Versi Terjemahan Dari Intech Otot

Versi terjemahan dari IntechMolecular_and_cellular_mechanism_of_muscle_regeneration.
pdf
Page 1
Bab 1
2012 Sakuma dan Yamaguchi lisensi Intech. Ini merupakan bab akses terbuka
didistribusikan di bawah persyaratan
Lisensi Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0),
izin yang
penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan
karya asli benar dikutip.
Mekanisme Molekuler dan Seluler
Regenerasi Otot
Kunihiro Sakuma dan Akihiko Yamaguchi
Informasi tambahan tersedia di akhir bab
http://dx.doi.org/10.5772/48229
1. Pengantar
Otot rangka kontraksi gerakan tubuh manusia kekuasaan dan sangat penting untuk
menjaga stabilitas. Account jaringan otot rangka selama hampir setengah dari tubuh
manusia
massa dan, di samping peran pembangkit listrik, adalah faktor penting dalam
mempertahankan
homeostasis. Mengingat peran sentral dalam mobilitas manusia dan fungsi
metabolisme, setiap
penurunan sifat kontraktil, material, dan metabolisme otot rangka memiliki
efek yang sangat penting terhadap kesehatan manusia.
Beberapa mekanisme yang mungkin untuk atrofi otot terkait usia telah dijelaskan,
namun
kontribusi yang tepat dari masing-masing tidak diketahui. Kehilangan otot terkait usia
adalah hasil dari
penurunan ukuran dan jumlah serat otot [1] mungkin karena multi-factoral
proses yang melibatkan aktivitas fisik, asupan gizi, stres oksidatif, dan hormonal
perubahan [2-4]. Kontribusi spesifik dari masing-masing faktor ini tidak diketahui
tetapi ada
bukti yang muncul bahwa gangguan beberapa regulator positif [Akt dan serum
faktor respon (SRF)] hipertrofi otot dengan usia merupakan fitur penting dalam
perkembangan sarcopenia [5-7]. Selain itu, sarcopenia tampaknya mencakup cacat
regenerasi otot mungkin karena kerusakan otot berulang-ulang. Memang, kelompok
Conboy [8-10] menunjukkan bahwa tergantung Notch signaling terganggu pada otot
sarcopenic.
Setelah cedera jaringan, isyarat dirilis oleh komponen inflamasi regeneratif
lingkungan menginstruksikan sel induk somatik untuk memperbaiki daerah yang

rusak [11]. Penjelasan
peristiwa molekuler yang mendasari interaksi antara infiltrat inflamasi dan
nenek moyang jaringan sangat penting untuk merancang strategi baru terhadap
pelaksanaan regenerasi
sakit atau cedera jaringan. Regenerasi otot yang sakit bergantung pada sel-sel induk
otot
(Sel satllite) terletak di bawah lamina basal serat otot [12], yang diaktifkan di
respon terhadap sitokin dan faktor pertumbuhan [13]. Kurangnya pengetahuan tentang
bagaimana
Page 2
Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

4
isyarat eksternal mengkoordinasikan ekspresi gen dalam sel-sel ini menghalangi
mereka selektif
manipulasi melalui intervensi farmakologis.
Infiltrat inflamasi, namun penting, komponen transien niche sel satelit
dan menyediakan sumber sitokin dilepaskan secara lokal, seperti interleukin (IL) -1,
IL-6, dan
tumor necrosis factor- (TNF-), yang mengatur regenerasi otot [14]. Sebagai
diinduksi
elemen dari niche sel satelit, infiltrat inflamasi memberikan target yang ideal untuk
intervensi selektif yang bertujuan untuk memanipulasi regenerasi otot [15]. Namun,
karena
peradangan lokal mengatur beberapa peristiwa dalam proses regenerasi, global yang
antiIntervensi inflamasi memiliki kedua efek positif dan negatif pada sel-sel satelit [16].
Dengan demikian, penting untuk menjelaskan sinyal intraseluler dimana inflamasi
sitokin memberikan informasi kepada gen individu dalam sel satelit.
Demikian pula dengan sel batang embrio yang membangun organ, sel-sel induk
dewasa yang beregenerasi
organ mampu simetris dan asimetris divisi, pembaruan diri, dan diferensiasi.
Koordinasi yang tepat ini respon sel induk kompleks sepanjang hidup dewasa diatur
oleh jaringan sinyal evolutionally lestari yang kooperatif langsung dan kontrol (1)
kerusakan ketenangan sel induk, (2) proliferasi sel dan pembaruan diri, (3) ekspansi
sel
dan pencegahan diferensiasi prematur dan akhirnya, (4) akuisisi sel terminal
nasib. Ini proses yang sangat teratur regenerasi jaringan mengulangi embriogenik
organogenesis sehubungan dengan keterlibatan jaringan transduksi sinyal interaktif
seperti faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), Notch, MyoD, kalsineurin, dan SRF [17,
18]. Ini
ulasan bertujuan untuk menguraikan mekanisme molekuler dan seluler regenerasi
otot.
2. Respon awal kekebalan
Dua populasi makrofag yang berbeda ada. Klasik diaktifkan (atau tipe I) makrofag
diinduksi oleh interferon (IFN)-, sendiri atau dalam konser dengan stimuli mikroba
(misalnya
lipopolisakarida) atau sitokin yang dipilih (misalnya TNF- dan granulosit
macrophage colonystimulating factor). Mereka memiliki fungsi pro-inflamasi: klasik diaktifkan
makrofag menghasilkan molekul efektor (oksigen reaktif dan intermediet nitrogen)
dan
sitokin inflamasi (IL-1, TNF-, IL-6), berpartisipasi sebagai inducer dan efektor sel
di
terpolarisasi respon Th1, dan memediasi resistensi terhadap parasit intraseluler dan
tumor.
Type I makrofag khas dan selektif mengekspresikan pro-inflamasi
kemokin, khususnya CCL [kemokin (motif CC) ligan] 3. Atau diaktifkan (atau
tipe II) makrofag terdiri dari sel-sel terkena IL-4 atau IL-13, kompleks imun, IL-10,
dan
glukokortikoid, mereka berpartisipasi dalam reaksi Th2 terpolarisasi, mempromosikan
membunuh dan
enkapsulasi parasit, dan hadir dalam tumor didirikan, di mana mereka
mempromosikan
perkembangan. Selain itu, makrofag alternatif diaktifkan terlibat dalam penyembuhan
luka
dan memiliki fungsi immunoregulatory [18]. Ekspresi reseptor membran, seperti
reseptor hemoglobin pemulung CD163, jelas mengidentifikasi tipe II makrofag [19].
Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa tipe I makrofag terkait dengan nekrosis
otot,
sedangkan tipe II makrofag terkait dengan myofibers regeneratif [20]. Mencolok
Page 3
Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 5

