkepanjangan, menyumbang hingga
setengah dari produksi glukosa sistemik.
Penyimpanan lemak dalam jaringan adiposa memberikan 40% atau lebih dari
pengeluaran kalori selama kelaparan. Kebutuhan energi untuk fungsi enzimatik dan otot basal
(mis., Glukoneogenesis, transmisi saraf, dan kontraksi jantung) dipenuhi oleh mobilisasi
trigliserida dari jaringan adiposa. Pada orang yang sedang istirahat, puasa, 70 kg, sekitar 160
g asam lemak bebas dan gliserol dapat dimobilisasi dari jaringan adiposa per hari. Pelepasan
asam lemak bebas dirangsang sebagian oleh penurunan kadar insulin serum dan sebagian
oleh peningkatan glukagon dan katekolamin yang beredar. Asam lemak bebas semacam itu,
seperti tubuh keton, digunakan sebagai bahan bakar oleh jaringan seperti jantung, ginjal
(korteks ginjal), otot, dan hati. Mobilisasi simpanan lemak untuk energi secara penting
menurunkan laju glikolisis, glukoneogenesis, dan proteolisis, serta kebutuhan glukosa
keseluruhan untuk mempertahankan inang. Selanjutnya, badan keton cadangan glukosa
pemanfaatan oleh menghambat dehidrogenase enzim piruvat.

Metabolism after Injury

Cedera atau infeksi menginduksi respons neuroendokrin dan imunologis yang unik
yang membedakan metabolisme cedera dari puasa tanpa tekanan (Gbr. 2-17). Besarnya
pengeluaran metabolisme tampaknya berbanding lurus dengan tingkat keparahan penghinaan,
dengan cedera termal dan infeksi parah memiliki kebutuhan energi tertinggi (Gbr. 2-18).
Peningkatan pengeluaran energi dimediasi sebagian oleh aktivasi simpatis dan pelepasan
katekolamin, yang telah direplikasi oleh pemberian katekolamin kepada subyek manusia
yang sehat. Metabolisme lipid setelah cedera sengaja dibahas terlebih dahulu, karena
makronutrien ini menjadi sumber energi utama selama keadaan stres.134

Gambar 2-17. Cedera akut dikaitkan dengan perubahan signifikan dalam pemanfaatan media. Ada peningkatan
kehilangan nitrogen, yang mengindikasikan katabolisme. Lemak tetap menjadi sumber bahan bakar utama
dalam kondisi ini. RBC = sel darah merah; WBC = sel darah putih.
Gambar 2-18. Pengaruh keparahan cedera pada metabolisme istirahat (pengeluaran energi istirahat, atau REE).
Daerah yang diarsir menunjukkan REE normal.

Lipid Metabolism after Injury

Lipid bukan hanya nonprotein, sumber bahan bakar non karbohidrat yang
meminimalkan katabolisme protein pada pasien yang terluka. Metabolisme lipid berpotensi
mempengaruhi integritas struktural membran sel serta respon imun selama peradangan
sistemik. Penyimpanan adiposa di dalam tubuh (trigliserida) adalah sumber energi utama
(50% hingga 80%) selama penyakit kritis dan setelah cedera. Mobilisasi lemak (lipolisis)
terjadi terutama sebagai respons terhadap stimulus katekolamin dari trigliserida lipase
hormon-sensitif. Pengaruh hormonal lain yang mempotensiasi lipolisis termasuk hormon
adrenokortikotropik (ACTH), katekolamin, hormon tiroid, kortisol, glukagon, pelepasan GH,
dan penurunan kadar insulin.135

Lipid Absorption. Meskipun prosesnya kurang dipahami, jaringan adiposa menyediakan

bahan bakar untuk inang dalam bentuk asam lemak bebas dan gliserol selama penyakit kritis
dan cedera. Oksidasi 1 g lemak menghasilkan sekitar 9 kkal energi. Meskipun hati mampu
mensintesis trigliserida dari karbohidrat dan asam amino, sumber makanan dan eksogen
menyediakan sumber utama trigliserida. Lipid diet tidak mudah diserap dalam usus tetapi
membutuhkan lipase pankreas dan fosfolipase dalam duodenum untuk menghidrolisis
trigliserida menjadi asam lemak bebas dan monogliserida. Asam lemak bebas dan
monogliserida kemudian mudah diserap oleh enterosit usus, yang mensintesis ulang
trigliserida dengan esterifikasi monogliserida dengan lemak asil koenzim A (asil-KoA) (Gbr.
2-19). Longchain trigliserida (LCT), didefinisikan sebagai mereka yang memiliki 12 karbon
atau lebih, umumnya menjalani proses esterifikasi dan memasuki sirkulasi melalui sistem
limfatik sebagai kilomikron. Rantai asam lemak yang lebih pendek langsung memasuki
sirkulasi portal dan diangkut ke hati oleh pembawa albumin. Hepatosit menggunakan asam
lemak bebas sebagai sumber bahan bakar selama keadaan stres tetapi juga dapat mensintesis
fosfolipid atau trigliserida (mis., Lipoprotein dengan densitas sangat rendah) selama keadaan
makan. Jaringan sistemik (mis., Otot dan jantung) dapat menggunakan kilomikron dan
trigliserida sebagai bahan bakar oleh hidrolisis dengan lipoprotein lipase pada permukaan
luminal endotel kapiler.136 Trauma atau sepsis menekan aktivitas lipoprotein lipase pada
jaringan adiposa dan otot, mungkin dimediasi oleh TNF.

Gambar 2-19. Lipase pankreas dalam sikat usus kecil berbatasan menghidrolisis trigliserida menjadi
monogliserida dan asam lemak. Komponen-komponen ini mudah berdifusi ke dalam enterosit usus, di mana
mereka diesterifikasi kembali menjadi trigliserida. Trigliserida yang disintesis kembali mengikat protein
pembawa untuk membentuk kilomikron, yang diangkut oleh sistem limfatik. Trigliserida yang lebih pendek
(yang memiliki <10 atom karbon) dapat melewati proses ini dan langsung memasuki sirkulasi portal untuk
diangkut ke hati. CoA = koenzim A.
Lipolysis and Fatty Acid Oxidation. Periode permintaan energi disertai dengan mobilisasi
asam lemak gratis dari toko adiposa. Ini dimediasi oleh pengaruh hormonal (mis.,
Katekolamin, ACTH, hormon tiroid, GH, dan glukagon) pada trigliserida lipase melalui jalur
cAMP (Gbr. 2-20). Dalam jaringan adiposa, trigliserida lipase menghidrolisis trigliserida
menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Asam lemak bebas memasuki sirkulasi kapiler dan
diangkut oleh albumin ke jaringan yang membutuhkan sumber bahan bakar ini (mis., Jantung
dan otot rangka). Insulin menghambat lipolisis dan mendukung sintesis trigliserida dengan
menambah aktivitas lipoprotein lipase serta kadar gliserol-3-fosfat intraseluler. Penggunaan
gliserol untuk bahan bakar tergantung pada ketersediaan gliserokinase jaringan, yang
berlimpah di hati dan ginjal.

Gambar 2-20. Mobilisasi lemak dalam jaringan adiposa. Aktivasi Trigliserida lipase oleh stimulasi hormonal
sel adiposa terjadi melalui jalur siklik adenosin monofosfat (cAMP). Trigliserida dihidrolisis secara serial
dengan pelepasan asam lemak bebas (FFA) pada setiap langkah. FFAs siap berdifusi ke dalam kapiler untuk
diangkut. Jaringan dengan gliserokinase dapat menggunakan gliserol untuk bahan bakar dengan membentuk
gliserol-3-fosfat. Gliserol-3-fosfat dapat diesterifikasi dengan FFA untuk membentuk trigliserida atau dapat
digunakan sebagai prekursor untuk glukoneogenesis ginjal dan hati. Otot rangka dan sel adiposa memiliki
sedikit gliserokinase dan karenanya tidak menggunakan gliserol untuk bahan bakar.

Asam lemak bebas diserap oleh sel-sel terkonjugasi dengan asil-CoA dalam
sitoplasma. Pengangkutan lemak asil-KoA dari membran mitokondria luar melintasi
membran mitokondria bagian dalam terjadi melalui pesawat ulang-alik karnitin (Gbr. 2-21).
Trigliserida rantai-menengah (Medium-chain triglycerides, MCT), yang didefinisikan sebagai
yang panjangnya 6 sampai 12 karbon, memotong antar-jemput karnitin dan dengan mudah
melintasi membran mitokondria. Ini menjelaskan sebagian fakta bahwa MCT lebih efisien
teroksidasi daripada LCT. Idealnya, oksidasi MCT yang cepat membuat mereka kurang
rentan terhadap penumpukan lemak, khususnya di dalam sel-sel imun dan sistem
retikuloendotelial — sebuah temuan umum dengan infus lipid dalam nutrisi parenteral.137
Namun, penggunaan eksklusif MCT sebagai bahan bakar dalam penelitian pada hewan telah
dikaitkan dengan tuntutan metabolik dan toksisitas yang lebih tinggi, serta defisiensi asam
lemak esensial.

Gambar 2-21. Asam lemak bebas (FFA) di dalam sel membentuk fatty acylcoenzyme A (CoA) dengan CoA.
Asil-KoA berlemak tidak dapat memasuki membran mitokondria bagian dalam dan membutuhkan karnitin
sebagai protein pembawa (karnitin antar-jemput). Begitu berada di dalam mitokondria, karnitin terdisosiasi dan
lemak asil-CoA terbentuk kembali. Molekul karnitin diangkut kembali ke sitosol untuk digunakan kembali.
Lemak asil-KoA mengalami oksidasi beta untuk membentuk asetil-KoA untuk masuk ke dalam siklus asam
trikarboksilat. "R" mewakili bagian dari kelompok asil dari asil-CoA.

Di dalam mitokondria, lemak asil-CoA mengalami oksidasi beta, yang menghasilkan

asetil-KoA dengan masing-masing melewati siklus. Setiap molekul asetil-KoA selanjutnya
memasuki siklus asam tricarboxylic (TCA) untuk oksidasi lebih lanjut untuk menghasilkan
12 molekul ATP, karbon dioksida, dan air. Molekul asetil-KoA berlebih berfungsi sebagai
prekursor untuk ketogenesis. Tidak seperti metabolisme glukosa, oksidasi asam lemak secara
proporsional membutuhkan lebih sedikit oksigen dan menghasilkan lebih sedikit karbon
dioksida. Ini sering dikuantifikasi sebagai perbandingan karbon dioksida yang dihasilkan
dengan oksigen yang dikonsumsi untuk reaksi dan dikenal sebagai pernafasan pernafasan
(RQ). RQ 0,7 akan menyiratkan oksidasi asam lemak yang lebih besar untuk bahan bakar,
sedangkan RQ 1 menunjukkan oksidasi karbohidrat yang lebih besar (overfeeding). RQ 0,85
menunjukkan oksidasi jumlah asam lemak dan glukosa yang sama.

Ketogenesis
Penipisan karbohidrat memperlambat masuknya asetil-KoA ke dalam siklus TCA
sekunder untuk intermediet TCA yang habis dan aktivitas enzim. Peningkatan lipolisis dan
berkurangnya ketersediaan karbohidrat sistemik selama kelaparan mengalihkan kelebihan
asetil-KoA menuju ketogenesis hati. Sejumlah jaringan ekstrahepatik, tetapi bukan hati itu
sendiri, mampu menggunakan keton sebagai bahan bakar. Ketosis merupakan keadaan di
mana produksi keton hati melebihi pemanfaatan keton ekstrahepatik.
Tingkat ketogenesis tampaknya berbanding terbalik dengan tingkat keparahan cedera.
Trauma berat, syok parah, dan sepsis melemahkan ketogenesis dengan meningkatkan kadar
insulin dan dengan menyebabkan oksidasi jaringan yang cepat dari asam lemak bebas. Cidera
ringan dan infeksi berhubungan dengan peningkatan konsentrasi asam lemak bebas plasma
dan ketogenesis. Namun, dalam keadaan stres ringan ketogenesis tidak melebihi yang pada
kelaparan tanpa tekanan.

Carbohydrate Metabolism
Karbohidrat yang dicerna dan enteral terutama dicerna dalam usus kecil, di mana
enzim pankreas dan usus mengurangi karbohidrat kompleks menjadi unit dimerik. Disakarida
(mis., Sukrase, laktase, dan maltase) di dalam batas sikat usus, bongkar karbohidrat kompleks
menjadi unit heksosa sederhana, yang diangkut ke mukosa usus. Glukosa dan galaktosa
terutama diserap oleh transpor aktif yang bergantung pada energi digabungkan dengan pompa
natrium. Namun, penyerapan fruktosa terjadi oleh difusi terfasilitasi yang bergantung pada
konsentrasi. Baik fruktosa atau galaktosa dalam sirkulasi maupun manitol eksogen (untuk
cedera neurologis) membangkitkan respons insulin. Pemberian fruktosa dosis rendah pada
manusia puasa intravena telah dikaitkan dengan konservasi nitrogen, tetapi utilitas klinis
pemberian fruktosa pada cedera manusia masih harus dibuktikan.
 Pembahasan metabolisme karbohidrat terutama mengacu pada pemanfaatan glukosa.
Oksidasi 1 g karbohidrat menghasilkan 4 kkal, tetapi larutan gula seperti yang ditemukan
dalam cairan intravena atau nutrisi parenteral hanya memberikan 3,4 kkal / g dekstrosa.
Dalam kelaparan, produksi glukosa terjadi dengan mengorbankan simpanan protein (mis.,
Otot rangka). Oleh karena itu, tujuan utama untuk pemeliharaan glukosa pada pasien bedah
adalah untuk meminimalkan pengecilan otot. Pemberian glukosa dalam jumlah kecil (sekitar
50 g / d) eksogen memfasilitasi pemasukan lemak ke dalam siklus TCA dan mengurangi
ketosis. Berbeda dengan kelaparan pada subyek sehat, pada pasien septik dan trauma,
pemberian glukosa eksogen tidak pernah terbukti sepenuhnya menekan degradasi asam
amino untuk glukoneogenesis. Ini menunjukkan hal itu selama periode stres, mediator
hormonal dan proinflamasi lainnya memiliki pengaruh besar pada laju degradasi protein dan
bahwa beberapa derajat pengecilan otot tidak bisa dihindari. Pemberian insulin,
bagaimanapun, telah terbukti membalikkan katabolisme protein selama stres berat dengan
merangsang sintesis protein pada otot rangka dan dengan menghambat degradasi protein
hepatosit. Insulin juga merangsang penggabungan prekursor unsur ke dalam asam nukleat
dalam kaitannya dengan sintesis RNA dalam sel otot.
Dalam sel, glukosa difosforilasi untuk membentuk glukosa-6- fosfat. Glukosa-6-fosfat
dapat dipolimerisasi selama glikogenesis atau dikatabolisme dalam glikogenolisis.
Katabolisme glukosa terjadi oleh pembelahan menjadi piruvat atau laktat (jalur asam piruvat)
atau oleh dekarboksilasi ke pentosa (pentosa shunt) (Gbr. 2-22).