bunga, sel-sel ini, sekali dalam otot, tampaknya memperoleh fenotipe tipe II,
mengungkapkan plastisitas sebelumnya diabaikan. Apa sinyal yang memicu
pergeseran?
Pengakuan dan fagositosis dari puing-puing sel otot mungkin merupakan peristiwa
penting. Memang sementara
tipe I makrofag meningkatkan proliferasi sel-sel prekursor myogenic lokal, tipe II
makrofag merangsang fusi mereka dan diferensiasi [21]. Beberapa interaksi molekul
diperlukan untuk rekrutmen makrofag dan fungsi pada otot yang rusak. Jaringan otot
tikus dengan mutasi nol CCR2, reseptor CCL2, mengalami cacat regenerasi
termasuk fibrosis dan kalsifikasi setelah kerusakan otot. Selain itu, UPA (urokinasetype
plasminogen activator) - / - makrofag gagal untuk menyusup otot yang rusak
[22]. Kegagalan ini adalah
terkait dengan regenerasi otot yang rusak, menunjukkan bahwa UPA diperlukan untuk
respon homeostatis cedera. Tikus kurang inhibitor UPA, PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor 1), menunjukkan peningkatan aktivitas UPA: cedera otot dari PAI1-/ - tikus menunjukkan
bukti peningkatan akumulasi makrofag, dan perbaikan otot dipercepat [23].
Ekspresi UPA tampaknya diperlukan untuk ekspresi insulin-like growth factor-I
(IGF-I), regulator pusat regenerasi otot [24]. IGF-I menekan ekspresi dan
aktivitas makrofag migrasi hambat faktor dan faktor transkripsi NF-kB,
mungkin langsung mengatur kegigihan respon inflamasi [25, 26].
3. Faktor pertumbuhan hepatosit dan neuronal nitric oxide synthase
Dengan 24 jam setelah cedera otot, sel-sel satelit memasuki fase G1 / S dari siklus sel
[27].
Dua faktor telah ditunjukkan untuk mengaktifkan sel-sel satelit diam. Yang pertama
adalah HGF.
Percobaan awal menggunakan serat otot tunggal dengan sel-sel satelit diam terkait
memiliki
menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan, seperti IGF-I dan faktor pertumbuhan
fibroblast (FGFs), jangan
mengaktifkan sel-sel satelit dalam serat [28, 29]. Meskipun IGF-I dan FGFs
dilaporkan untuk mengaktifkan
sel-sel satelit, studi yang terlibat biasanya digunakan kultur sel otot yang tidak
diam, IGF-I dan FGFs meningkatkan aktivitas proliferasi sel satelit setelah mereka
diaktifkan, bahkan ketika bahwa hasil aktivasi selama proses isolasi sel, yaitu sebelum
plating sel atau serat budaya. Selain itu, platelet-derived growth factor BB,
transforming growth factor- (TGF-), dan faktor pertumbuhan epidermal tidak
merangsang
sel diam untuk memasuki siklus sel in vitro [30, 31]. Oleh karena itu, HGF adalah
satu-satunya pertumbuhan
faktor yang telah dibentuk untuk memiliki kemampuan untuk merangsang sel-sel
satelit untuk diam
memasuki siklus sel awal dalam uji budaya dan in vivo [32, 33]. HGF terlokalisir ke
domain ekstraseluler dari serat otot rangka un-luka melalui kemungkinan hubungan
dengan rantai glikosaminoglikan proteoglikan yang merupakan komponen penting
dari
matriks ekstraseluler, dan setelah cedera, cepat berasosiasi dengan sel-sel satelit [34]
oleh
mengikat reseptor, c-Met [33].
Komponen kedua terbukti terlibat dalam aktivasi sel satelit oksida nitrat (NO),
mungkin melalui aktivasi matriks metaloproteinase (MMP), yang menginduksi rilis
dari HGF, dari matriks ekstraseluler [34, 35]. Studi in vitro dan in vivo menggunakan
tikus
otot telah menunjukkan HGF dan NO untuk mengatur aktivitas sel-sel satelit banyak
[33, 34, 36,
37]. Menariknya, penghambatan produksi NO menghambat pelepasan HGF, cMet/HGF coPage 4

6
aktivasi sel lokalisasi, dan satelit [34]. NO adalah berumur pendek radikal bebas yang
baik
dikenal sebagai molekul diffusible bebas dan di mana-mana diproduksi oleh nitric
oxide synthase
(Noss) dari L-arginin substrat. Dalam otot rangka, neuronal NOS (nNOS, juga
disebut NOS-1) terlokalisir pada sarcolemma serat otot oleh asosiasi di aminonya
terminus dengan alpha1-syntrophin terkait dengan distrofin sitoskeleton [38]. NO
radikal
biasanya diproduksi dalam pulsa tingkat yang sangat rendah oleh otot-otot dalam
kondisi di mana satelit
sel diam [39], dan ekspresi dan aktivitas konstitutif NOS (nNOS dan
eNOS) yang diatur up-oleh latihan, pemuatan cedera, gaya geser, dan peregangan
mekanik. NO
juga menginduksi ekspresi follistatin [40], molekul disekresikan fusigenic, diketahui
memusuhi myostatin, sehingga mungkin memberikan kontribusi untuk keluar dari selsel satelit dari ketenangan.
Baru-baru ini, Tatsumi dan Allen [37] mengusulkan hipotesis yang menarik HGF
memiliki
peran lain dalam sel satelit. Meskipun, dalam budaya, rendahnya tingkat HGF (2,5
ng / ml) secara optimal
merangsang aktivasi sel satelit, tingginya tingkat HGF (10-500 ng / ml)
mempromosikan rememasuki ketenangan melalui mekanisme umpan balik negatif tergantung
konsentrasi.
Peran tersebut tampaknya diatur oleh induksi dari cyclin-dependent kinase (CDK)
inhibitor p21 dengan cara yang tergantung-myostatin. Analisis lebih lanjut deskriptif
diperlukan untuk
menjelaskan apakah HGF dan myostatin benar-benar berinteraksi dalam otot
rangka in vivo. Tatsumi
dan Allen [37] menyarankan pentingnya dan sulitnya memantau apakah atau tidak
konsentrasi ekstraseluler HGF mencapai ambang batas (lebih dari 10 ng / ml) pada
otot hidup
hewan.
4. Proses berkembang biak sel-sel satelit
4.1. Leukemia inhibitory factor
Leukemia inhibitory factor (LIF) adalah myokine baru ditemukan [41], awalnya
diidentifikasi oleh
kemampuannya untuk menginduksi diferensiasi terminal sel leukemia myeloid. Hari
ini, LIF adalah
dikenal memiliki beragam fungsi, termasuk bertindak sebagai stimulus untuk platelet
formasi, proliferasi sel hematopoietik, pembentukan tulang, saraf dan kelangsungan
hidup
formasi, proliferasi sel satelit otot dan produksi fase akut oleh hepatosit [42].
LIF adalah rantai panjang empat -helix bundel sitokin, yang sangat glikosilasi dan
mungkin
hadir dengan berat 38-67 kDa, yang dapat deglycosylated 20 kDa [43, 44]. Beberapa
jaringan, termasuk otot rangka, mengungkapkan LIF. LIF konstitutif pada tingkat
rendah
dalam serat otot tipe I [45, 46] dan terlibat dalam kondisi yang mempengaruhi otot
rangka
pertumbuhan dan regenerasi [45-47]. Memang, tikus KO LIF menunjukkan
penurunan di daerah
diduduki oleh regenerasi myofibers setelah cedera naksir dibandingkan dengan tikus
wild type, yang
dipulihkan dengan pemberian eksogen LIF [48]. Administrasi LIF ke lokasi
cedera naksir pada tikus wild type meningkatkan area yang digunakan oleh serat
regenerasi dengan
peningkatan terkait dalam rata-rata diameter myofiber [48, 49]. Studi-studi awal yang
disarankan
yang meningkatkan regenerasi dan peningkatan ukuran serat terjadi, setidaknya
sebagian melalui
stimulasi proliferasi sel myoblast pembentuk otot, sehingga memberikan lebih banyak
sel
berfusi ke dan meningkatkan ukuran serat regenerasi.
Page 5

Pada tahun 1991, Austin dan rekan kerja menunjukkan bahwa LIF menstimulasi
proliferasi myoblast di
budaya [50], dengan demikian menunjukkan bahwa fungsi LIF sebagai faktor
pertumbuhan mitogenik ketika ditambahkan ke
sel prekursor otot in vitro. Sampai saat ini, kelompok-kelompok yang berbeda telah
mengkonfirmasi temuan ini dan
menunjukkan bahwa LIF menginduksi sel satelit dan proliferasi myoblast, sementara
mencegah prematur
diferensiasi, dengan mengaktifkan kaskade sinyal yang melibatkan Janus kinase 1
(JAK1), sinyal
transduser dan aktivator transkripsi (STAT) 1, dan STAT3 [51, 52]. Sejalan dengan ini,
reseptor LIF spesifik terutama diekspresikan oleh sel satelit dan bukan oleh serat otot
matang
[53]. Dengan demikian, tampaknya bahwa LIF memiliki potensi untuk mempengaruhi
sel-sel satelit daripada dewasa
serat otot.
Deskripsi awal LIF sebagai mitogen mungkin bagi myoblasts menunjukkan bahwa
pengobatan LIF
meningkatkan jumlah sel-sel myoblast primer manusia dan tikus yang diturunkan
dalam dosistergantung cara setelah beberapa hari budaya, dengan peningkatan paling awal terlihat
setelah 6
hari [50, 54]. Ada bukti yang menunjukkan bahwa LIF mempromosikan kelangsungan
hidup myoblasts dan lainnya
jenis sel [55, 56]. Berburu et al. [57] menemukan bahwa pengobatan LIF berkurang
secara signifikan
staurosporine-induced fragmentasi DNA apoptosis sebesar 37% dan juga mengurangi
aktivasi proteolitik caspase-3 sebesar 40% dibandingkan dengan kontrol. Ini
apoptosis-penghambat
Peran LIF benar-benar dihapuskan oleh PI3-K (phosphatidylinositol 3-kinase)
inhibitor
(Wortmannin). Oleh karena itu, LIF tampaknya meningkatkan jumlah sel-sel satelit
dengan mempromosikan
proliferasi dan apoptosis memblokir.
4.2. Insulin-like growth factor-I dan MAPK (fase proliferasi)
Efek anabolik dari IGF-I telah dibuktikan dalam kedua saluran sel otot dan hewan
model [58-60]. Misalnya, penambahan IGF-I ke myotubes berbudaya hasil dalam
pembesaran diameter myotube dan kandungan protein yang lebih tinggi, sedangkan
pengiriman IGF-I
baik melalui pompa osmotik atau hasil berlebih genetik dalam peningkatan massa otot
pada hewan pengerat [24, 58]. Beban Mekanis juga menghasilkan sintesis otot rangka
IGF-I [61,
62] in vivo, yang merangsang sintesis ekspresi gen, DNA dan protein, yang berbeda
mekanisme transportasi, migrasi, proliferasi, dan diferensiasi [63]. Oleh karena itu,
peneliti menyimpulkan bahwa IGF-I merupakan faktor penting yang terlibat dalam
hipertrofi otot rangka
in vivo serta berbudaya pembesaran myotube in vitro.
IGF-I diperkirakan mendorong pertumbuhan otot melalui peningkatan proliferasi
satelit
sel dan peningkatan translasi protein mengakibatkan peningkatan dalam tingkat
sintesis protein [63, 64]. Selain merangsang proliferasi myoblast, IGF-I merangsang
diferensiasi myoblast [65]. Sebagai contoh, IGF-I menghambat produksi myogenin,
protein
yang merangsang diferensiasi sel otot, sehingga memungkinkan peningkatan
proliferasi myoblast. Itu
diketahui bahwa pengikatan IGF-I dengan reseptornya, setelah tirosin (auto)
fosforilasi
reseptor, hasil dalam inisiasi kaskade intraseluler berbagai sistem kinase.
Namun, interaksi antara unsur-unsur dari jalur sinyal intraseluler ini memiliki
digambarkan berdasarkan hasil eksperimen dengan tipe sel otot rangka yang berbeda
spesies dan dalam berbagai kondisi. Yakni, pada tikus dan tikus otot rangka
persiapan, keterlibatan kedua MAPK (mitogen-diaktifkan protein kinase)
Page 6

8
jalur dan mekanisme signaling MAPK-independen, termasuk PI3-K/Akt dan protein
kinase C (PKC), yang sama-sama didokumentasikan [66-68]. Dalam kerangka
manusia berbudaya primer
sel-sel otot, Czifra et al. [69] menunjukkan bahwa efek proliferasi-meningkatkan IGFI
benar-benar dihambat oleh inhibitor PKC-spesifik Rottlerin tetapi tidak oleh
inhibitor
"konvensional" PKC dan isoform atau inhibitor dari MAPK atau PI3-K jalur. Di
Selain itu, berlebih dari kinase mutan aktif dari PKC mencegah berkembang biak
yang
aksi IGF-I. Selain itu, mereka menunjukkan, dalam sel C2C12 tikus, bahwa inhibitor
MAPK
PD098059 sebagian menghambat aksi IGF-I. Secara keseluruhan, hasil ini
menunjukkan
Novel, keterlibatan pusat dan eksklusif PKC dalam menengahi aksi IGF-I pada
manusia
sel otot rangka, dengan kontribusi belum PKC-dependent tambahan MAPK
jalur di C2C12 myoblasts.
4.3. Tergantung Notch signaling
Proses berkembang biak dalam sel satelit tampaknya dikendalikan oleh Notch
signaling selama
regenerasi otot [70]. Dalam beberapa jam ke hari setelah cedera otot, terjadi
peningkatan
ekspresi komponen sinyal Notch (Delta-1, Notch-1 dan aktif Notch) di diaktifkan
sel satelit dan serat otot tetangga [8, 70]. Up-peraturan Notch signaling
mempromosikan transisi dari sel-sel satelit diaktifkan untuk myogenic sangat
proliferasi
sel prekursor dan myoblasts, serta mencegah diferensiasi untuk membentuk myotubes
[8, 71,
72]. Proliferasi menurun dan diferensiasi dipromosikan ketika aktivitas Notch adalah
terhambat dalam myoblasts dengan antagonis Notch, Numb, inhibitor gammasecretase, atau dengan
kecil mengganggu RNA (siRNA) knockdown dari presenilin-1 [70, 71, 73]. Selain itu,
mutasi di Delta-seperti 1 atau CSL hasil dalam diferensiasi otot yang berlebihan dan
prematur
pertumbuhan otot yang rusak [74]. Penurunan jelas Notch signaling terjadi pada usia
otot, karena ekspresi ligan Notch, Delta, tidak diregulasi cedera berikut
dalam otot ini. Aktivasi paksa jalur ini dengan antibodi Notch-mengaktifkan bisa
mengembalikan potensi regeneratif dengan menginduksi ekspresi beberapa regulator
positif
(PCNA, cyclin D1) dari siklus sel perkembangan [8, 9].
lebih tinggi di usia muda daripada sel satelitSebuah studi terbaru mengungkapkan
bahwa tingkat TGFrelung [10]. di satelit tuaAnalisis lebih lanjut menunjukkan aktivasi yang lebih besar
dari jalur TGFsel, dan persaingan fisik antara Notch dan pSmad3 pada promotor beberapa
Inhibitor CDK [10, 75]. Selain itu, penurunan Notch1 sinyal dengan usia diperkirakan
menjadi penyebab lain dari potensi regeneratif penurunan otot rangka usia. Memang,
peningkatan Notch-1 signaling mempromosikan regenerasi otot skeletal otot tua [8,
9]. Meskipun percobaan ini menunjukkan peran penting untuk Notch1 sinyal dalam
sel satelit
fungsi, masih banyak yang harus ditentukan, terutama mengenai peran Notch3
signaling
selama regenerasi otot. Notch3 diungkapkan dalam sel satelit, dan berbagai struktur
dan perbedaan fungsional antara Notch3 dan Notch1/Notch2 telah dilaporkan [76].
Baru-baru ini, Kitamoto dan Hanaoka [77] melakukan dua percobaan yang sangat
menarik.
Mereka menganalisis otot setelah cedera berulang, dengan menghasilkan defisit tikus
di Notch3 dan juga
oleh suntikan intramuskular berulang cardiotoxin (CTX) ke tikus Notch3-kekurangan.
Page 7