Gambar 2-22. Skema katabolisme glukosa yang disederhanakan melalui pentosa jalur monofosfat atau dengan
memecah menjadi piruvat. Glukosa-6-fosfat menjadi "persimpangan" penting bagi metabolisme glukosa.
 Kelebihan glukosa dari makan berlebih, sebagaimana tercermin oleh RQ> 1,0, dapat
menyebabkan kondisi seperti glukosuria, termogenesis, dan konversi menjadi lemak
(lipogenesis). Pemberian glukosa yang berlebihan menghasilkan peningkatan produksi
karbon dioksida, yang dapat merusak pada pasien dengan fungsi paru suboptimal, serta
hiperglikemia, yang dapat berkontribusi pada risiko infeksi dan penekanan kekebalan.
Cedera dan infeksi parah secara akut menyebabkan keadaan intoleransi glukosa
perifer, meskipun produksi insulin cukup pada tingkat beberapa kali lipat di atas garis dasar.
Ini mungkin terjadi sebagian karena untuk mengurangi aktivitas dehidrogenase otot rangka
piruvat setelah cedera, yang mengurangi konversi piruvat menjadi asetil-KoA dan selanjutnya
masuk ke dalam siklus TCA. Struktur tiga karbon (mis., Piruvat dan laktat) yang
berakumulasi dihambat ke hati sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Selain itu, studi
kateterisasi jaringan regional dan pengenceran isotop telah menunjukkan peningkatan
produksi glukosa splanchnic bersih sebesar 50% hingga 60% pada pasien septik dan
peningkatan 50% hingga 100% pada pasien luka bakar.137 Peningkatan kadar glukosa plasma
sebanding dengan keparahan cedera, dan respons glukoneogenik hati ini diyakini berada di
bawah pengaruh glukagon. Tidak seperti pada subjek yang tidak tertekan, pada pasien
hipermetabolik, sakit kritis, respons glukoneogenik hepatik terhadap cedera atau sepsis tidak
dapat ditekan oleh pemberian glukosa eksogen atau berlebih tetapi tetap bertahan.
Glukoneogenesis hepatik, timbul terutama dari katabolisme alanin dan glutamin,
menyediakan sumber bahan bakar siap pakai untuk jaringan seperti sistem saraf, luka, dan
eritrosit, yang tidak memerlukan insulin untuk transportasi glukosa. Peningkatan konsentrasi
glukosa juga menyediakan sumber energi yang diperlukan untuk leukosit dalam jaringan
meradang dan di lokasi invasi mikroba.
Pirau glukosa menjauh dari organ yang tidak penting seperti otot rangka dan jaringan
adiposa dimediasi oleh katekolamin. Eksperimen dengan menanamkan katekolamin dan
glukagon pada hewan telah menunjukkan peningkatan kadar glukosa plasma sebagai akibat
dari peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi insulin perifer. Menariknya, walaupun
infus glukokortikoid saja tidak meningkatkan kadar glukosa, infus glukokortikoid
memperpanjang dan menambah efek hiperglikemik katekolamin dan glukagon ketika
glukokortikoid diberikan.
Penyimpanan glikogen dalam otot rangka dapat dimobilisasi dengan aktivasi EPI dari
reseptor β-adrenergik, protein pengikat GTP (protein G), yang kemudian mengaktifkan
messenger kedua, cAMP. CAMP mengaktifkan phosphorylase kinase, yang pada gilirannya
menyebabkan konversi glikogen menjadi glukosa-1 fosfat. Phosphorylase kinase juga dapat
diaktifkan oleh kurir kedua, kalsium, melalui pemecahan fosfatidylinositol fosfat, yang
merupakan kasus glikogenolisis hepatik yang dimediasi vasopresin.138

Glucose Transport and Signaling. Membran sel hidrofobik relatif kedap terhadap molekul
glukosa hidrofilik. Ada dua kelas transporter glukosa membran yang berbeda dalam sistem
manusia. Ini adalah transporter difusi glukosa difasilitasi (GLUTs) yang memungkinkan
transportasi glukosa turun gradien konsentrasi (Tabel 2-9) dan sistem transportasi aktif
sekunder Na + / glukosa (SGLT), yang mengangkut molekul glukosa terhadap gradien
konsentrasi dengan transportasi aktif.

Sejumlah GLUT manusia fungsional telah dikloning sejak 1985. GLUT1

diekspresikan pada tingkat tertinggi dalam eritrosit manusia, di mana ia dapat berfungsi untuk
meningkatkan kapasitas pembawa glukosa darah. Ini diekspresikan pada beberapa jaringan
lain, tetapi sedikit ditemukan di hati dan otot rangka. GLUT1 memainkan peran penting
dalam serapan glukosa serebral sebagai isoform GLUT utama yang secara konstitutif
diekspresikan oleh endotelium dalam sawar darah-otak. GLUT2 adalah transporter glukosa
utama hepatosit. Hal ini juga diekspresikan oleh sel-sel serapan usus, sel-sel β pankreas, sel-
sel tubulus ginjal, dan sel-sel β insulin-mensekresi dari pankreas. GLUT2 penting untuk
pengambilan dan pelepasan glukosa dalam keadaan makan dan berpuasa. GLUT3 sangat
diekspresikan dalam jaringan neuron otak dan tampaknya penting untuk pengambilan glukosa
neuron. GLUT4 penting bagi metabolisme manusia karena merupakan pengangkut glukosa
utama dari jaringan yang sensitif terhadap insulin, jaringan adiposa, dan otot rangka dan
jantung. Di bawah kondisi basal, transporter ini biasanya dikemas sebagai vesikel
intraseluler, tetapi ketika kadar insulin meningkat, translokasi vesikel-vesikel ini ke
permukaan sel terjadi dengan cepat, meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolisme
dalam jaringan ini dan mencegah peningkatan kronis kadar glukosa darah. Kelainan pada
translokasi GLUT4 yang dimediasi-insulin ini ke membran plasma menyebabkan resistensi
insulin perifer. Oleh karena itu GLUT4 memainkan peran penting dalam regulasi homeostasis
glukosa seluruh tubuh. GLUT5 telah diidentifikasi dalam beberapa jaringan tetapi terutama
diekspresikan dalam jejunum. Meskipun ia memiliki beberapa kapasitas untuk transportasi
glukosa, itu terutama transporter fruktosa.139
SGLT adalah sistem transpor glukosa berbeda yang ditemukan di epitel usus dan di
tubulus ginjal proksimal. Sistem ini mengangkut natrium dan glukosa baik secara intraseluler,
dan afinitas glukosa untuk transporter ini meningkat ketika ion natrium terpasang. SGLT1
lazim di perbatasan sikat enterosit usus kecil dan terutama memediasi pengambilan aktif
glukosa luminal. Selain itu, SGLT1 dalam lumen usus juga meningkatkan retensi usus air
melalui penyerapan osmotik. SGLT1 dan SGLT2 keduanya berhubungan dengan reabsorpsi
glukosa pada tubulus ginjal proksimal.

Protein and Amino Acid Metabolism

Asupan protein rata-rata pada orang dewasa muda yang sehat berkisar 80-120 g / d,
dan setiap 6 g protein menghasilkan sekitar 1 g nitrogen. Degradasi 1 g protein menghasilkan
sekitar 4 kkal energi, mirip dengan hasil dalam metabolisme karbohidrat.
Setelah cedera, proteolisis sistemik awal, dimediasi terutama oleh glukokortikoid,
meningkatkan ekskresi nitrogen urin ke tingkat lebih dari 30 g / d, yang secara kasar
berhubungan dengan hilangnya massa tubuh tanpa lemak sebesar 1,5% per hari. Seseorang
yang terluka yang tidak menerima nutrisi selama 10 hari secara teoritis dapat kehilangan 15%
massa tubuh tanpa lemak. Oleh karena itu, asam amino tidak dapat dianggap sebagai
cadangan bahan bakar jangka panjang, dan memang penipisan protein berlebihan (mis., 25%
hingga 30% dari berat badan tanpa lemak) tidak kompatibel dengan mempertahankan
hidup.140
Katabolisme protein setelah cedera menyediakan substrat untuk glukoneogenesis dan
untuk sintesis protein fase akut. Studi penggabungan asam amino radiolabel dan analisis
protein mengkonfirmasi bahwa otot rangka lebih disukai berkurang secara akut setelah
cedera, sedangkan jaringan visceral (mis., Hati dan ginjal) tetap relatif terjaga. Ekskresi urea
yang dipercepat setelah cedera juga dikaitkan dengan ekskresi elemen intraseluler seperti
belerang, fosfor, kalium, magnesium, dan kreatinin. Sebaliknya, pemanfaatan cepat unsur-
unsur seperti kalium dan magnesium selama pemulihan dari cedera mayor dapat
mengindikasikan periode penyembuhan jaringan.
Perubahan bersih dalam katabolisme protein dan sintesis sesuai dengan tingkat
keparahan dan durasi cedera (Gbr. 2-23). Operasi elektif dan cedera ringan menghasilkan
sintesis protein yang lebih rendah dan pemecahan protein sedang. Trauma berat, luka bakar,
dan sepsis berhubungan dengan peningkatan katabolisme protein. Peningkatan nitrogen urin
dan keseimbangan nitrogen negatif dapat dideteksi lebih awal setelah cedera dan mencapai
puncaknya dalam 7 hari. Keadaan katabolisme protein ini dapat bertahan selama 3 sampai 7
minggu. Status fisik dan usia pasien sebelumnya tampaknya mempengaruhi derajat
proteolisis setelah cedera atau sepsis. Aktivasi sistem ubiquitinproteasome dalam sel otot
adalah salah satu jalur utama untuk degradasi protein selama cedera akut. Respons ini
ditekankan oleh hipoksia jaringan, asidosis, resistensi insulin, dan peningkatan kadar
glukokortikoid.

Gambar 2-23. Efek keparahan cedera pada pembuangan nitrogen.

GIZI PADA PASIEN BEDAH

Tujuan dukungan nutrisi pada pasien bedah adalah untuk mencegah atau
membalikkan efek katabolik dari penyakit atau cedera. Meskipun beberapa parameter
biologis penting telah digunakan untuk mengukur kemanjuran rejimen gizi, validasi akhir
untuk dukungan nutrisi pada pasien bedah harus peningkatan hasil klinis dan pemulihan
fungsi.

Perkiraan Kebutuhan Energi

Penilaian gizi secara keseluruhan dilakukan untuk menentukan tingkat keparahan
kekurangan atau kelebihan nutrisi dan untuk membantu dalam memprediksi kebutuhan
nutrisi. Informasi yang bersangkutan diperoleh dengan menentukan adanya penurunan berat
badan, penyakit kronis, atau kebiasaan diet yang mempengaruhi kuantitas dan kualitas asupan
makanan. Kebiasaan sosial yang menjadi predisposisi kekurangan gizi dan penggunaan obat-
obatan yang dapat memengaruhi asupan makanan atau buang air kecil juga harus diselidiki.
Pemeriksaan fisik bertujuan untuk menilai hilangnya otot dan jaringan adiposa, disfungsi
organ, dan perubahan halus pada kulit, rambut, atau fungsi neuromuskuler yang
mencerminkan terus terang atau akan terjadi defisiensi nutrisi. Data antropometrik (yaitu,
perubahan berat badan, ketebalan lipatan kulit, dan area otot lingkar lengan) dan penentuan
biokimiawi (yaitu, ekskresi kreatinin, tingkat albumin, tingkat prealbumin, jumlah limfosit
total, dan tingkat transferrin) dapat digunakan untuk memperkuat sejarah dan fisik pasien
temuan. Namun, tidak tepat untuk mengandalkan kombinasi tunggal atau tetap dari temuan
untuk secara akurat menilai status gizi atau morbiditas. Penghargaan untuk tekanan dan
riwayat alami dari proses penyakit, dalam kombinasi dengan penilaian gizi, tetap menjadi
dasar untuk mengidentifikasi pasien yang membutuhkan dukungan nutrisi yang akut atau
diantisipasi.
Tujuan mendasar dari dukungan nutrisi adalah untuk memenuhi kebutuhan energi
untuk proses metabolisme esensial dan perbaikan jaringan. Kegagalan untuk menyediakan
sumber energi nonprotein yang memadai akan menyebabkan konsumsi toko jaringan
ramping. Kebutuhan energi dapat diukur dengan kalorimetri tidak langsung dan tren penanda
serum (misalnya, tingkat prealbumin) dan diperkirakan dari ekskresi nitrogen urin, yang
sebanding dengan pengeluaran energi yang beristirahat.138 Namun, penggunaan kalorimetri
tidak langsung, khususnya pada orang yang sakit kritis. pasien, padat karya dan sering
menyebabkan perkiraan kebutuhan kalori terlalu tinggi.
Pengeluaran energi basal (BEE) juga dapat diperkirakan menggunakan persamaan
Harris-Benedict:
BEE (pria) = 66.47 + 13.75 (W) + 5.0 (H) – 6.76 (A) kcal/d
BEE (wanita) = 655.1 + 9.56 (W) + 1.85 (H) – 4.68 (A) kcal/d
Keterangan : W = weight in kilograms; H = height in centimeters; and A = age in years.
 Persamaan ini, disesuaikan untuk jenis stres bedah, cocok untuk memperkirakan
kebutuhan energi pada sebagian besar pasien yang dirawat di rumah sakit. Telah dibuktikan
bahwa pemberian 30 kkal / kg per hari akan cukup memenuhi kebutuhan energi pada
sebagian besar pasien pasca bedah, dengan risiko rendah makan berlebihan. Setelah trauma
atau sepsis, permintaan substrat energi meningkat, membutuhkan kalori nonprotein yang
lebih besar di luar pengeluaran energi yang dihitung (Tabel 2-10). Kalori nonprotein
tambahan ini diberikan setelah cedera biasanya 1,2 hingga 2,0 kali lebih besar dari
pengeluaran energi istirahat yang dihitung, tergantung pada jenis cedera. Jarang tepat untuk
melebihi tingkat asupan energi nonprotein ini selama puncak fase katabolik.

Tujuan kedua dari dukungan nutrisi adalah untuk memenuhi persyaratan substrat
untuk sintesis protein. Rasio non-protein kalori: nitrogen 150: 1 (mis., 1 g N = 6,25 g protein)
harus dipertahankan, yang merupakan persyaratan kalori dasar yang disediakan untuk
membatasi penggunaan protein sebagai sumber energi. Sekarang ada bukti yang lebih besar
menunjukkan bahwa peningkatan asupan protein dan rasio kalori: nitrogen yang lebih rendah
dari 80: 1 hingga 100: 1 dapat menguntungkan penyembuhan pada pasien hipermetabolik
atau sakit kritis tertentu. Dengan tidak adanya disfungsi ginjal atau hati yang parah yang
menghalangi penggunaan rejimen gizi standar, sekitar 0,25 hingga 0,35 g nitrogen per
kilogram berat badan harus diberikan setiap hari.141

Vitamins and Minerals

Persyaratan untuk vitamin dan mineral penting biasanya dapat dipenuhi dengan
mudah pada pasien rata-rata dengan kursus pasca operasi tanpa komplikasi. Karena itu,
vitamin biasanya tidak diberikan tanpa adanya defisiensi pra operasi. Pasien yang dipelihara
dengan diet elemental atau hiperalimentasi parenteral membutuhkan suplemen vitamin dan
mineral lengkap. Makanan enteral komersial mengandung beragam mineral dan vitamin
esensial. Penting untuk memastikan bahwa penggantian yang memadai tersedia dalam
makanan atau dengan suplemen. Banyak persiapan vitamin komersial tersedia untuk
penggunaan intravena atau intramuskuler, meskipun sebagian besar tidak mengandung
vitamin K dan beberapa tidak mengandung vitamin B12 atau asam folat. Mineral jejak
tambahan dapat diberikan secara intravena melalui sediaan komersial. Suplementasi asam
lemak esensial juga mungkin diperlukan, terutama pada pasien dengan penipisan simpanan
adiposa.

Overfeeding
Pemberian makan yang berlebihan biasanya disebabkan oleh perkiraan kebutuhan
kalori yang berlebihan, seperti yang terjadi ketika berat badan aktual digunakan untuk
menghitung BEE dalam populasi pasien seperti orang yang sakit kritis dengan kelebihan
cairan yang signifikan dan obesitas. Kalorimetri tidak langsung dapat digunakan untuk
mengkuantifikasi kebutuhan energi tetapi seringkali terlalu tinggi memperkirakan BEE
sebesar 10% hingga 15% pada pasien yang mengalami stres, terutama jika mereka menerima
bantuan ventilasi. Dalam hal ini, perkiraan berat kering harus diperoleh dari catatan preinjury
atau anggota keluarga. Berat badan ramping disesuaikan juga bisa dihitung. Pemberian
makan yang berlebihan dapat berkontribusi terhadap penurunan klinis melalui peningkatan
konsumsi oksigen, peningkatan produksi karbon dioksida dan kebutuhan yang
berkepanjangan untuk dukungan ventilasi, perlemakan hati, penekanan fungsi leukosit,
hiperglikemia, dan peningkatan risiko infeksi.

ENTERAL NUTRITION
Rationale for Enteral Nutrition
Nutrisi enteral umumnya lebih disukai daripada nutrisi parenteral berdasarkan biaya
makan enteral yang lebih rendah dan risiko terkait rute intravena, termasuk komplikasi akses
vaskular.142 Pertimbangan selanjutnya adalah konsekuensi dari tidak digunakannya saluran
pencernaan, yang meliputi berkurangnya produksi IgA sekresi dan produksi sitokin serta
pertumbuhan berlebih bakteri dan perubahan pertahanan mukosa. Sebagai contoh, model
laboratorium telah lama menunjukkan bahwa kontak nutrisi luminal mengurangi atrofi
mukosa usus dibandingkan dengan parenteral atau tanpa dukungan nutrisi.
 Manfaat pemberian makanan enteral pada pasien yang menjalani operasi elektif
tampaknya terkait dengan status gizi praoperasi mereka. Penelitian yang membandingkan
nutrisi enteral dan parenteral pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi
gastrointestinal telah menunjukkan berkurangnya komplikasi infeksi dan produksi protein
fase akut pada mereka yang diberi makan oleh rute enteral. Namun studi prospektif acak dari
pasien dengan status gizi yang memadai (albumin ≥4 g / dL) yang menjalani operasi
gastrointestinal menunjukkan tidak ada perbedaan dalam hasil dan komplikasi antara mereka
yang diberi nutrisi enteral dan mereka yang diberikan cairan intravena pemeliharaan saja
pada hari-hari awal setelah operasi.143 Selanjutnya, studi permeabilitas usus pada pasien gizi
baik yang menjalani operasi kanker saluran cerna bagian atas menunjukkan normalisasi
permeabilitas usus dan fungsi sawar pada hari kelima pasca operasi.144 Data untuk pasien
sakit kritis atau cedera lebih definitif mengenai manfaat nutrisi enteral. Meta-analisis dari
studi yang melibatkan pasien sakit kritis menunjukkan pengurangan 44% dalam komplikasi
infeksi pada mereka yang menerima dukungan nutrisi enteral dibandingkan dengan mereka
yang menerima nutrisi parenteral. Sebagian besar studi acak prospektif pada pasien dengan
trauma abdominal dan thoracic yang parah menunjukkan pengurangan yang signifikan pada
komplikasi infeksi pada pasien yang diberi nutrisi enteral dini dibandingkan dengan mereka
yang tidak diberi makan atau menerima nutrisi parenteral. Pada pasien yang sakit kritis,
penelitian prospektif juga menunjukkan bahwa nutrisi enteral dini dikaitkan dengan
penyerapan karbohidrat intestinal kecil yang lebih baik, durasi ventilasi mekanis yang lebih
pendek, dan waktu yang lebih singkat di unit perawatan intensif. Pengecualian telah dalam
studi pasien dengan cedera kepala tertutup, di mana tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam hasil yang ditunjukkan antara makan jejunal awal dan modalitas dukungan gizi
lainnya. Selain itu, pemberian makan lambung dini setelah cedera kepala tertutup sering
dikaitkan dengan kekurangan makan dan kekurangan kalori karena kesulitan dalam
mengatasi gastroparesis dan risiko aspirasi yang tinggi. Sementara bukti saat ini tetap tidak
meyakinkan tentang manfaat "awal" (sebagaimana didefinisikan dengan memberi makan
dalam 24 jam pertama) dibandingkan "terlambat" (sebagaimana didefinisikan dengan
memberi makan> 24 jam setelah terbakar) nutrisi enteral pada pasien luka bakar karena
dampaknya pada tingkat kematian , ada alasan untuk percaya bahwa nutrisi enteral dini dapat
memodulasi secara positif respon hipermetabolik awal dan membantu mempertahankan
imunitas mukosa.
Singkatnya, nutrisi enteral lebih disukai untuk sebagian besar pasien sakit kritis -
praktik berbasis bukti yang didukung oleh data klinis yang melibatkan berbagai populasi
pasien yang sakit kritis, termasuk mereka yang trauma, luka bakar, cedera kepala, operasi
besar, dan pankreatitis akut. Untuk pasien unit perawatan intensif yang hemodinamiknya
stabil dan memiliki fungsi saluran pencernaan, pemberian makanan enteral dini (dalam 24
hingga 48 jam setelah kedatangan di unit perawatan intensif) telah menjadi standar perawatan
yang direkomendasikan.145 Untuk pasien yang menjalani operasi elektif, pasien sehat tanpa
malnutrisi yang menjalani operasi tanpa komplikasi dapat mentoleransi 10 hari kelaparan
parsial (yaitu, mempertahankan cairan intravena saja) sebelum katabolisme protein signifikan
secara klinis terjadi. Intervensi sebelumnya kemungkinan diindikasikan untuk pasien yang
malnutrisi protein-kalori pra operasi telah diidentifikasi. Skenario klinis lain di mana manfaat
dukungan nutrisi enteral telah dibuktikan termasuk kerusakan neurologis permanen, disfungsi
orofaringeal, sindrom usus pendek, dan transplantasi sumsum tulang.
Inisiasi nutrisi enteral harus terjadi segera setelah resusitasi yang memadai, paling
mudah ditentukan oleh keluaran urin yang adekuat. Kehadiran bunyi usus dan keluarnya
flatus atau feses bukanlah prasyarat absolut untuk inisiasi nutrisi enteral, tetapi dalam
pengaturan gastroparesis, pemberian makanan harus diberikan jauh dari pilorus. Residu
lambung 200 mL atau lebih dalam periode 4-6 jam atau perut kembung membutuhkan
penghentian pemberian makan dan penyesuaian laju infus. Dekompresi lambung secara
bersamaan dengan pemberian makanan kecil usus mungkin tepat pada pasien tertentu seperti
pasien cedera kepala tertutup dengan gastroparesis. Tidak ada bukti yang mendukung
menahan pemberian makanan enterik untuk pasien setelah reseksi usus atau bagi mereka
dengan fistula enterocutaneous output rendah <500 mL / hari. Faktanya, tinjauan sistematis
terbaru dari studi pemberian makanan enteral dini (dalam 24 jam setelah operasi
gastrointestinal) tidak menunjukkan efek pada kebocoran anastomosis dan penurunan angka
kematian. Pemberian makan enteral dini juga dikaitkan dengan penurunan insiden
pembentukan fistula pada pasien dengan perut terbuka. Pemberian makanan enteral juga
harus ditawarkan kepada pasien dengan sindrom shortbowel atau malabsorpsi klinis, tetapi
kalori yang diperlukan, mineral esensial, dan vitamin harus ditambah menggunakan
modalitas parenteral.

Hypocaloric Enteral Nutrition

Seperti disebutkan sebelumnya, pasien yang sakit kritis dan / atau cedera
menunjukkan peningkatan pengeluaran energi istirahat yang berhubungan dengan
metabolisme yang berubah. Sementara beberapa metode ada untuk memprediksi kebutuhan
energi, dosis kalori yang disarankan untuk pasien yang sakit kritis bervariasi, mulai dari 25
hingga 30 kkal / kg. Manfaat yang dirasakan dari mencapai target kalori adalah untuk
memenuhi kebutuhan energi pasien dan untuk menghindari hilangnya massa tubuh tanpa
lemak. Namun, bukti terbaru mendukung gagasan pembatasan kalori, menghubungkan
manfaatnya dengan peningkatan fungsi seluler dalam hal efek pada generasi radikal bebas
mitokondria, sistem redoks membran plasma, dan sensitivitas insulin. Dukungan lebih lanjut
ditawarkan oleh pusat tunggal, uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan
pemberian makan yang permisif dengan pemberian makanan enteral target (tujuan kalori:
60% hingga 70% dibandingkan dengan 90% hingga 100% dari persyaratan yang dihitung)
pada pasien medis yang kritis dan pasien bedah.146 Studi ini menunjukkan bahwa pemberian
makan secara permisif dikaitkan dengan mortalitas dan morbiditas yang lebih rendah
daripada pemberian makanan target. Namun, pedoman saat ini tidak merekomendasikan
pemberian makan hypocaloric tanpa konfirmasi data ini dari uji coba multicenter yang saat
ini sedang berlangsung. Sebuah studi baru-baru ini meneliti penggunaan makanan trofik pada
pasien dengan cedera paru akut. Pemberian makan trofik mengacu pada pemberian makan
enteral dalam jumlah minimal, yang dianggap memiliki efek menguntungkan meskipun tidak
memenuhi kebutuhan kalori harian. Ketika kelompok pemberian makan trofik (pemberian
makanan enteral pada 10 mL / jam) dibandingkan dengan kelompok pemberian makanan
penuh (25 mL / jam) selama 6 hari pertama pemberian makan, tidak ada peningkatan hari
bebas ventilator, mortalitas 60 hari. , atau komplikasi infeksi.147