Mereka menemukan berlebih yang luar biasa dari massa otot pada tikus Notch3kekurangan tetapi hanya
ketika mereka menderita cedera otot berulang-ulang. Analisis myofibers berbudaya
mengungkapkan bahwa
jumlah sel satelit Pax7-diri yang positif memperbaharui melekat myofibers meningkat
pada tikus Notch3-kekurangan dibandingkan dengan kontrol tikus. Mengingat temuan
ini, Notch3
jalur mungkin bertindak sebagai represor Notch1 dengan mengaktifkan Nrarp,
regulator umpan balik negatif
dari Notch signaling.
5. Diferensiasi sel satelit
5.1. Keluarga MyoD
Potensial myogenic sel satelit sebagian besar bergantung pada ekspresi gen Pax dan
myogenic
faktor regulasi (MRFs: MyoD, Myf5, myogenin, dan MRF4). Aktivasi Sequential dan
ekspresi PAX3 / 7 dan MRFs diperlukan untuk perkembangan tulang myoblasts
melalui
myogenesis. Pax7 diekspresikan oleh semua sel satelit dan penting untuk mereka
postnatal
pemeliharaan dan pembaruan diri [78]. Pax7 menginduksi proliferasi myoblast dan
penundaan mereka
diferensiasi tidak dengan menghalangi ekspresi myogenin [79] tetapi dengan
mengatur MyoD [80]. Di
paralel, myogenin langsung turun-mengatur ekspresi protein Pax7 selama diferensiasi
[80]. MyoD diperlukan untuk diferensiasi myoblasts rangka [81, 82]. Selain itu,
Sel-sel satelit nol MyoD menunjukkan penurunan ekspresi myogenin dan benar-benar
tidak ada MRF4
expresion, dan ditampilkan defisit diferensiasi dramatis [82]. Memang, regenerasi otot
in vivo adalah nyata terganggu pada MyoD tikus nol [83]. Sebaliknya, Myf5 mengatur
tingkat proliferasi dan homeostasis [84]. MyoD dapat mengkompensasi Myf5 pada
orang dewasa. Myf5
kekurangan yang mengarah ke kurangnya amplifikasi myoblast dan hilangnya MyoD
diinduksi
peningkatan kecenderungan untuk pembaruan diri daripada perkembangan melalui

myogenic
diferensiasi. Faktor diferensiasi myogenin dan MRF4 tidak terlibat dalam satelit
perkembangan sel atau pemeliharaan [84] tetapi induksi myogenin perlu dan cukup
untuk pembentukan myotubes dan serat.
5.2. IGF-I dan tergantung kalsineurin signaling
IGF-I positif diatur tidak hanya proliferasi tetapi juga diferensiasi satelit
sel / myoblasts in vitro mungkin melalui jalur tergantung kalsineurin. Sejak diaktifkan
kalsineurin mempromosikan transkripsi dan aktivasi miosit meningkatkan faktor 2
(MEF2),
myogenin, dan MyoD [85-87], kalsineurin tampaknya mengontrol diferensiasi sel
satelit dan
Pertumbuhan myofiber dan pematangan, semua yang terlibat dalam regenerasi otot
[88, 89].
Bahkan, penelitian sebelumnya kami [88] menunjukkan peningkatan yang ditandai
dalam jumlah kalsineurin
protein dan colocalization jelas kalsineurin dan MyoD atau myogenin di banyak
myoblasts dan myotubes selama regenerasi otot. Selain itu, kami menunjukkan bahwa
penghambatan kalsineurin oleh siklosporin A (CSA) yang disebabkan peradangan
luas, ditandai
serat atrofi, dan munculnya myotubes dewasa dalam regenerasi otot dibandingkan
dengan tikus yang diobati dengan plasebo [88]. Beberapa penelitian lain menunjukkan
cacat tersebut dalam rangka
regenerasi otot ketika kalsineurin dihambat [90, 91], sedangkan aktivasi transgenik
Page 8

10
dari kalsineurin diketahui nyata mempromosikan renovasi serat otot setelah kerusakan
[92, 93].
Banyak peneliti telah menggunakan CSA, meskipun dalam jumlah yang berbeda,
untuk menentukan
modulator hilir kalsineurin sinyal. Kami menemukan bahwa intraperitoneal CSA
perawatan sehari-hari pada 25 mg / Kg / hari meningkatkan ekspresi mRNA myostatin
dan Smad3
pada otot tibialis anterior regenerasi-rusak setelah suntikan bupivacaine [89]. Itu
kemungkinan bahwa myostatin adalah mediator hilir kalsineurin signaling telah
ditunjukkan oleh percobaan dengan dua tikus transgenik yang berbeda [94]. Selain itu,
kalsineurin s
penghambatan farmakologis menyebabkan penurunan transkripsi dan aktivasi
myogenin
dan MyoD selama diferensiasi myogenic oleh downregulation ekspresi MyoD [95].
Mengingat temuan ini, kalsineurin tampaknya memblokir jalur myostatin-Smad3 ke
meningkatkan ekspresi faktor diferensiasi myogenic (MyoD) selama otot
regenerasi in vivo. Menggunakan pengobatan CSA in vivo, bukti terbaru termasuk
yang diperoleh
kelompok kami juga telah mengidentifikasi Id1 [87, 89], ID3 [87], dan Egr-1 [87]
sebagai mungkin hilir
Target efektor hipertrofik negatif dari kalsineurin-NFAT (faktor nuklir diaktifkan Tsel) jalur.
Ekspresi FOXO (kotak forkhead O)-diinduksi atrogin-1 telah terbukti dapat
menghambat
aktivitas kalsineurin [96]. Baru-baru ini, para kalsineurin varian CnA1 disarankan
untuk
memblokir lokalisasi nuklir dari protein FOXO dan ekspresi beberapa gen
ditargetkan oleh FOXO [cincin otot jari-1 (MuRF1), Gadd45a, Pmaip1, dan atrogin
gen]
di C2C12 myoblasts [93]. Selain itu, transgenik up-regulasi ekspresi CnA1
mempromosikan renovasi serat otot cardiotoxin diobati [93]. Dalam kardiomiosit,
kalsineurin langsung mengikat dan dephosphorylates (menginaktivasi) Akt; FOXO
tidak langsung mengaktivasi
Akt dengan menghambat aktivitas kalsineurin fosfatase [97]. Dalam myotubes C2C12
murine, Akt adalah
terbukti memusuhi kalsineurin sinyal dengan menyebabkan hyperphosphorylation
NFATc1
[60]. Interaksi antara CnA1 dan FOXO selama regenerasi otot adalah sangat menarik
ide, meskipun belum terbukti pada otot rangka dewasa in vivo.
5.3. Faktor respon Serum
SRF adalah anggota ubiquitously dinyatakan dari keluarga faktor transkripsi kotak
Mads,
berbagi DNA-binding/dimerization domain yang sangat lestari, yang mengikat inti
urutan kotak SRE / CARG [CC (A / T) 6 GG] sebagai homodimers [98]. Kotak
CARG Fungsional
telah ditemukan di cis-peraturan daerah berbagai gen otot-spesifik, seperti
skeletal -aktin [99], creatine kinase otot, distrofin, tropomiosin, dan cahaya myosin
chain 1/3 gen. Sebagian besar target SRF adalah gen yang terlibat dalam pertumbuhan
sel, migrasi,
organisasi cytoskeletal, dan myogenesis [100, 101]. SRF pertama terbukti penting
untuk
baik pertumbuhan sel otot rangka dan diferensiasi dalam percobaan dilakukan dengan
C2C12
sel myogenic. Dalam model ini, SRF inaktivasi dihapuskan MyoD dan ekspresi
myogenin,
mencegah fusi sel dalam dibedakan myotubes [102]. SRF juga meningkatkan
hipertrofik yang
Proses dalam serat otot setelah overloading mekanik [103]. Sebagai contoh, kami
menunjukkan bahwa,
pada otot mekanis kelebihan beban tikus, protein SRF adalah co-lokal dengan MyoD
dan
Page 9