Enteral Formulas
Untuk sebagian besar pasien yang sakit kritis, pilihan formula enteral akan ditentukan
oleh sejumlah faktor dan akan mencakup penilaian klinis mengenai "paling cocok" untuk
kebutuhan pasien. Secara umum, formula pemberian makan yang perlu dipertimbangkan
adalah peningkatan toleransi gastrointestinal, antiinflamasi, modulasi kekebalan, dukungan
organ, dan nutrisi enteral standar. Selain itu, pedoman dari masyarakat nutrisi profesional
mengidentifikasi populasi pasien tertentu yang dapat memperoleh manfaat dari formulasi
dengan farmakonutrien tertentu.148 Bagi banyak orang lain, setiap dokter harus menggunakan
penilaian klinisnya sendiri tentang formula apa yang paling sesuai dengan kebutuhan pasien.
Status fungsional saluran pencernaan menentukan jenis solusi enteral yang akan
digunakan. Pasien dengan saluran pencernaan yang utuh akan mentoleransi solusi yang
kompleks, tetapi pasien yang belum diberi makan melalui saluran pencernaan untuk waktu
lama cenderung menoleransi karbohidrat kompleks. Pada pasien yang mengalami kesulitan
mentoleransi formula enteral standar, formula berbasis peptida dan MCT dengan prebiotik
dapat mengurangi masalah toleransi gastrointestinal. Selain itu, pada pasien dengan masalah
malabsorpsi yang ditunjukkan, seperti dengan penyakit radang usus atau sindrom usus
pendek, pedoman saat ini mendukung penyediaan formula protein terhidrolisis untuk
meningkatkan penyerapan. Pedoman belum dibuat sehubungan dengan konten serat formula
enteral. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa suplemen formula enteral dengan serat
makanan yang larut dapat bermanfaat untuk meningkatkan konsistensi feses pada pasien yang
menderita diare.
Faktor-faktor yang memengaruhi pemilihan formula enteral juga mencakup tingkat
disfungsi organ (mis. Ginjal, paru, hati, atau gastrointestinal), nutrisi yang diperlukan untuk
mengembalikan fungsi dan penyembuhan optimal, serta biaya produk tertentu. Masih belum
ada data konklusif untuk merekomendasikan satu kategori produk di atas yang lain, dan
komite dukungan gizi biasanya mengembangkan formularium enteral yang paling hemat
biaya untuk kategori penyakit yang paling sering ditemui dalam lembaga.
Sebagaimana dibahas secara luas di bagian pertama bab ini, pembedahan dan trauma
menghasilkan respons inflamasi "steril" yang signifikan yang berdampak pada sistem imun
bawaan dan adaptif. Pemberian nutrisi pemodulasi-imun, yang disebut “imunonutrisi,” adalah
salah satu mekanisme di mana respons imun dapat didukung dan upaya dilakukan untuk
menurunkan risiko infeksi. Saat ini, imunonutrien yang paling banyak dipelajari adalah
glutamin, arginin, dan ω-3 PUFA.

“Immunonutrients.” Glutamin adalah asam amino paling melimpah dalam tubuh manusia,
terdiri dari hampir dua pertiga dari kolam asam amino intraseluler gratis. Dari jumlah ini,
75% ditemukan di dalam otot rangka. Pada individu yang sehat, glutamin dianggap sebagai
asam amino nonesensial, karena disintesis di dalam otot rangka dan paru-paru. Glutamin
adalah substrat yang diperlukan untuk sintesis nukleotida di sebagian besar sel pembagi dan
karenanya menyediakan sumber bahan bakar utama untuk enterosit. Ini juga berfungsi
sebagai sumber bahan bakar penting untuk imunosit seperti limfosit dan makrofag dan
merupakan prekursor untuk glutathione, antioksidan intraseluler utama. Selama keadaan stres
seperti sepsis, atau dalam inang pembawa tumor, simpanan glutamin perifer cepat habis, dan
asam amino secara khusus dihambat sebagai sumber bahan bakar menuju organ visceral dan
tumor, masing-masing.149 Situasi ini menciptakan, setidaknya secara eksperimental,
lingkungan yang penuh glutamin, dengan konsekuensi termasuk enterosit dan kelaparan
imunosit. Metabolisme glutamin selama stres pada manusia, bagaimanapun, mungkin lebih
kompleks daripada yang ditunjukkan dalam data hewan yang dilaporkan sebelumnya.
Meskipun dihipotesiskan bahwa pemberian glutamin dapat mempertahankan fungsi sel imun
dan enterosit dan meningkatkan keseimbangan nitrogen selama cedera atau sepsis, hasil klinis
sangat tergantung pada populasi pasien, seperti yang akan dibahas nanti.
Arginin, juga asam amino non-penting pada subyek sehat, pertama kali menarik
perhatian karena sifat-sifat imunoenhancingnya, manfaat penyembuhan luka, dan hubungan
dengan peningkatan kelangsungan hidup pada model hewan sepsis dan cedera.150 Seperti
halnya glutamin, manfaat suplementasi arginin eksperimental selama stres negara beragam.
Dalam studi klinis yang melibatkan pasien kritis dan terluka serta pasien yang telah menjalani
operasi untuk keganasan tertentu, pemberian arginin enteral telah menyebabkan retensi
nitrogen bersih dan sintesis protein, sedangkan diet isonitrogen tidak. Beberapa penelitian ini
juga memberikan bukti in vitro tentang peningkatan fungsi imunosit. Utilitas klinis
suplementasi arginin dalam meningkatkan hasil keseluruhan pasien tetap menjadi area
investigasi.
Seperti yang telah dibahas sebelumnya, ω-3 PUFA (minyak canola atau minyak ikan)
menggantikan 6-6 asam lemak dalam membran sel, yang secara teoritis mengurangi respons
proinflamasi dari produksi prostaglandin. Oleh karena itu, ada minat yang signifikan dalam
mengurangi rasio asam lemak ω-6 sampai ω-3.

Low-Residue Isotonic Formulas. Sebagian besar formula isotonik residu rendah

memberikan kepadatan kalori 1,0 kkal / mL, dan sekitar 1500 hingga 1800 mL diperlukan
untuk memenuhi kebutuhan harian. Komposisi rendah-osmolaritas ini menyediakan
karbohidrat dasar, protein, elektrolit, air, lemak, dan vitamin yang larut dalam lemak
(beberapa tidak memiliki vitamin K) dan biasanya memiliki rasio nitrogen non-kalori: kalori
150: 1. Ini tidak mengandung serat massal dan karenanya meninggalkan residu minimum.
Solusi ini biasanya dianggap sebagai formula standar atau lini pertama untuk pasien yang
stabil dengan saluran pencernaan yang utuh.
Formula Isotonik dengan Serat. Formula isotonik dengan serat mengandung serat
larut dan tidak larut, yang paling sering berbasis kedelai. Secara fisiologis, solusi berbasis
serat menunda waktu transit usus dan dapat mengurangi kejadian diare dibandingkan dengan
solusi nonfiber. Serat menstimulasi aktivitas lipase pankreas dan terdegradasi oleh bakteri
usus menjadi asam lemak rantai pendek (SCFA), bahan bakar penting untuk kolonosit. Data
terbaru juga menunjukkan ekspresi reseptor SCFA pada leukosit, menunjukkan bahwa
fermentasi serat oleh microbiome kolon dapat secara tidak langsung mengatur fungsi sel
kekebalan tubuh. Pekerjaan di masa depan di bidang ini cenderung menunjukkan hubungan
penting antara jenis serat, komposisi microbiome, dan kesehatan kekebalan tubuh.
Formula Peningkat Kekebalan Tubuh. Formula penambah kekebalan diperkaya
dengan nutrisi khusus yang dimaksudkan untuk meningkatkan berbagai aspek fungsi
kekebalan atau organ padat. Aditif semacam itu termasuk glutamin, arginin, asam lemak ω-3,
dan nukleotida.151 Meskipun beberapa uji coba telah mengusulkan bahwa satu atau lebih
aditif ini mengurangi komplikasi bedah dan meningkatkan hasil, hasil ini belum secara
bersama-sama dikuatkan oleh uji coba lain. Pedoman Praktek Klinis Kanada saat ini tidak
merekomendasikan penambahan suplemen arginin untuk pasien sakit kritis karena potensi
bahaya ketika digunakan pada pasien septik.152 Sehubungan dengan ω-3 PUFA, hasil dari
penelitian EDEN-Omega menunjukkan bahwa dua kali lipat suplementasi enteral harian dari
ω-3 asam lemak, asam α-linolenat, dan antioksidan tidak meningkatkan titik akhir primer hari
bebas ventilator atau hasil klinis lainnya pada pasien dengan cedera paru akut dan mungkin
berbahaya.153 Suplemen glutamin harus dipandu dengan ketat oleh kondisi pasien individu.
Suplemen enteral dan parenteral dengan glutamin tampaknya memiliki efek berbahaya pada
pasien yang sakit kritis dengan kegagalan multiorgan sebagaimana dibuktikan dengan
peningkatan mortalitas yang signifikan (studi REDOXS). Namun, untuk pasien luka bakar
atau trauma yang hemodinamiknya stabil dan tanpa bukti disfungsi organ, suplementasi
glutamin telah terbukti bermanfaat dalam hal penurunan LOS dan komplikasi infeksi.

Calorie-Dense Formulas. Perbedaan utama dari formula caloriedense adalah nilai kalori
yang lebih besar untuk volume yang sama. Sebagian besar produk komersial dari varietas ini
menyediakan 1,5 hingga 2 kkal / mL dan oleh karena itu cocok untuk pasien yang
membutuhkan pembatasan cairan atau mereka yang tidak dapat mentoleransi infus volume
besar. Seperti yang diharapkan, solusi ini memiliki osmolalitas lebih tinggi dari formula
standar dan cocok untuk pemberian makan intragastrik.

High-Protein Formulas. Formula protein tinggi tersedia dalam campuran isotonik dan
nonisotonik dan diusulkan untuk pasien yang sakit kritis atau trauma dengan kebutuhan
protein tinggi. Formula-formula ini memiliki rasio nonprotein-kalori: nitrogen antara 80: 1
dan 120: 1. Sementara beberapa studi pengamatan menunjukkan hasil yang lebih baik dengan
asupan protein yang lebih tinggi pada pasien yang sakit kritis, ada data yang terbatas dari uji
coba secara acak, yang mencegah membuat kesimpulan kuat tentang dosis protein pada
pasien yang sakit kritis.
Elemental Formulas. Formula unsur mengandung nutrisi yang telah dicerna dan
menyediakan protein dalam bentuk peptida kecil. Karbohidrat kompleks terbatas, dan
kandungan lemak, dalam bentuk MCT dan LCT, sangat minim. Keuntungan utama dari
formula semacam itu adalah kemudahan penyerapan, tetapi kelangkaan lemak, vitamin yang
terkait, dan elemen pelacak membatasi penggunaan jangka panjangnya sebagai sumber
nutrisi utama. Karena osmolaritasnya yang tinggi, pengenceran atau laju infus lambat
biasanya diperlukan, terutama pada pasien yang sakit kritis. Formula ini telah sering
digunakan pada pasien dengan malabsorpsi, gangguan usus, dan pankreatitis, tetapi biayanya
jauh lebih tinggi daripada formula standar. Sampai saat ini, belum ada bukti manfaatnya
dalam penggunaan rutin.

Renal Failure Formulas. Manfaat utama formula ginjal adalah volume cairan yang lebih
rendah dan konsentrasi kalium, fosfor, dan magnesium yang dibutuhkan untuk memenuhi
kebutuhan kalori harian. Jenis formulasi ini hampir secara eksklusif mengandung asam amino
esensial dan memiliki rasio nonproteincalorie: nitrogen yang tinggi; Namun, tidak
mengandung elemen atau vitamin.

Pulmonary Failure Formulas. Dalam formula kegagalan paru, kadar lemak biasanya
meningkat hingga 50% dari total kalori, dengan pengurangan yang sesuai pada kandungan
karbohidrat. Tujuannya adalah untuk mengurangi produksi karbon dioksida dan mengurangi
beban ventilasi karena gagal paru-paru.

Hepatic Failure Formulas. Hampir 50% protein dalam formula kegagalan hati adalah asam
amino rantai cabang (mis., Leusin, isoleusin, dan valin). Tujuan dari formula tersebut adalah
untuk mengurangi kadar asam amino aromatik dan meningkatkan kadar asam amino rantai
cabang, yang berpotensi dapat membalikkan ensefalopati pada pasien dengan gagal hati. 154
Namun, penggunaan formula ini kontroversial, karena tidak ada manfaat yang jelas. telah
dibuktikan oleh uji klinis. Pembatasan protein harus dihindari pada pasien dengan penyakit
hati stadium akhir, karena pasien tersebut memiliki malnutrisi energi-protein yang signifikan
yang membuat mereka cenderung mengalami morbiditas dan mortalitas tambahan.155

Access for Enteral Nutritional Support

Teknik dan repertoar yang tersedia untuk akses enteral telah menyediakan banyak opsi untuk
memberi makan usus. Metode yang digunakan saat ini dan indikasi yang disukai dirangkum
dalam Tabel 2-11.156

Nasoenteric Tubes. Pemberian makan nasogastrik harus disediakan bagi mereka dengan
mental yang masih utuh dan refleks laring pelindung untuk meminimalkan risiko aspirasi.
Bahkan pada pasien yang diintubasi, pemberian makan nasogastrik sering dapat dipulihkan
dari penghisapan trakea. Pemberian makan nasojejunal dikaitkan dengan komplikasi paru
yang lebih sedikit termasuk risiko pneumonia, tetapi akses melewati pilorus membutuhkan
upaya yang lebih besar untuk dicapai. Oleh karena itu, penggunaan rutin pemberian makan
usus kecil lebih disukai di unit-unit di mana akses smallbowel mudah dilakukan. Di mana
mungkin ada kesulitan mendapatkan akses, pemberian makan usus kecil dapat dianggap
sebagai prioritas bagi pasien berisiko tinggi untuk intoleransi terhadap nutrisi enteral (mis.,
Residu lambung yang tinggi).
Penyisipan buta tabung pengisi nasogastrik penuh dengan penempatan yang salah,
dan penanaman udara dengan auskultasi tidak akurat untuk memastikan posisi yang tepat.
Konfirmasi radiografi biasanya diperlukan untuk memverifikasi posisi tabung pengisian
nasogastrik.
Beberapa metode telah direkomendasikan untuk mengalirkan selang pengisi
nasoenterika ke dalam usus kecil, termasuk penggunaan agen prokinetik, penentuan posisi
dekubitus lateral kanan, insuflasi lambung, angulasi tabung, dan penerapan torsi searah jarum
jam. Namun, penempatan tabung pengisi yang berhasil dengan metode ini sangat bervariasi
dan bergantung pada operator. Lebih jauh, ini memakan waktu, dan tingkat keberhasilan
untuk intubasi melewati duodenum ke jejunum dengan metode ini adalah <20%. Intubasi
yang dipandu oleh fluoroskopi melewati pilorus memiliki tingkat keberhasilan> 90%, dan
lebih dari setengah dari intubasi ini menghasilkan penempatan jejunal. Demikian pula,
penempatan dipandu endoskopi melewati pilorus memiliki tingkat keberhasilan yang tinggi,
tetapi upaya untuk memajukan tabung melampaui bagian kedua dari duodenum
menggunakan gastroduodenoscope standar tidak mungkin berhasil.
Pemberian makanan kecil-usus lebih dapat diandalkan untuk memberikan nutrisi
daripada pemberian nasogastrik. Selain itu, risiko pneumonia aspirasi dapat dikurangi hingga
25% dengan pemberian makan usus kecil dibandingkan dengan pemberian nasogastrik.
Kerugian dari penggunaan selang pengisi nasoenterika adalah penyumbatan, kerutan, dan
pemindahan yang tidak disengaja atau pengangkatan tabung dan komplikasi nasofaring. Jika
pemberian nasoenterika akan diperlukan selama lebih dari 30 hari, akses harus dikonversi ke
yang perkutan.157

Percutaneous Endoscopic Gastrostomy. Indikasi yang paling umum untuk gastrostomi

endoskopi perkutan (PEG) termasuk mekanisme menelan yang terganggu, obstruksi
orofaringeal atau kerongkongan, dan trauma wajah mayor. Ini sering digunakan untuk pasien
lemah yang membutuhkan suplementasi kalori, hidrasi, atau dosis obat yang sering. Ini juga
sesuai untuk pasien yang membutuhkan dekompresi lambung pasif. Kontraindikasi relatif
untuk penempatan PEG meliputi asites, koagulopati, varises lambung, neoplasma lambung,
dan kurangnya tempat abdominal yang cocok. Sebagian besar tabung berukuran 18F hingga
28F dan dapat digunakan selama 12 hingga 24 bulan. Identifikasi situs PEG membutuhkan
transiluminasi endoskopik perut anterior terhadap dinding perut. Angiocatheter 14-gauge
dilewatkan melalui dinding perut ke perut yang sepenuhnya insuf. Kawat pemandu
dimasukkan melalui angiocatheter, digenggam oleh jerat atau tang, dan ditarik keluar melalui
mulut. Ujung meruncing dari tabung PEG diamankan ke kawat pemandu dan ditarik ke posisi
keluar dari dinding perut. Tabung PEG diamankan tanpa ketegangan pada dinding perut, dan
banyak yang melaporkan menggunakan tabung dalam beberapa jam penempatan. Sudah
menjadi praktik beberapa orang untuk menghubungkan tabung PEG ke kantong drainase
untuk dekompresi pasif selama 24 jam sebelum digunakan, memungkinkan lebih banyak
waktu bagi lambung untuk menempel pada peritoneum.
 Jika endoskopi tidak tersedia atau hambatan teknis menghalangi penempatan PEG,
ahli radiologi intervensi dapat melakukan prosedur tersebut secara perkutan di bawah
bimbingan fluoroskopi dengan terlebih dahulu mengempiskan perut ke dinding perut dengan
selang nasogastrik. Jika ini juga tidak berhasil, penempatan tabung gastrostomi bedah dapat
dipertimbangkan, terutama dengan metode invasif minimal. Ketika pembedahan
direnungkan, mungkin bijaksana untuk mempertimbangkan secara langsung mengakses usus
kecil untuk pemberian nutrisi.
Meskipun tabung PEG meningkatkan pengiriman nutrisi, memfasilitasi perawatan
keperawatan, dan lebih unggul dari tabung nasogastrik, komplikasi serius terjadi pada sekitar
3% pasien. Komplikasi ini termasuk infeksi luka, necrotizing fasciitis, peritonitis, aspirasi,
kebocoran, pencabutan, perforasi usus, fistula enterik, perdarahan, dan pneumonia aspirasi.158
Untuk pasien dengan gastroparesis atau obstruksi saluran keluar lambung yang signifikan,
pemberian makan melalui tabung PEG berbahaya. Dalam kasus seperti itu, tabung PEG dapat
digunakan untuk dekompresi dan memungkinkan akses untuk mengubah tabung PEG
menjadi tabung pengumpanan transpyloric.

Percutaneous Endoscopic Gastrostomy-Jejunostomy and Direct Percutaneous

Endoscopic Jejunostomy. Meskipun pemberian bolus lambung lebih bersifat fisiologis,
pasien yang tidak dapat mentoleransi pemberian lambung atau yang memiliki risiko aspirasi
yang signifikan harus diberi makan langsung melewati pilorus. Dalam metode gastrostomi-
jejunostomi (PEG-J) endoskopi perkutan, tabung 9F ke 12F dilewatkan melalui tabung PEG
yang ada, melewati pilorus, dan ke dalam duodenum. Ini dapat dicapai dengan bimbingan
endoskopi atau fluoroskopi. Dengan ujung kateter tertimbang dan kabel petunjuk, tabung
dapat lebih maju melewati ligamentum Treitz. Namun, insiden kerusakan tabung PEG-J
jangka panjang telah dilaporkan> 50% sebagai akibat dari migrasi tabung retrograde ke
lambung, kinking, atau penyumbatan.
Penempatan tabung perkutaneus endoskopi jejunostomi (DPEJ) langsung
menggunakan teknik yang sama seperti penempatan tabung PEG tetapi membutuhkan
enteroscope atau colonoscope untuk mencapai jejunum. Malfungsi tabung DPEJ mungkin
lebih jarang dari malfungsi tabung PEG-J, dan kerutan atau penyumbatan biasanya dihindari
dengan penempatan kateter kaliber yang lebih besar. Tingkat keberhasilan penempatan
tabung DPEJ adalah variabel karena kompleksitas keterampilan endoskopi yang diperlukan
untuk menemukan situs jejunal yang sesuai. Dalam kasus seperti itu di mana sarana
endoskopi tidak layak, penempatan tabung jejunostomi bedah lebih tepat, terutama ketika
teknik invasif minimal tersedia.

Surgical Gastrostomy and Jejunostomy. Untuk pasien yang menjalani pembedahan perut
atau trauma yang kompleks, harus dipertimbangkan selama pembedahan untuk rute yang
memungkinkan untuk dukungan nutrisi berikutnya, karena laparotomi memberikan akses
langsung ke perut atau usus kecil. Satu-satunya kontraindikasi absolut untuk makan
jejunostomi adalah obstruksi usus distal. Kontraindikasi relatif termasuk edema parah pada
dinding usus, radiasi enteritis, penyakit radang usus, asites, defisiensi imun yang parah, dan
iskemia usus. Jejunostomi jarum-kateter juga dapat dilakukan dengan kurva belajar yang
minimal. Kelemahan terbesar biasanya adalah penyumbatan dan penyumbatan pada kateter
6F.159
Distensi abdomen dan kram adalah efek samping umum dari nutrisi enteral dini.
Beberapa juga telah melaporkan gangguan mekanisme pernapasan sebagai akibat intoleransi
terhadap pemberian makanan enteral. Ini sebagian besar dapat diperbaiki dengan
menghentikan pemberian makan sementara dan melanjutkan pada tingkat infus yang lebih
rendah. Pneumatosis intestinalis dan nekrosis usus kecil jarang terjadi tetapi merupakan
masalah yang signifikan pada pasien yang menerima makan tabung jejunal. Beberapa faktor
yang berkontribusi telah diusulkan, termasuk hyperosmolarity dari solusi enteral,
pertumbuhan bakteri yang berlebihan, fermentasi, dan akumulasi produk pemecahan
metabolisme. Patofisiologi yang umum diyakini adalah distensi usus dan akibatnya
penurunan perfusi dinding usus. Faktor risiko untuk komplikasi ini termasuk syok
kardiogenik dan sirkulasi, penggunaan vasopressor, diabetes mellitus, dan penyakit paru
obstruktif kronis. Oleh karena itu, pemberian makanan enteral pada pasien yang sakit kritis
harus ditunda sampai resusitasi yang memadai telah tercapai. Sebagai alternatif,
mengencerkan formula enteral standar, menunda perkembangan ke tingkat infus tujuan, atau
menggunakan solusi monomer dengan osmolalitas rendah yang membutuhkan lebih sedikit
pencernaan oleh saluran pencernaan yang semuanya berhasil digunakan.

PARENTERAL NUTRITION
Nutrisi parenteral adalah infus berkelanjutan dari larutan hiperosmolar yang mengandung
karbohidrat, protein, lemak, dan nutrisi lain yang diperlukan melalui kateter yang dimasukkan
ke dalam vena cava superior. Untuk mendapatkan manfaat maksimal, rasio kalori: protein
harus memadai (setidaknya 100 hingga 150 kkal / g nitrogen), dan karbohidrat dan protein
harus diinfuskan secara bersamaan. Ketika sumber kalori dan nitrogen diberikan pada waktu
yang berbeda, ada penurunan pemanfaatan nitrogen yang signifikan. Nutrisi ini dapat
diberikan dalam jumlah yang jauh lebih besar daripada kebutuhan kalori dan nitrogen dasar,
dan metode ini telah terbukti sangat berhasil dalam mencapai pertumbuhan dan
perkembangan, keseimbangan nitrogen positif, dan penambahan berat badan dalam berbagai
situasi klinis. Uji klinis dan meta-analisis studi pemberian makan parenteral pada periode
perioperatif menunjukkan bahwa dukungan nutrisi pra operasi dapat menguntungkan
beberapa pasien bedah, terutama mereka yang kekurangan gizi. Penggunaan jangka pendek
dari nutrisi parenteral pada pasien yang sakit kritis (mis., Durasi <7 hari) ketika nutrisi enteral
mungkin telah dilembagakan terkait dengan tingkat komplikasi infeksi yang lebih tinggi.
Setelah cedera parah, nutrisi parenteral dikaitkan dengan tingkat risiko infeksi yang lebih
tinggi daripada pemberian makanan enteral (Tabel 2-12). Studi klinis telah menunjukkan
bahwa pemberian makan parenteral dengan istirahat usus lengkap menghasilkan hormon stres
tambahan dan respons mediator inflamasi terhadap tantangan antigenik. Namun, pemberian
makan parenteral masih dikaitkan dengan komplikasi infeksi yang lebih sedikit daripada
tidak makan sama sekali. Pada pasien kanker, pemberian nutrisi parenteral belum terbukti
menguntungkan respon klinis, memperpanjang kelangsungan hidup, atau memperbaiki efek
toksik dari kemoterapi, dan komplikasi infeksi meningkat.

Rationale for Parenteral Nutrition

Indikasi utama untuk nutrisi parenteral adalah malnutrisi, sepsis, atau cedera bedah atau
trauma pada pasien yang sakit parah yang tidak memungkinkan penggunaan saluran
pencernaan untuk menyusui. Dalam beberapa kasus, nutrisi intravena dapat digunakan untuk
menambah asupan oral yang tidak memadai. Penggunaan nutrisi parenteral yang aman dan
berhasil membutuhkan pemilihan pasien dengan kebutuhan nutrisi spesifik, pengalaman
dengan teknik, dan kesadaran akan komplikasi yang terkait. Pada pasien dengan malnutrisi
yang signifikan, nutrisi parenteral dapat dengan cepat meningkatkan keseimbangan nitrogen,
yang dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh. Penggunaan nutrisi parenteral rutin pasca
operasi tidak terbukti memiliki manfaat klinis dan dapat dikaitkan dengan peningkatan
signifikan dalam tingkat komplikasi. Seperti halnya nutrisi enteral, tujuan mendasarnya
adalah untuk menyediakan kalori dan substrat nitrogen yang cukup untuk meningkatkan
perbaikan jaringan dan untuk menjaga integritas atau pertumbuhan massa jaringan tanpa
lemak. Berikut ini adalah kelompok pasien yang nutrisi parenteral telah digunakan dalam
upaya untuk mencapai tujuan ini :
1. Bayi baru lahir dengan anomali gastrointestinal katastropik, seperti fistula
trakeoesofageal, gastroschisis, omphalocele, atau atresia usus besar
2. Bayi yang gagal tumbuh karena insufisiensi gastrointestinal yang berhubungan dengan
sindrom usus pendek, malabsorpsi, defisiensi enzim, meconium ileus, atau diare
idiopatik
3. Pasien dewasa dengan sindrom usus pendek sekunder sampai reseksi usus kecil masif
(<100 cm tanpa kolon atau katup ileocecal atau <50 cm dengan katup ileocecal dan usus
besar yang utuh)
4. Pasien dengan fistula enterocutaneous enteroenteric, enterocolic, enterovesical, atau
output tinggi (> 500 mL / hari)
5. Pasien bedah dengan ileus paralitik yang berkepanjangan setelah operasi besar (> 7
hingga 10 hari), beberapa cedera, atau trauma perut tumpul atau terbuka, atau pasien
dengan refleks ileus yang merumitkan berbagai penyakit medis
6. Pasien dengan panjang usus normal tetapi dengan malabsorpsi sekunder karena sariawan,
hipoproteinemia, insufisiensi enzim atau pankreas, enteritis regional, atau kolitis
ulserativa
7. Pasien dewasa dengan gangguan fungsi pencernaan seperti diskinesia esofagus setelah
kecelakaan serebrovaskular, diare idiopatik, muntah psikogenik, atau anoreksia nervosa
8. Pasien dengan kolitis granulomatosa, kolitis ulserativa, atau radang usus TB yang
sebagian besar mukosa serapnya terkena penyakit.
9. Pasien dengan keganasan, dengan atau tanpa cachexia, yang kekurangan gizi dapat
membahayakan keberhasilan penggunaan opsi terapi
10. Pasien yang mencoba untuk menyediakan kalori yang cukup dengan pemberian makanan
tabung enteral atau residu tinggi telah gagal
11. Pasien sakit kritis yang hipermetabolik selama> 5 hari atau yang nutrisi enteralnya tidak
memungkinkan

Pasien yang mengalami hiperalimentasi merupakan kontraindikasi meliputi :

1. Pasien yang kurang memiliki tujuan spesifik untuk manajemen pasien atau untuk siapa,
alih-alih memperpanjang hidup yang bermakna, kematian yang tak terelakkan akan
ditunda
2. Pasien yang mengalami ketidakstabilan hemodinamik atau gangguan metabolisme yang
parah (mis., Hiperglikemia berat, azotemia, ensefalopati, hiperosmolalitas, dan gangguan
cairan-elektrolit) yang membutuhkan kontrol atau koreksi sebelum pemberian infus
hipertonik dilakukan.
3. Pasien yang layak diberi makan saluran pencernaan; dalam sebagian besar kasus, ini
adalah rute terbaik untuk menyediakan nutrisi
4. Pasien dengan status gizi baik
5. Bayi dengan buang air kecil <8 cm, karena hampir semua tidak mampu beradaptasi
secara memadai meskipun nutrisi parenteral dalam waktu lama
6. Pasien yang mengalami dekerebrasi yang ireversibel atau tidak manusiawi

Total Parenteral Nutrition

Nutrisi parenteral total (TPN), juga disebut sebagai nutrisi parenteral sentral,
membutuhkan akses ke vena berdiameter besar untuk memberikan seluruh kebutuhan nutrisi
individu. Kandungan dekstrosa dari larutan tersebut tinggi (15% hingga 25%), dan semua
makronutrien dan mikronutrien lainnya dapat dihasilkan oleh rute ini.