myogenin dalam sel myoblast seperti selama fase diferensiasi aktif [104]. Hasil
Terbaru
diperoleh dengan SRF knock-out model tertentu, oleh sistem Cre-loxP, menekankan
penting
peran SRF di postnatal pertumbuhan otot skeletal dan regenerasi [105], dengan
mengikat langsung
IL-4 dan IGF-I promotor in vivo. Bukti-bukti tampaknya menunjukkan bahwa SRF
memodulasi proses membedakan sel-sel satelit otot matang dewasa.
Ekspresi dan lokalisasi selular SRF dan myocardin-terkait transkripsi faktor-A
1-integrin, RhoA,(MRTF-A) tampaknya diatur oleh beberapa faktor hulu termasuk
aktivator otot lurik dari Rho sinyal (STARS) [106], dan MuRF2 [107]. Sebagai
contoh,
Lange et al. [107] menunjukkan bahwa SRF diblokir dan relocalized oleh nuklir
translokasi MuRF2, yang mengatur jalur sinyal terdiri dari Titin-Nbr1p62/SQSTM1 pada posisi sarkomer tergantung pada aktivitas mekanis. Sampai saat
ini,
belum ada upaya untuk menyelidiki apakah titin-Nbr1-p62/SQSTM1 dan MuRF2
mempengaruhi
regenerasi otot. Selain itu, mutasi SRF digambarkan tindakan translocational
dari MRTF-A diinduksi secara in vitro oleh STARS, sebuah aktin-mengikat proteinotot tertentu [106].
5.4. Wnt signaling-dependent
Mirip dengan Notch signaling, kanonik Wnt signaling sangat penting untuk
memperbaiki otot [108-111]. Itu
kanonik cascade Wnt signaling membutuhkan larut ligan Wnt untuk berinteraksi
dengan Frizzled
reseptor dan low-density lipoprotein-reseptor terkait protein co-reseptor (LRP). Ini
'skoordinasi merangsang fosforilasi kusut dan menginaktivasi GSK3
-catenin.fosforilasi -catenin mengikat T-cellDalam inti, de-terfosforilasi
Faktor penambah faktor-faktor transkripsi 1 / limfoid [112], yang dapat langsung

mengaktifkan
Myf5 dan MyoD atau mungkin upregualte MRF co-aktivator seperti c-Jun N-terminal
kinase [113,
114]. Disarankan bahwa aktivitas Notch memimpin selama proliferasi myoblast
setelah
ada saklar temporal sinyal Wnt dan diferensiasi myoblast berikutnya dan
fusion ke myotubes [108]. Menghambat Notch (dengan ligan Jagged larut atau dengan
-secretase
atau menambahkan Wnt3a) menurun Myf5inhibitor) atau mengaktifkan Wnt
(dengan menghambat GSK3
berekspresi dan mempromosikan diferensiasi otot memberikan bukti bahwa Notch
signaling
harus dimatikan dan dihidupkan Wnt untuk diferensiasi untuk terjadi [108, 115].
Hipotesis ini didukung oleh temuan bahwa aktivasi menyimpang dari jalur Wnt
dapat menyebabkan konversi fibrogenic sel dalam garis keturunan yang berbeda [116118]. Bahkan, Wnt
signaling terbukti ditingkatkan dalam otot usia dan nenek moyang myogenic terkena
serum berusia [116]. Untuk langsung menguji efek Wnt pada nasib sel dan regenerasi
otot,
Brack et al. Penambahan protein Wnt3A ke [116] diubah Wnt signaling in vitro dan in
vivo.
serum muda menghasilkan peningkatan konversi myogenic-to-fibrogenic nenek
moyang in vitro
[116]. Sebaliknya, konversi myogenic-to-fibrogenic serum usia telah dibatalkan oleh
Inhibitor Wnt [116]. In vivo, suntikan ke dalam otot Wnt3A regenerasi muda 1 hari
setelah cedera mengakibatkan peningkatan deposisi jaringan ikat dan penurunan
dalam sel satelit
proliferasi [116]. Oleh karena itu penulis menguji apakah menghambat Wnt signaling
dalam usia
otot akan mengurangi fibrosis dan meningkatkan regenerasi otot.
Page 10

12
6. Tahap kedua fusi (akhir diferensiasi)
Pertumbuhan dan pematangan sel-sel otot dicapai melalui perpaduan tahap kedua,
yang terjadi antara myofibers baru lahir / myotubes dan myoblasts. Meskipun banyak
regulator dari proses fusi ini telah terungkap dalam beberapa tahun terakhir [119],
lebih baik
pemahaman tentang peraturan tersebut masih diperlukan. mTOR (target mamalia dari
rapamycin) adalah
salah satu kandidat yang mengatur fusi. mTOR sinyal mengatur berbagai
proses biologis, termasuk pertumbuhan sel, berbagai jenis diferensiasi selular, dan
metabolisme [120, 121]. mTOR merakit dua protein biokimia dan fungsional yang
berbeda
kompleks, mTORC1 (mTOR kompleks 1) dan mTORC2, yang sensitif dan tidak
sensitif
untuk rapamycin, masing-masing [120]. Rapamycin-sensitif mTORC1 signaling telah
muncul sebagai
tombol pengatur diferensiasi otot rangka dan renovasi. Rapamycin menghambat
diferensiasi myoblast in vitro [122, 123], kompensasi myofiber hipertrofi in vivo, dan
pertumbuhan kembali myofibers setelah atrofi [124]. Peraturan rangka diferensiasi
miosit
oleh mTORC1 terjadi pada dua tahap melalui mekanisme yang berbeda. mTORC1
mengontrol inisiasi
dari myoblast diferensiasi dengan mengatur IGF-II ekspresi [123], sedangkan stadium
akhir
miosit fusi yang mengarah ke myotube pematangan diatur oleh mTORC1 melalui
masih harus
diidentifikasi disekresikan factor [125]. Temuan yang lebih baru menunjukkan bahwa
faktor fusi
menargetkan mTORC1 adalah follistatin selama akhir fase diferensiasi. Sun et
al. [126] memiliki
menemukan bahwa, dalam sel C2C12 membedakan selama 24-72h, Mir-1 luciferase
(enhancer) aktivitas adalah
nyata menurunkan regulasi setelah pengobatan dengan rapamycin tetapi tidak
Wortmannin (PI3-K
inhibitor) atau SB203580 (MAPK inhibitor). Selain itu, rapamycin meningkatkan
jumlah
histone deacetylase 4 (HDAC4) protein dan mengurangi follistatin mRNA dan protein
MyoD
tingkat di C2C12 dan C3H10T1 / 2 sel. Selain itu, administrasi harian trichostatin A
dan dosis tunggal adenovirus mengekspresikan follistatin diselamatkan otot yang
rusak
regenerasi yang disebabkan oleh pengobatan dengan rapamycin. Sun et al. [126]
mengusulkan menarik
hipotesis bahwa mTOR-mir-1 mempromosikan miosit fusion dengan merekrut
HDAC4-follistatin
selama diferensiasi myoblast in vitro dan regenerasi otot rangka in vivo.
7. Self-pembaharuan sel satelit
Sebuah tanda dari sel-sel induk adalah kemampuan mereka untuk memperbaharui
diri. Dalam otot rangka, sel asimetris
divisi berlangsung dalam subset dari populasi sel satelit untuk menghasilkan selfrenewing
progenitor dan sel anak hiperplastik yang kemudian memberikan kontribusi untuk de
novo otot
formasi [127]. Beberapa jalur ekstrinsik telah terlibat dalam mediasi ini
Fenomena [108, 127, 128]. Satu keluarga dari calon peptida adalah keluarga Wnt
signaling
molekul yang terdiri dari lebih dari 19 glikoprotein disekresikan kaya sistein yang
sebagian mengikat
Frizzled (FZD) reseptor [129].
Dalam Wnt kaskade non-kanonik, Wnt7a telah ditandai karena perannya sebagai
ligan ekstraseluler mediasi pembelahan sel asimetris yang dianggap
mekanisme yang sel-sel satelit dapat memperbaharui diri [128]. Lineage penelusuran
satelit
populasi sel menunjukkan 90% dari sel-sel untuk memiliki di beberapa titik
menyatakan Myf5 (Pax7 + + Myf5)
[127]. The Myf5 + sel memiliki potensi berkurang untuk memperbaharui diri sebagai
mayoritas mengalami
Page 11