Peripheral Parenteral Nutrition

Osmolaritas yang lebih rendah dari solusi yang digunakan untuk nutrisi parenteral
perifer (PPN), sekunder terhadap tingkat dekstrosa yang dikurangi (5% hingga 10%) dan
protein (3%), memungkinkan pemberiannya melalui vena perifer. Beberapa nutrisi tidak
dapat ditambahkan karena mereka tidak dapat dipekatkan ke dalam volume kecil. Oleh
karena itu, PPN tidak sesuai untuk mengisi ulang pasien dengan gizi buruk. Ini dapat
dipertimbangkan jika rute pusat tidak tersedia atau jika dukungan nutrisi tambahan
diperlukan. Biasanya, PPN digunakan untuk periode singkat (<2 minggu). Di luar waktu ini,
TPN harus dilembagakan.

Initiation of Parenteral Nutrition

Solusi dasar untuk nutrisi parenteral mengandung konsentrasi akhir 15% hingga 25%
dekstrosa dan 3% hingga 5% asam amino kristal. Larutan biasanya disiapkan dalam kondisi
steril di apotek dari kit yang tersedia secara komersial yang mengandung solusi komponen
dan peralatan transfer. Persiapan di apotek di bawah tudung aliran laminar mengurangi
kejadian kontaminasi bakteri dari larutan. Persiapan yang tepat dengan kontrol kualitas yang
sesuai sangat penting untuk menghindari komplikasi septik.
Pemberian elektrolit dan asam amino yang tepat harus memperhitungkan rute
kehilangan cairan dan elektrolit, fungsi ginjal, laju metabolisme, fungsi jantung, dan kondisi
penyakit yang mendasarinya.
Sediaan vitamin intravena juga harus ditambahkan ke formula parenteral. Kekurangan
vitamin jarang terjadi jika persiapan seperti itu digunakan. Selain itu, karena vitamin K
bukan bagian dari solusi vitamin yang disiapkan secara komersial, itu harus ditambahkan
setiap minggu. Selama nutrisi parenteral berkepanjangan dengan solusi bebas lemak,
kekurangan asam lemak esensial dapat menjadi jelas secara klinis dan bermanifestasi sebagai
kering, dermatitis bersisik dan kehilangan rambut. Sindrom ini dapat dicegah dengan
pemberian emulsi lemak secara berkala pada tingkat yang setara dengan 10% hingga 15%
dari total kalori. Mineral jejak esensial mungkin diperlukan setelah TPN berkepanjangan dan
dapat dipasok dengan penambahan langsung preparat komersial. Presentasi yang paling
sering dari defisiensi mineral trace adalah ruam eczematoid yang berkembang baik secara
difus maupun pada daerah intertriginosa pada pasien dengan defisiensi zinc. Kekurangan
mineral langka lainnya termasuk anemia mikrositik yang berhubungan dengan defisiensi
tembaga dan intoleransi glukosa yang mungkin berhubungan dengan defisiensi kromium.
Komplikasi yang terakhir jarang terlihat kecuali pada pasien yang menerima nutrisi
parenteral untuk waktu yang lama. Administrasi harian suplemen mineral trace yang tersedia
secara komersial akan menghindarkan sebagian besar masalah seperti itu.
Tergantung pada toleransi cairan dan nitrogen, solusi nutrisi parenteral umumnya
dapat ditingkatkan selama 2 hingga 3 hari untuk mencapai laju infus yang diinginkan. Insulin
dapat ditambahkan
seperlunya untuk memastikan toleransi glukosa. Pemberian cairan intravena dan elektrolit
tambahan terkadang diperlukan pada pasien dengan kehilangan cairan yang terus-menerus
tinggi. Itu pasien harus dimonitor secara hati-hati untuk perkembangan komplikasi elektrolit,
volume, asam-basa, dan septik. Tanda-tanda vital dan keluaran urin harus diukur secara
teratur, dan pasien harus ditimbang secara teratur. Penyesuaian volume dan komposisi larutan
yang sering diperlukan selama terapi. Sampel untuk pengukuran elektrolit diambil setiap hari
sampai level stabil dan setiap 2 atau 3 hari sesudahnya. Jumlah darah, kadar nitrogen urea
darah, kadar indikator fungsi hati, dan kadar fosfat dan magnesium ditentukan setidaknya
setiap minggu.
Tingkat glukosa darah urin atau kapiler diperiksa setiap 6 jam, dan konsentrasi
glukosa serum diperiksa setidaknya sekali sehari selama beberapa hari pertama infus dan
pada interval yang sering sesudahnya. Intoleransi glukosa relatif, yang sering bermanifestasi
sebagai glikosuria, dapat terjadi setelah inisiasi nutrisi parenteral. Jika kadar glukosa darah
tetap meningkat atau glikosuria tetap ada, konsentrasi dekstrosa dapat menurun, laju infus
melambat, atau insulin reguler ditambahkan ke setiap botol. Peningkatan konsentrasi glukosa
darah yang diamati setelah memulai nutrisi parenteral mungkin bersifat sementara, karena
pankreas normal meningkatkan output insulin sebagai respons terhadap infus karbohidrat
berkelanjutan. Pada pasien dengan diabetes mellitus, insulin tambahan mungkin diperlukan.
Kalium sangat penting untuk mencapai keseimbangan nitrogen positif dan
menggantikan simpanan intraseluler yang berkurang. Selain itu, pergeseran signifikan kalium
ion dari ekstraseluler ke ruang intraseluler dapat terjadi karena infus glukosa yang besar,
dengan hipokalemia yang dihasilkan, alkalosis metabolik, dan pemanfaatan glukosa yang
buruk. Dalam beberapa kasus, dibutuhkan 240 mEq ion kalium setiap hari. Hipokalemia
dapat menyebabkan glikosuria, yang akan diobati dengan kalium, bukan insulin. Jadi,
sebelum memberikan insulin, kadar kalium serum harus diperiksa untuk menghindari
memperburuk hipokalemia.
Pasien dengan diabetes mellitus yang tergantung insulin mungkin menunjukkan
fluktuasi luas kadar glukosa darah saat menerima nutrisi parenteral. Ini mungkin memerlukan
terapi insulin intravena berbasis protokol. Selain itu, penggantian parsial kalori dekstrosa
dengan emulsi lipid dapat mengurangi masalah ini pada pasien tertentu.
Emulsi lemak yang berasal dari kedelai atau minyak safflower banyak digunakan
sebagai nutrisi tambahan untuk mencegah perkembangan defisiensi asam lemak esensial,
meskipun data terbaru mendukung pengurangan keseluruhan ω-6 PUFA load yang
mendukung ω-3 PUFAs atau MCTs. Tidak ada bukti peningkatan manfaat metabolisme
ketika> 10% hingga 15% kalori diberikan sebagai emulsi lipid. Meskipun pemberian 500 mL
emulsi lemak 20% satu hingga tiga kali seminggu cukup untuk mencegah defisiensi asam
lemak esensial, adalah umum untuk memberikan emulsi lemak setiap hari untuk memberikan
kalori tambahan. Campuran tiga macam karbohidrat, lemak, dan asam amino diinfuskan
dengan laju konstan selama periode 24 jam. Keuntungan teoritis dari laju infus lemak konstan
termasuk peningkatan efisiensi pemanfaatan lipid dan pengurangan gangguan fungsi
retikuloendotelial yang biasanya diidentifikasi dengan infus bolus lipid. Penambahan lipid ke
kantong infus dapat mengubah stabilitas beberapa mikronutrien dalam sediaan dextrose-asam
amino.
Pengiriman nutrisi parenteral membutuhkan akses intravena sentral. Akses sementara
atau jangka pendek dapat dicapai dengan kateter perkutan 16-ukuran yang dimasukkan ke
dalam vena jugularis subklavia atau internal dan dijalin ke vena cava superior. Akses yang
lebih permanen dengan maksud memberikan nutrisi parenteral jangka panjang atau di rumah
dapat dicapai dengan menempatkan kateter dengan port subkutan untuk akses dengan
memasukkan kateter dengan panjang subkutan yang substansial atau memasukkan kateter
panjang melalui vena basilik atau cephalic ke superior. vena cava.

Complications of Parenteral Nutrition

Technical Complications. Salah satu komplikasi yang lebih umum dan serius yang terkait
dengan pemberian makan parenteral jangka panjang adalah sepsis sekunder akibat
kontaminasi kateter vena sentral. Kontaminasi solusi harus juga dipertimbangkan tetapi
jarang terjadi ketika protokol farmasi yang tepat telah diikuti. Infeksi aliran darah terkait garis
pusat (CLABSI) terjadi sebagai konsekuensi dari penyemaian hematogen kateter dengan
bakteri. Salah satu tanda paling awal dari sepsis sistemik dari CLA-BSI mungkin adalah
perkembangan tiba-tiba intoleransi glukosa (dengan atau tanpa kenaikan suhu) pada pasien
yang sebelumnya telah dipertahankan pada alimentasi parenteral tanpa kesulitan. Ketika ini
terjadi, atau jika demam tinggi (> 38,5 ° C [101,3 ° F]) berkembang tanpa sebab yang jelas,
diindikasikan pencarian yang rajin untuk potensi fokus septik. Penyebab lain demam juga
harus diselidiki. Jika demam berlanjut, kateter infus harus dilepas dan dimasukkan untuk
kultur. Jika kateter adalah penyebab demam, pengangkatan sumber infeksi biasanya diikuti
oleh penurunan suhu yang cepat. Beberapa pusat sekarang mengganti kateter yang dianggap
berisiko rendah untuk infeksi pada kawat pemandu. Namun, jika kultur darah positif dan
ujung kateter juga positif, maka kateter harus dilepas dan ditempatkan di tempat baru. Jika
bukti infeksi bertahan selama 24 hingga 48 jam tanpa sumber yang dapat ditentukan, kateter
harus diganti ke vena subklavia yang berlawanan atau menjadi salah satu vena jugularis
interna dan infus dimulai kembali.160
 Penggunaan kateter multilumen dapat dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko
infeksi. Ini kemungkinan besar terkait dengan manipulasi kateter yang lebih besar dan
penggunaan intensif. Tingkat infeksi kateter paling tinggi untuk mereka yang ditempatkan di
vena femoralis, lebih rendah untuk mereka yang berada di vena jugularis, dan paling rendah
untuk mereka yang berada di vena subklavia. Ketika kateter berdiam di dalam <3 hari, risiko
infeksi dapat diabaikan. Jika waktu tinggal 3 sampai 7 hari, risiko infeksi adalah 3% hingga
5%. Waktu tinggal> 7 hari dikaitkan dengan risiko infeksi kateter dari 5% hingga 10%.
Ketaatan yang ketat terhadap tindakan pencegahan penghalang juga mengurangi tingkat
infeksi, seperti halnya pelaksanaan daftar periksa prosedur untuk memastikan kepatuhan
terhadap pedoman berbasis bukti yang ditunjukkan untuk mengurangi risiko infeksi.161
Komplikasi lain yang terkait dengan penempatan kateter termasuk pengembangan
pneumotoraks, hemotoraks, hidrototor, cedera arteri subklavia, cedera saluran dada, aritmia
jantung, emboli udara, emboli kateter, dan perforasi jantung dengan tamponade. Semua
komplikasi ini dapat dihindari dengan kepatuhan ketat pada teknik yang tepat. Selanjutnya,
penggunaan panduan ultrasonografi selama penempatan jalur vena sentral telah terbukti
secara signifikan mengurangi tingkat kegagalan, tingkat komplikasi, dan jumlah upaya yang
diperlukan untuk akses yang sukses.162

Metabolic Complications. Hiperglikemia dapat terjadi dengan laju infus normal pada pasien
dengan toleransi glukosa terganggu atau pada pasien mana pun jika larutan hipertonik
diberikan terlalu cepat. Ini adalah komplikasi yang sangat umum pada pasien dengan diabetes
laten dan pada pasien yang mengalami stres atau trauma bedah parah. Perawatan kondisi
terdiri dari penggantian volume dengan koreksi kelainan elektrolit dan pemberian insulin.
Komplikasi ini dapat dihindari dengan memperhatikan keseimbangan cairan harian dan
pemantauan kadar glukosa darah dan elektrolit serum secara rutin.
Peningkatan pengalaman telah menekankan pentingnya tidak memberi makan
berlebihan pada pasien yang mendapat nutrisi parenteral. Hal ini terutama berlaku untuk
pasien yang sudah terkuras di mana infus kalori berlebih dapat menyebabkan retensi karbon
dioksida dan insufisiensi pernapasan. Selain itu, pemberian makanan berlebih juga terkait
dengan pengembangan steatosis hati atau deposisi glikogen yang nyata pada pasien tertentu.
Kolestasis dan pembentukan batu empedu sering terjadi pada pasien yang menerima nutrisi
parenteral jangka panjang. Kelainan transaminase serum, alkali fosfatase, dan bilirubin yang
ringan tetapi sementara terjadi pada banyak pasien yang mendapat nutrisi parenteral.
Kegagalan enzim hati menjadi tinggi atau kembali normal selama 7 sampai 14 hari harus
menyarankan etiologi lain.