pembelahan sel simetris dan kemudian berkontribusi terhadap syncitia otot
[127]. Sisanya 10%
sel satelit membagi asimetris dan menimbulkan Pax7 + Myf5-serta Pax7 + + Myf5
keturunan dengan demikian mempertahankan kolam sel induk dari nenek moyang otot
[127]. Kapasitas
Pax7 + Myf5-sel untuk memperbaharui diri dijelaskan oleh ekspresi reseptor Wnt
Fzd7 pada ini
sel tetapi tidak pada Pax7 + + Myf5 sel, sehingga memungkinkan induksi pembelahan
sel asimetris melalui
Wnt7a diinduksi signaling [128]. Yang penting, stimulasi sel-sel satelit dengan Wnt7a
lead
peningkatan ekspansi simetris sel satelit, sedangkan otot dari Wnt7a
tikus KO menampilkan penurunan dramatis dalam jumlah sel satelit berikut
regenerasi [128].
The Notch inhibitor, Numb juga asimetris diekspresikan pada sel-sel satelit diaktifkan
dan dapat mengatur pilihan nasib sel dengan mempromosikan perkembangan bawah
garis keturunan myogenic
[130]. Pembaharuan diri juga dapat terjadi melalui divisi simetris di mana kedua putri
sel mempertahankan sifat sel induk [131, 132]. Sel yang tidak mengekspresikan
MyoD tapi terus
mengekspresikan Pax7 disarankan untuk menahan diri dari pembaruan diri [133].
8. Regulator lain dari proses regenerasi otot
8.1. Myostatin dan TGF-
The TGF- superfamili memainkan peran penting dalam fisiologi normal dan
patogenesis dalam
jumlah jaringan. Myostatin pertama kali ditemukan selama skrining untuk anggota
baru
, dan terbukti menjadi regulator negatif ampuh ototdari superfamili TGFPertumbuhan [134]. Seperti anggota keluarga TGF- lainnya, myostatin disintesis
sebagai
protein prekursor yang dibelah oleh protease furin untuk menghasilkan aktif Cterminal
dimer. Ketika diproduksi dalam sel indung telur hamster Cina, dimer sisa C-terminal
terikat pada propeptide N-terminal, yang tetap berada dalam laten, aktif negara [135].
Kebanyakan, jika tidak semua, dari protein myostatin yang beredar dalam darah juga
tampak ada di
kompleks tidak aktif dengan berbagai protein, termasuk propeptide [136].
Myostatin mengikat dan sinyal melalui kombinasi reseptor Activin IIA / B pada
membran sel, tetapi memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ActRIIB. Pada mengikat
ActRIIB, myostatin
membentuk kompleks dengan jenis permukaan I reseptor kedua, baik activin receptorlike
kinase (ALK4 atau ActRIB) atau ALK5 untuk merangsang fosforilasi reseptor Smad
dan faktor-faktor transkripsi Smad2 / 3 di sitoplasma. Ini mengarah pada perakitan
Smad2 / 3 dengan SMAD4 untuk membentuk heterodimer yang mampu
mentranslokasi ke inti dan
mengaktifkan transkripsi gen target [137].
Studi menunjukkan bahwa myostatin menghambat aktivasi, diferensiasi, dan
pembaruan diri dari
sel-sel satelit [138-140] dan ekspresi faktor regulasi otot penting untuk
regenerasi dan diferensiasi myofibers [138, 141]. Salah satu hilir dikenal
target Smad signaling MyoD. Menariknya, myostatin downregulates MyoD
ekspresi secara NF-kB-independen [142]. Myostatin juga menghambat ekspresi
PAX3,
yang mungkin target hulu MyoD [142]. Baru-baru ini, ditemukan bahwa FOXO1 dan
Smad sinergis meningkatkan ekspresi mRNA dan aktivitas myostatin promotor nya
Page 12
14
di C2C12 myotubes [95]. Secara bersama-sama, myostatin-dimediasi sinyal
mengaktifkan FOXO, dan
ini mengarah pada ekspresi ligases ubiquitin.
TGF-1 dinyatakan selama myogenesis, dan ekspresi spasial dan temporal dalam
mengembangkan jaringan ikat berkorelasi dengan komposisi serat-tipe
myotubes sekitarnya. Myotubes terbentuk sebelum ekspresi TGF-1 berkembang
menjadi
serat lambat, sedangkan serat cepat terbentuk ketika myoblasts yang berdekatan
dengan jaringan ikat
mengekspresikan TGF-1 [143]. TGF-1 telah ditunjukkan untuk menghambat
diferensiasi janin
myoblasts tetapi tidak mempengaruhi myoblasts embrio [144]. Dalam matang otot
dewasa, TGF-
negatif mempengaruhi regenerasi otot rangka dengan menghambat proliferasi sel
satelit,
myoblast fusion, dan ekspresi dari beberapa gen-otot tertentu [145]. Selain itu, TGF1
diinduksi transformantion sel myogenic menjadi sel fibrosis setelah cedera [146].
TGF-1, regulator ampuh penyembuhan luka jaringan dan fibrosis, secara fisiologis
diregulasi dalam regenerasi otot rangka setelah cedera dan latihan dan diperkirakan
berpartisipasi dalam respon inflamasi transien kerusakan otot [147, 148]. Gigih
paparan respon inflamasi mengarah ke matriks ekstraseluler diubah dan
peningkatan kadar faktor pertumbuhan dan sitokin, termasuk TGF-1, yang
berkontribusi pada
pembentukan jaringan fibrosis [147, 148]. Peningkatan kadar TGF-1 menghambat
sel satelit
aktivasi dan merusak diferensiasi miosit [145, 149]. Gambar 1 merangkum
kalsineurin-, myostatin-, dan tergantung Akt sinyal dalam regenerasi otot.
8.2. TNF- signaling
TNF- telah lama dipandang sebagai sitokin proinflamasi klasik, mampu
aktivasi klasik makrofag untuk fenotip M1, dan dengan demikian menginduksi
produksi proinflamasi lainnya, sitokin Th1. Setelah cedera otot, awal
menyerang neutrofil dan makrofag populasi mengekspresikan TNF- [152],
menunjukkan bahwa
sitokin dapat berkontribusi pada tahap awal inflamasi yang mendahului regenerasi
otot.
Tingkat TNF- pada otot setelah cedera akut di puncak 24h postinjury, yang
menunjukkan bahwa
Produksi TNF- yang paling erat dengan respon inflamasi Th1 dalam terluka
Otot [153]. Karena temuan menunjukkan bahwa TNF- menginduksi ekspresi iNOS
di sel myeloid
dan bahwa sel yang diturunkan NO myeloid dapat menyebabkan kerusakan serat otot
awal, Th1
sel-sel inflamasi telah dikaitkan dengan kerusakan otot. Namun, kadar TNF-
tetap tinggi selama hampir 2 minggu setelah cedera akut, menunjukkan bahwa TNF-
dapat juga
memodulasi proses regeneratif [153]. Menariknya, ekspresi reseptor TNF- oleh
sel-sel otot sendiri terangkat sebagai konsekuensi kemudian cedera, selama regeneratif
proses, dan memungkinkan TNF- untuk bertindak langsung pada sel-sel otot untuk
memodulasi proliferasi mereka
dan diferensiasi [152].
Banyak pengamatan eksperimen menunjukkan bahwa TNF- bekerja langsung pada
sel-sel otot di
mempengaruhi regenerasi otot. Misalnya, TNF- mutan nol dan reseptor TNF-
mutan menunjukkan tingkat yang lebih rendah dari MyoD dan MEF2 ekspresi dari
tipe liar kontrol
setelah cedera akut [153, 154]. Penerapan eksogen TNF- untuk myoblasts in vitro
Page 13

Gambar 1. Skema diagram kalsineurin-, myostatin-, dan sinyal Akt tergantung pada
otot
regenerasi. Myostatin bertindak melalui reseptor aktivin IIB (ActRIIB). The ALK4 / 5
mengaktivasi heterodimer
Smad2 / 3 dengan pemblokiran MyoD transactivation dalam umpan balik
autoregulatory. Selain itu, Smad3
disekap MyoD dalam sitoplasma untuk mencegahnya memasuki nukleus dan
mengaktifkan sel induk
penduduk. Dalam berkembang biak myoblasts, jalur ini penangkapan proliferasi sel
dan diferensiasi.
Selain itu, temuan terbaru [150, 151] menunjukkan bahwa jalur myostatin-Smad
menghambat sintesis protein
mungkin dengan menghalangi peran fungsional Akt. Kerusakan membran serat otot
setelah pengobatan dengan
myotoxin memunculkan peningkatan intraseluler Ca
2+
tingkat melalui masuknya Ca
2+
dari ruang ekstraselular.
Pengikatan Ca
2+
/ CAM kompleks untuk subunit regulasi calcinuerin menyebabkan aktivasi. Activated
kalsineurin dephosphorylates berbagai faktor transkripsi (termasuk MEF2 dan
NFAT). Activated
kalsineurin menghambat peran fungsional Egr-1 dan Smad2 / 3 [87, 89], dan
mempromosikan myogenic
diferensiasi. Kalsineurin signaling nyata dihambat oleh myostatain [94] dan FOXO
[96, 97].
IGF-I diproduksi oleh otot regenerasi mengaktifkan PI3-K-Akt-mTOR sinyal
menghasilkan positif
keseimbangan protein. Salah satu bagian dari mTOR (mTORC1) meningkatkan
diferensiasi myotube pada tahap kemudian mungkin
melalui induksi ekspresi follistatin. CAM, kalmodulin, IRS-1, reseptor insulin
substrat-1
meningkatkan proliferasi mereka, dan menghambat proses diferensiasi awal untuk
terminal
diferensiasi [155-157]. Percobaan in vivo menggunakan TNF- transgen-paru tertentu
juga
menunjukkan diferensiasi-menghambat peran [158]. TNF- ini tikus berlimpah
dipamerkan
ekspresi dilemahkan myosin perkembangan rantai berat (MHC) di soleus reloaded
otot setelah suspensi hindlimb [158]. TNF- mempengaruhi beberapa sinyal
intraseluler
jalur yang mengarah ke aktivasi NF-kB, caspase 8, dan faktor stres akibat seperti cJuni
N-terminal kinase (JNK) dan p38 MAPK [159]. Aktivasi NF-kB dapat menghambat
myogenesis
Page 14

16
melalui beberapa proses. NF-kB dapat mempromosikan ekspresi dan stabilitas cyclin
D1 di
Otot [155], yang menyebabkan peningkatan proliferasi sel dan menghambat
diferensiasi.
Selain itu, NF-kB dapat menyebabkan destabilisasi MyoD mRNA dan degradasi
MyoD
protein [155, 156]. Peran JNK dalam efek TNF- pada myogenesis telah kurang
diselidiki. Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa aktivasi JNK oleh blok TNF-
IGF-I
sinyal yang diperlukan untuk diferensiasi myoblasts [160].
TNF- dapat mengaktifkan sinyal melalui jalur independen lain dari NF-kB untuk
mempromosikan
diferensiasi otot. Kedua-IL 1 dan TNF- dapat mengaktifkan p38 kinase [161],
mempromosikan
diferensiasi. Secara khusus, penghambatan p38 dalam sel otot rangka in
vitro menghambat
miosit dari sekering untuk membentuk myotubes dan mengurangi ekspresi MEF2,
myogenin,
dan cahaya myosin rantai kinase [162], yang semuanya menunjukkan bahwa aktivasi
p38 dapat mempromosikan
diferensiasi otot. Selain itu, aktivasi p38 juga dapat meningkatkan aktivitas MyoD
[162, 163]. Kemampuan p38 untuk mempromosikan myogenesis bergantung,
sebagian, pada kemampuannya untuk
memfosforilasi dan meningkatkan aktivitas transkripsional MEF2 [162,
164]. Sebaliknya, p38
aktivasi juga dapat menghambat myogenesis oleh fosforilasi keluarga MyoD lainnya
anggota (MRF4). Peningkatan ekspresi dan kegiatan p38 akhir diferensiasi otot
menyebabkan peningkatan fosforilasi MRF4 dan, sebagai akibatnya, penurunan
desmin dan
skeletal -aktin ekspresi [165]. Bahkan, overekspresi MRF4 dalam garis tikus
transgenik
disebabkan regenerasi otot yang rusak cedera berikut [166]. Oleh karena itu, TNF-
tergantung
signaling mengatur berbagai aspek dari proses regenerasi otot (respon imun,
dan proliferasi dan diferensiasi sel-sel satelit) melalui berbagai hilir
mediator (NF-kB, JNK, dan p38) [Gambar 2].
8.3. Tweak
TNF-seperti inducer lemah apoptosis (Tweak) merupakan sitokin pro-inflamasi milik
TNF superfamili ligan. Awalnya disintesis sebagai protein transmembran tipe II,
Tweak dibelah ke bentuk yang dapat larut, serta sinyal sebagai molekul trimerized
[167]. Umumnya,
Tweak signaling terjadi melalui mengikat Fn14, tipe I transmembran reseptor
milik superfamili reseptor TNF. Tweak telah ditemukan untuk mempromosikan
regenerasi dan pertumbuhan myofibers setelah cedera [168-170]. Dogra et al. [168]
melaporkan bahwa
Tweak menghambat diferensiasi C2C12 budidaya atau myoblasts primer menjadi
myotubes berinti banyak. Baru-baru ini, model transgenik Tweak juga menyarankan
diferensiasi mempromosikan peran dalam regenerasi otot in vivo . Bahkan, tingkat
mRNA TNF, CCL-2 dan protein tingkat embrio MHC IL-6 dan secara signifikan berkurang pada
cardiotoxin (CTX)-disuntikkan TA otot tikus Tweak-KO dibandingkan dengan wild

type
tikus [171]. Selain itu, parameter ini ditemukan secara signifikan di inceased
regenerasi TA otot tikus Tweak-Tg dibandingkan dengan tikus kontrol. Karena seperti
modulasi gen Tweak tidak menyebabkan perbedaan nyata dalam tingkat phospho-Akt
dan phospho p38MAPK pada otot regenerasi di antara masing-masing model mouse,
Tweak
tampaknya berfungsi secara independen dari Akt-dan p38-terkait signaling
[171]. Menariknya,
electromobility pergeseran asay oleh Mittal et al. [171] menunjukkan kemungkinan
Tweak-NF-kB
sinyal, meskipun analisis lebih lanjut deskriptif perlu dilakukan.
Page 15