Intestinal Atrophy. Kurangnya stimulasi usus dikaitkan dengan atrofi mukosa usus,
berkurangnya tinggi vili, pertumbuhan bakteri yang berlebihan, berkurangnya ukuran
jaringan limfoid, berkurangnya produksi IgA, dan gangguan imunitas usus. Implikasi klinis
penuh dari perubahan ini tidak terealisasi dengan baik, meskipun translokasi bakteri telah
ditunjukkan pada model hewan. Metode yang paling manjur untuk mencegah perubahan ini
adalah menyediakan setidaknya beberapa nutrisi secara enteral. Pada pasien yang
membutuhkan TPN, mungkin layak untuk memasukkan sedikit makanan melalui saluran
pencernaan.
References
1. Minei JP, Cuschieri J, Sperry J, et al. The changing pattern and implications of multiple
organ failure after blunt injury with hemorrhagic shock. Crit Care Med.
2012;40(4):1129-1135.
2. Xiao W, Mindrinos MN, Seok J, et al. A genomic storm in critically injured humans. J
Exp Med. 2011;208(13) : 2581-2590.
3. Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med. 1991;115(6):457-469.
4. Lowry SF. Human endotoxemia: a model for mechanistic insight and therapeutic
targeting. Shock. 2005;24(Suppl 1) : 94-100.
5. Pugin J. How tissue injury alarms the immune system and causes a systemic
inflammatory response syndrome. Ann Intensive Care. 2012;2(1):27.
6. Manson J, Thiemermann C, Brohi K. Trauma alarmins as activators of damage-induced
inflammation. Br J Surg. 2012;99(Suppl 1):12-20.
7. Chan JK, Roth J, Oppenheim JJ, et al. Alarmins: awaiting a clinical response. J Clin
Invest. 2012;122(8):2711-2719.
8. Lu B, Wang H, Andersson U, Tracey KJ. Regulation of HMGB1 release by
inflammasomes. Protein Cell. 2013;4(3):163-167.
9. Andersson U, Tracey KJ. HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation and
infection. Annu Rev Immunol. 2011;29:139-162.
10. Yang H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, et al. A critical cysteine is required for
HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release.
Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(26):11942-11947.
11. Yang H, Antoine DJ, Andersson U, Tracey KJ. The many faces of HMGB1: molecular
structure-functional activity in inflammation, apoptosis, and chemotaxis. J Leukoc Biol.
2013;93(6):865-873.
12. Peltz ED, Moore EE, Eckels PC, et al. HMGB1 is markedly elevated within 6 hours of
mechanical trauma in humans. Shock. 2009;32(1):17-22.
13. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause
inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464(7285):104-107.
14. West AP, Shadel GS, Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev
Immunol. 2011;11(6):389-402.
15. Moreth K, Iozzo RV, Schaefer L. Small leucine-rich proteoglycans orchestrate receptor
crosstalk during inflammation. Cell Cycle. 2012;11(11):2084-2091.
16. Babelova A, Moreth K, Tsalastra-Greul W, et al. Biglycan, a danger signal that activates
the NLRP3 inflammasome via toll-like and P2X receptors. J Biol Chem. 2009;284(36):
24035-24048.
17. Haimovich B, Reddell MT, Calvano JE, et al. A novel model of common Toll-like
receptor 4- and injury-induced transcriptional themes in h uman leukocytes. Crit Care.
2010;14(5):R177.
18. McGhan LJ, Jaroszewski DE. The role of toll-like receptor-4 in the development of
multi-organ failure following traumatic haemorrhagic shock and resuscitation. Injury.
2012;43(2): 129-136.
19. Mollen KP, Levy RM, Prince JM, et al. Systemic inflammation and end organ damage
following trauma involves functional TLR4 signaling in both bone marrow-derived cells
and parenchymal cells. J Leukoc Biol. 2008;83(1):80-88.
20. Latz E, Xiao TS, Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev
Immunol. 2013;13(6):397-411.
21. Zhang AQ, Zeng L, Gu W, et al. Clinical relevance of single nucleotide polymorphisms
within the entire NLRP3 gene in patients with major blunt trauma. Crit Care.
2011;15(6):R280.
22. Osuka A, Hanschen M, Stoecklein V, Lederer JA. A protective role for inflammasome
activation following injury. Shock. 2012;37(1):47-55.
23. Sancho D, Reis e Sousa C. Sensing of cell death by myeloid C-type lectin receptors.
Curr Opin Immunol. 2013;25(1) : 46-52.
24. Kunes P, Holubcova Z, Kolackova M, Krejsek J. Pentraxin 3(PTX 3): an endogenous
modulator of the inflammatory response. Mediators Inflamm. 2012;2012:920517.
25. Kleber C, Becker CA, Schmidt-Bleek K, Schaser KD, Haas NP. Are pentraxin 3 and
transsignaling early markers for immunologic injury severity in polytrauma? A pilot
study. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(9):2822-2830.
26. Qian C, Cao X. Regulation of Toll-like receptor signaling pathways in innate immune
responses. Ann N Y Acad Sci. 2013;1283:67-74.
27. Ulrichts P, Bovijn C, Lievens S, Beyaert R, Tavernier J, Peelman F. Caspase-1 targets
the TLR adaptor Mal at a crucial TIR-domain interaction site. J Cell Sci. 2010;123(Pt 2):
256-265.
28. Stow JL, Murray RZ. Intracellular trafficking and secretion of inflammatory cytokines.
Cytokine Growth Factor Rev. 2013;24(3):227-239.
29. Fung A, Vizcaychipi M, Lloyd D, Wan Y, Ma D. Central nervous system inflammation
in disease related conditions: mechanistic prospects. Brain Res. 2012;1446:144-155.
30. Czura CJ, Tracey KJ. Autonomic neural regulation of immunity. J Intern Med.
2005;257(2):156-166.
31. Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, Tracey KJ. Rethinking inflammation: neural
circuits in the regulation of immunity. Immunol Rev. 2012;248(1):188-204.
32. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, et al. Vagus nerve stimulation attenuates the
systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405(6785):458-462.
33. Wang H, Yu M, Ochani M, et al. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an
essential regulator of inflammation. Nature. 2003;421(6921):384-388.
34. Heitzer MD, Wolf IM, Sanchez ER, Witchel SF, DeFranco DB. Glucocorticoid receptor
physiology. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8(4):321-330.
35. Silverman MN, Sternberg EM. Glucocorticoid regulation of inflammation and its
functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction. Ann N Y
Acad Sci. 2012;1261:55-63.
36. Hardy RS, Raza K, Cooper MS. Endogenous glucocorticoids in inflammation:
contributions of systemic and local responses. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13650.
37. Walker ML. Critical illness related corticosteroid insuffciency in trauma: a review. J
Trauma Treat. 2012;1(6):139-144.
38. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international
guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med.
2008;36(1): 296-327.
39. Flaster H, Bernhagen J, Calandra T, Bucala R. The macrophage migration inhibitory
factor-glucocorticoid dyad: regulation of inflammation and immunity. Mol Endocrinol.
2007;21(6):1267-1280.
40. Roger T, David J, Glauser MP, Calandra T. MIF regulates innate immune responses
through modulation of Toll-like receptor 4. Nature. 2001;414(6866):920-924.
41. Hayakawa M, Katabami K, Wada T, et al. Imbalance between macrophage migration
inhibitory factor and cortisol induces multiple organ dysfunction in patients with blunt
trauma. Inflammation. 2011;34(3):193-197.
42. Agnese DM, Calvano JE, Hahm SJ, Calvano SE, Lowry SF. Insulin-like growth factor
binding protein-3 is upregulated in LPS-treated THP-1 cells. Surg Infect (Larchmt).
2002;3(2):119-125; discussion 25-26.
43. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, et al. Increased mortality associated with growth
hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med. 1999;341(11):785-792.
44. Jeschke MG, Finnerty CC, Kulp GA, Przkora R, Mlcak RP, Herndon DN. Combination
of recombinant human growth hormone and propranolol decreases hypermetabolism and
inflammation in severely burned children. Pediatr Crit Care Med. 2008;9(2):209-216.
45. Cheyuo C, Jacob A, Wang P. Ghrelin-mediated sympathoinhibition and suppression of
inflammation in sepsis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):E265-E272.
46. Wong DL, Tai TC, Wong-Faull DC, et al. Epinephrine: a short- and long-term regulator
of stress and development of illness: a potential new role for epinephrine in stress. Cell
Mol Neurobiol. 2012;32(5):737-748.
47. Van der Poll T, Coyle SM, Barbosa K, Braxton CC, Lowry SF. Epinephrine inhibits
tumor necrosis factor-alpha and potentiates interleukin 10 production during human
endotoxemia. J Clin Invest. 1996;97(3):713-719.
48. Flierl MA, Rittirsch D, Huber-Lang M, Sarma JV, Ward PA. Catecholamines-crafty
weapons in the inflammatory arsenal of immune/inflammatory cells or opening
pandora’s box? Mol Med. 2008;14(3-4):195-204.
49. Gilbert KC, Brown NJ. Aldosterone and inflammation. Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes. 2010;17(3):199-204.
50. Van den Berghe G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive
care? J Clin Invest. 2004;114(9):1187-1195.
51. Sung J, Bochicchio GV, Joshi M, Bochicchio K, Tracy K, Scalea TM. Admission
hyperglycemia is predictive of outcome in critically ill trauma patients. J Trauma.
2005;59(1):80-83.
52. Kansagara D, Fu R, Freeman M, Wolf F, Helfand M. Intensive insulin therapy in
hospitalized patients: a systematic review. Ann Intern Med. 2011;154(4):268-282.
53. Preiser JC. Oxidative stress. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012;36(2):147-154.
54. Nathan C, Cunninham-Bussell A. Beyond oxidative stress: an immunologist’s guide to
reactive oxygen species. Nat Rev Immunol. 2013;13:349-361.
55. Tschopp J, Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple
signalling pathways on ROS production? Nat Rev Immunol. 2010;10(3):210-215.
56. Quintana FJ, Cohen IR. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and
septic inflammation. J Immunol. 2005;175(5):2777-2782.
57. Muralidharan S, Mandrekar P. Cellular stress response and innate immune signaling:
integrating pathways in host defense and inflammation. J Leukoc Biol. 2013;Aug 29.
58. Jeschke MG, Boehning D. Endoplasmic reticulum stress and insulin resistance post-
trauma: similarities to type 2 diabetes. J Cell Mol Med. 2012;16(3):437-444.
59. Jeschke MG, Finnerty CC, Herndon DN, et al. Severe injury is associated with insulin
resistance, endoplasmic reticulum stress response, and unfolded protein response. Ann
Surg. 2012;255(2):370-378.
60. Jones SA, Mills KH, Harris J. Autophagy and inflammatory diseases. Immunol Cell Biol.
2013;91(3):250-258.
61. Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Autophagy in immunity and inflammation. Nature.
2011;469(7330):323-335.
62. Yen YT, Yang HR, Lo HC, et al. Enhancing autophagy with activated protein C and
rapamycin protects against sepsis-induced acute lung injury. Surgery. 2013;153(5): 689-
698.
63. Jean-Baptiste E. Cellular mechanisms in sepsis. J Intensive Care Med. 2007;22(2):63-72.
64. Kaczmarek A, Vandenabeele P, Krysko DV. Necroptosis: the release of damage-
associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity. 2013;38(2):209-
223.
65. Duprez L, Takahashi N, Van Hauwermeiren F, et al. RIP kinase-dependent necrosis
drives lethal systemic inflammatory response syndrome. Immunity. 2011;35(6):908-918.
66. Waters JP, Pober JS, Bradley JR. Tumour necrosis factor in infectious disease. J Pathol.
2013;230(2):132-147.
67. Khalil AA, Hall JC, Aziz FA, Price P. Tumour necrosis factor: implications for surgical
patients. ANZ J Surg. 2006;76(11):1010-1016.
68. Namas R, Ghuma A, Torres A, et al. An adequately robust early TNF-alpha response is a
hallmark of survival following trauma/hemorrhage. PLoS One. 2009;4(12):e8406.
69. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases.
Blood. 2011;117(14):3720-3732.
70. Stylianou E, Saklatvala J. Interleukin-1. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30(10):1075-
1079.
71. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses,
tolerance, and immunotherapy. Immunity. 2013;38(1):13-25.
72. Bachmann MF, Oxenius A. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation
and back again. EMBO Rep. 2007;8(12):1142-1148.
73. Jawa RS, Anillo S, Huntoon K, Baumann H, Kulaylat M. Interleukin-6 in surgery,
trauma, and critical care part II: clinical implications. J Intensive Care Med.
2011;26(2):73-87.
74. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-
inflammatory activities of IL-6. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1237-1247.
75. Song M, Kellum JA. Interleukin-6. Crit Care Med. 2005;33 (12 Suppl):S463-S465.
76. Hutchins AP, Diez D, Miranda-Saavedra D. The IL-10/ STAT3-mediated anti-
inflammatory response: recent developments and future challenges. Brief Funct
Genomics. 2013;Aug 12.
77. Scumpia PO, Moldawer LL. Biology of interleukin-10 and its regulatory roles in sepsis
syndromes. Crit Care Med. 2005;33(12 Suppl):S468-S471.
78. Vignali DA, Kuchroo VK. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat
Immunol. 2012;13(8):722-728.
79. Weijer S, Florquin S, van der Poll T. Endogenous interleukin-12 improves the early
antimicrobial host response to murine Escherichia coli peritonitis. Shock. 2005;23(1):
54-58.
80. Kinoshita M, Miyazaki H, Ono S, Seki S. Immunoenhancing therapy with interleukin-18
against bacterial infection in immunocompromised hosts after severe surgical stress. J
Leukoc Biol. 2013;93(5):689-698.
81. Kernbauer E, Maier V, Rauch I, Muller M, Decker T. Route of infection determines the
impact of type I interferons on innate immunity to Listeria monocytogenes. PLoS One.
2013;8(6):e65007.
82. Rauch I, Muller M, Decker T. The regulation of inflammtion by interferons and their
STATs. JAKSTAT. 2013;2(1): e23820-1-13.
83. Kamp VM, Leentjens J, Pillay J, et al. Modulation of granulocyte kinetics by GM-
CSF/IFN-gamma in a human LPS rechallenge model. J Leukoc Biol. 2013;94(3):513-
520.
84. Ott J, Hiesgen C, Mayer K. Lipids in critical care medicine. Prostaglandins Leukot
Essent Fatty Acids. 2011;85(5):267-273.
85. Soares EM, Mason KL, Rogers LM, Serezani CH, Faccioli LH, Aronoff DM.
Leukotriene B4 enhances innate immune defense against the puerperal sepsis agent
Streptococcus pyogenes. J Immunol. 2013;190(4):1614-1622.
86. Dichlberger A, Kovanen PT, Schneider WJ. Mast cells: from lipid droplets to lipid
mediators. Clin Sci (Lond). 2013;125(3):121-130.
87. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effects of ibuprofen on the physiology
and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med.
1997;336(13):912-918.
88. Cook JA. Eicosanoids. Crit Care Med. 2005;33 (12 Suppl):S488-S491.
89. Zhang MJ, Spite M. Resolvins: anti-inflammatory and proresolving mediators derived
from omega-3 polyunsaturated fatty acids. Annu Rev Nutr. 2012;32:203-227.
90. Calder PC. n-3 fatty acids, inflammation, and immunity: relevance to postsurgical and
critically ill patients. Lipids. 2004;39(12):1147-1161.
91. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for
immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11(9):785-797.
92. Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory disorders:
pathophysiological mechanisms. J Immunol. 2013;190(8):3831-3838.
93. Saxena P, Thompson P, d’Udekem Y, Konstantinov IE. Kallikrein-kinin system: a
surgical perspective in postaprotinin era. J Surg Res. 2011;167(1):70-77.
94. Schmaier AH. The kallikrein-kinin and the renin-angiotensin systems have a
multilayered interaction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285(1):R1-13.
95. Faerber L, Drechsler S, Ladenburger S, Gschaidmeier H, Fischer W. The neuronal 5-
HT3 receptor network after 20 years of research: evolving concepts in management of
pain and inflammation. Eur J Pharmacol. 2007;560(1):1-8.
96. Duerschmied D, Suidan GL, Demers M, et al. Platelet serotonin promotes the
recruitment of neutrophils to sites of acute inflammation in mice. Blood.
2013;121(6):1008-1015.
97. de Esch IJ, Thurmond RL, Jongejan A, Leurs R. The histamine H4 receptor as a new
therapeutic target for inflammation. Trends Pharmacol Sci. 2005;26(9):462-469.
98. O’Mahony L, Akdis M, Akdis CA. Regulation of the immune response and
inflammation by histamine and histamine receptors. J Allergy Clin Immunol.
2011;128(6):1153-1162.
99. Leonard WJ, O’Shea JJ. Jaks and STATs: biological implications. Annu Rev Immunol.
1998;16:293-322.
100.Trengove MC, Ward AC. SOCS proteins in development and disease. Am J Clin Exp
Immunol. 2013;2(1):1-29.
101.Sun L, Ye RD. Role of G protein-coupled receptors in inflammation. Acta Pharmacol
Sin. 2012;33(3):342-350.
102.Yoshimura A, Wakabayashi Y, Mori T. Cellular and molecular basis for the regulation of
inflammation by TGF-beta. J Biochem. 2010;147(6):781-792.
103.Licciardi PV, Karagiannis TC. Regulation of immune responses by histone deacetylase
inhibitors. ISRN Hematol. 2012;2012:690901.
104.Foster SL, Medzhitov R. Gene-specific control of the TLRinduced inflammatory
response. Clin Immunol. 2009;130(1) : 7-15.
105.Nicodeme E, Jeffrey KL, Schaefer U, et al. Suppression of inflammation by a synthetic
histone mimic. Nature. 2010;468(7327):1119-1123.
106.Ameres SL, Zamore PD. Diversifying microRNA sequence and function. Nat Rev Mol
Cell Biol. 2013;14(8):475-488.
107.O’Neill LA, Sheedy FJ, McCoy CE. MicroRNAs: the finetuners of Toll-like receptor
signalling. Nat Rev Immunol. 2011;11(3):163-175.
108.Andonegui G, Kerfoot SM, McNagny K, Ebbert KV, Patel KD, Kubes P. Platelets
express functional Toll-like receptor-4. Blood. 2005;106(7):2417-2423.
109.Clark SR, Ma AC, Tavener SA, et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular
traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. 2007;13(4):463-469.
110.Sillesen M, Johansson PI, Rasmussen LS, et al. Platelet activation and dysfunction in a
large-animal model of traumatic brain injury and hemorrhage. J Trauma Acute Care
Surg. 2013;74(5):1252-1259.
111.Kimura F, Shimizu H, Yoshidome H, Ohtsuka M, Miyazaki M. Immunosuppression
following surgical and traumatic injury. Surg Today. 2010;40(9):793-808.
112.Pillay J, Tak T, Kamp VM, Koenderman L. Immune suppression by neutrophils and
granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cell Mol Life
Sci. 2013;Feb 20.
113.Rendon JL, Choudhry MA. Th17 cells: critical mediators of host responses to burn injury
and sepsis. J Leukoc Biol. 2012;92(3):529-538.
114.Gallo PM, Gallucci S. The dendritic cell response to classic, emerging, and homeostatic
danger signals. Implications for autoimmunity. Front Immunol. 2013;4:138.
115.Afshar K, Vucinic V, Sharma OP. Eosinophil cell: pray tell us what you do! Curr Opin
Pulm Med. 2007;13(5):414-421.
116.Bachelet I, Levi-Schaffer F. Mast cells as effector cells: a costimulating question. Trends
Immunol. 2007;28(8):360-365.
117.Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis,
and disease. Nature. 2013;496(7446):445-455.
118.Cavaillon JM, Adib-Conquy M. Monocytes/macrophages and sepsis. Crit Care Med.
2005;33(12 Suppl):S506-S509.
119.Kaplan MJ, Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate
immunity. J Immunol. 2012;189(6):2689-2695.
120.Alves-Filho JC, Tavares-Murta BM, Barja-Fidalgo C, et al. Neutrophil function in severe
sepsis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006;6(2):151-158.
121.Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and
inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159-175.
122.Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the
leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):678-689.
123.Fortin CF, McDonald PP, Fulop T, Lesur O. Sepsis, leukocytes, and nitric oxide (NO):
an intricate affair. Shock. 2010;33(4):344-352.
124.Darwiche SS, Pfeifer R, Menzel C, et al. Inducible nitric oxide synthase contributes to
immune dysfunction following trauma. Shock. 2012;38(5):499-507.
125.Cauwels A. Nitric oxide in shock. Kidney Int. 2007;72(5): 557-565.
126.Su F, Huang H, Akieda K, et al. Effects of a selective iNOS inhibitor versus
norepinephrine in the treatment of septic shock. Shock. 2010;34(3):243-249.
127.Zardi EM, Zardi DM, Dobrina A, Afeltra A. Prostacyclin in sepsis: a systematic review.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007;83(1-2):1-24.
128.Yeager ME, Belchenko DD, Nguyen CM, Colvin KL, Ivy DD, Stenmark KR.
Endothelin-1, the unfolded protein response, and persistent inflammation: role of
pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;46(1):14-22.
129.Piechota M, Banach M, Irzmanski R, et al. Plasma endothelin-1 levels in septic patients.
J Intensive Care Med. 2007;22(4):232-239.
130.Rondina MT, Weyrich AS, Zimmerman GA. Platelets as cellular effectors of
inflammation in vascular diseases. Circ Res. 2013;112(11):1506-1519.
131.Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM. The platelet-activating
factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis.
Crit Care Med. 2002;30(5 Suppl):S294-S301.
132.Varpula M, Pulkki K, Karlsson S, Ruokonen E, Pettila V. Predictive value of N-terminal
pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med.
2007;35(5):1277-1283.
133. Mitch WE, Price SR. Mechanisms activating proteolysis to cause muscle atrophy in
catabolic conditions. J Ren Nutr. 2003;13(2):149-152.
134. Guirao X. Impact of the inflammatory reaction on intermediary metabolism and
nutrition status. Nutrition. 2002;18 (11-12):949-952.
135. Souba WW. Nutritional support. N Engl J Med. 1997;336(1):41-48.
136. Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism: Jonathan Rhoads
Lecture. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27(3):168-175.
137. Dahn MS, Mitchell RA, Lange MP, Smith S, Jacobs LA. Hepatic metabolic response to
injury and sepsis. Surgery. 1995;117(5):520-530.
138.Vidal-Puig A, O’Rahilly S. Metabolism. Controlling the glucose factory. Nature.
2001;413(6852):125-126.
139.Mueckler M, Thorens B. The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters. Mol
Aspects Med. 2013;34(2-3): 121-138.
140.Volpi E, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB, Wolfe RR. Basal muscle amino acid
kinetics and protein synthesis in healthy young and older men. JAMA. 2001;286(10):
1206-1212.
141.Chernoff R. Normal aging, nutrition assessment, and clinical practice. Nutr Clin Pract.
2003;18(1):12-20.
142.Heslin MJ, Brennan MF. Advances in perioperative nutrition: cancer. World J Surg.
2000;24(12):1477-1485.
143.Heslin MJ, Latkany L, Leung D, et al. A prospective, randomized trial of early enteral
feeding after resection of upper gastrointestinal malignancy. Ann Surg. 1997;226(4):567-
577; discussion 77-80.
144.Brooks AD, Hochwald SN, Heslin MJ, Harrison LE, Burt M, Brennan MF. Intestinal
permeability after early postoperative enteral nutrition in patients with upper
gastrointestinal malignancy. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(2):75-79.
145.Abunnaja S, Cuviello A, Sanchez JA. Enteral and parenteral nutrition in the
perioperative period: state of the art. Nutrients. 2013;5(2):608-623.
146.Arabi YM, Tamim HM, Dhar GS, et al. Permissive underfeeding and intensive insulin
therapy in critically ill patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr.
2011;93(3): 569-577.
147.Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al. Initial trophic vs full enteral feeding in
patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA. 2012;307(8):795-
803.
148.Bankhead R, Boullata J, Brantley S, et al. Enteral nutrition practice recommendations.
JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(2):122-167.
149.Exner R, Tamandl D, Goetzinger P, et al. Perioperative GLYGLN infusion diminishes
the surgery-induced period of immunosuppression: accelerated restoration of the
lipopolysaccharide-stimulated tumor necrosis factor-alpha response. Ann Surg.
2003;237(1):110-115.
150.Luiking YC, Ten Have GA, Wolfe RR, Deutz NE. Arginine de novo and nitric oxide
production in disease states. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(10):E1177-
E1189.
151.Marik PE, Flemmer M. Immunonutrition in the surgicalpatient. Minerva Anestesiol.
2012;78(3):336-342.
152.Canadian Clinical Practice Guidelines. Enteral Feeding Guidelines. 2013. Available at:
http://www.criticalcarenutrition.com/docs/cpgs2012/Summary%20CPGs%202013%20vs
%202009_24April2013.pdf.
153.Pontes-Arruda A, Martins LF, de Lima SM, et al. Enteral nutrition with eicosapentaenoic
acid, gamma-linolenic acid and antioxidants in the early treatment of sepsis: results from
 a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, controlled study: the
INTERSEPT study. Crit Care. 2011;15(3):R144.
154.Btaiche IF. Branched-chain amino acids in patients with hepatic encephalopathy. 1982.
Nutr Clin Pract. 2003;18(1):97-100.
155.Patton KM, Aranda-Michel J. Nutritional aspects in liver disease and liver
transplantation. Nutr Clin Pract. 2002;17(6):332-340.
156.DiSario JA, Baskin WN, Brown RD, et al. Endoscopic approaches to enteral nutritional
support. Gastrointest Endosc. 2002;55(7):901-908.
157.Heyland DK, Drover JW, Dhaliwal R, Greenwood J. Optimizing the benefits and
minimizing the risks of enteral nutrition inthe critically ill: role of small bowel feeding.
JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2002;26(6 Suppl):S51-S55; discussion S6-S7.
158.Scolapio JS. Methods for decreasing risk of aspiration pneumonia in critically ill
patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2002;26(6 Suppl):S58-S61.
159.Vanek VW. Ins and outs of enteral access: part 2—long term access: esophagostomy and
gastrostomy. Nutr Clin Pract. 2003;18(1):50-74.
160.Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and
management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;49(1):1-45.
161.Agency for Healthcare Research and Quality. Tools for Reducing Central Line-
Associated Blood Stream Infections.
http://www.ahrq.gov/legacy/qual/clabsitools/clabsitoolshtm-purpose.
162.Maecken T, Grau T. Ultrasound imaging in vascular access. Crit Care Med. 2007;35(5
Suppl):S178-S185.