Gambar 2. Peran fungsional TNF- sinyal pada otot regenerasi. HGF dan nNOS
mengkoordinasikan beralih dari ketenangan aktivasi dalam sel satelit. IGF-I
meningkatkan proliferasi
sel-sel satelit melalui jalur tergantung MAPK. IGF-I juga mempromosikan
diferensiasi myogenic melalui
p21 dan myogenin. Dalam regenerasi otot setelah pengobatan dengan myotoxin, para
myotubes membedakan
tampaknya akan menyatu bersama dan / atau dimasukkan ke dalam serat otot yang
ada. TNF-, yang
diproduksi oleh otot dan makrofag yang rusak, merangsang TNFR. Mengaktivasi
TNFR
NF-kB-sinyal, pada gilirannya cyclin D1 mengaktifkan proliferasi, tapi tidak
diferensiasi, sel satelit.
Selain itu, TNF- mengaktifkan tergantung p38 signaling mengarah ke diferensiasi
myoblasts.
8.4. MicroRNAs
Genom manusia mengandung ribuan non-coding RNA, kelas terbaik-dipelajari dari
yang microRNAs (miRNAs) [172], yang mengatur ekspresi gen pada transkripsi yang
dan tingkat pasca-transkripsi. miRNAs menekan ekspresi gen melalui mereka
saling melengkapi dengan urutan dari satu atau lebih RNA, biasanya di sebuah situs di
3'
daerah belum diterjemahkan. Pembentukan Mirna target hasil yang kompleks baik
dalam penghambatan
translasi protein atau degradasi transkrip mRNA melalui proses yang sama dengan
Interferensi RNA [173]. Tidak ada keraguan bahwa pembentukan, pemeliharaan, dan
respon fisiologis dan patofisiologi otot rangka, dengan semua kompleks mereka
sirkuit peraturan, tunduk kepada peraturan oleh non-coding RNA.

Banyak miRNAs disajikan dalam otot rangka dan jantung. Beberapa dari mereka
ditemukan
khusus, atau setidaknya sangat terkonsentrasi, di otot rangka dan / atau jantung,
menunjukkan
Page 16

18
peran tertentu dalam myogenesis [174]. Ekspresi-otot tertentu miRNAs mir-1,
mir-133, Mir-206, dan Mir-208 tampaknya berada di bawah kendali otot inti
jaringan transkripsi, yang melibatkan pleiotropic SRF, MyoD, dan bHLH
turunan
Faktor Twist dalam kerjasama dengan
MEF2 [175-177]. Kromatin
immunoprecipitation diikuti dengan analisis microarray menunjukkan bahwa MyoD
dan myogenin
mengikat urutan hulu Mir-1 dan Mir-133 [176]. mir-133a meningkatkan myoblast
proliferasi, melalui represi atas SRF [178], sementara Mir-1 merangsang diferensiasi
myoblast
melalui penghambatan histon deacetylase 4 (HDAC4) [178]. Selain itu, MyoD telah
menunjukkan untuk memanfaatkan miRNAs, termasuk Mir-1 dan Mir-206, untuk
menekan hilir
ekspresi gen [178, 179]. Baru-baru ini, Hirai et al. [180] telah menunjukkan bahwa
mir-1
dan mengikat mir-206 dua urutan miR-1/miR-206-binding dalam PAX3-3'UTR dan
menekan ekspresi PAX3. Karena ekspresi PAX3 meningkatkan kelangsungan hidup
sel dan menekan
diferensiasi myogenic di myoblasts, down-regulasi PAX3 telah ditunjukkan untuk
memperoleh
diferensiasi myogenic yang tepat bersama dengan peningkatan apoptosis [180]. Peran
analogus
digambarkan untuk pengaturan Pax7, yang ditekan oleh mir-1 dan Mir-206 [178,
181]. Sebaliknya, Mir-221 dan Mir-222 yang menurunkan regulasi selama transisi
dari
proliferasi diferensiasi [182]. Penurunan miRNAs ini berhubungan dengan
peningkatan ekspresi p27 siklus sel inhibitor. Overekspresi Mir-221 dan Mir-222
dalam membedakan myotubes penundaan penarikan siklus sel dan diferensiasi, respon
terkait dengan penurunan protein sarcomeric [182].
9. Kesimpulan dan perspektif
Dalam normal, otot rangka memiliki kapasitas yang kuat untuk memperbaiki diri,
kemampuan untuk menambah dan
meningkatkan proses ini secara signifikan akan memajukan pengobatan gangguan otot
bawaan
dan trauma otot yang parah yang, bahkan dengan yang terbaik dari perawatan masa
kini, fisik
cacat atau amputasi adalah hasil yang paling mungkin. Sarcopenia tampaknya
mencakup cacat
regenerasi otot mungkin karena kerusakan otot berulang-ulang [8-10]. Saat ini
tersedia
Data menunjukkan bahwa pelatihan ketahanan dikombinasikan dengan asam amino
yang mengandung suplemen akan
cara terbaik untuk mencegah penyusutan otot terkait usia dan kelemahan. Oleh karena
itu, untuk ini
terapi perbaikan endogen untuk maju, adalah penting bahwa pemahaman yang ada
dari
isyarat biokimia, seluler dan mekanik yang mempromosikan perbaikan otot rangka.
Rincian Penulis
Kunihiro Sakuma
Sesuai Penulis
Pusat Penelitian Kebugaran Fisik, Olahraga dan Kesehatan, Toyohashi University of
Technology,
Tenpaku-cho, Toyohashi, Jepang
Akihiko Yamaguchi
Sekolah Kedokteran Gigi, Ilmu Kesehatan Universitas Hokkaido, Kanazawa,
Ishikari-Tobetsu,
Hokkaido, Jepang
Page 17

Pengakuan
Karya ini didukung oleh penelitian Hibah-in-Aid untuk Penelitian Ilmiah C (No.
23500578) dari Departemen eduction, Cultute, Olahraga, Ilmu Pengetahuan dan
Teknologi Jepang.
10. Referensi
[1] Lexell J (1993) Penuaan dan otot manusia: pengamatan dari Swedia. Bisa. J. Appl.
Physiol. 18: 2-18.
[2] Roubenoff R, Hughes VA (2000) Sarcopenia: konsep saat ini. J. Gerontol. Sebuah
Biol. Sci.
Med. Sci. 55: M716-M724.
[3] Scott D, Blizzard L, Fell J, G Jones (2010) Epidemiologi sarcopenia di masyarakat
hidup dewasa yang lebih tua: peran apa gaya hidup bermain? J. Cachex. Sarcopenia
Muscle 2: 125 134.
[4] Sakuma K, Yamaguchi A (2012) Sarcopenia dan berkaitan dengan usia fungsi
endokrin. Int. J.
Endocrinol. 2012: ID Artikel 127362 (in press).
[5] Sakuma K, Yamaguchi A (2011) Sarcopenia: Mekanisme Molekuler dan saat ini
strategi terapi. In: Perloft JW, Wong AH, Eds. Sel Aging. Nova Sains
Penerbit, NY, pp 93-152.
[6] Sakuma K, Akiho M, Nakashima H, Akima H, Yasuhara M (2008)-Age terkait
penurunan ekspresi faktor respon serum dan-myocardin terkait transkripsi
Faktor A pada tikus otot rangka. Biochim. Biophys. Acta Mol. Dasar Dis. 1782: 453 461.
[7] Sakuma K, Yamaguchi A (2010) mekanisme molekuler dalam penuaan dan strategi
saat ini untuk
melawan sarcopenia. Curr. Penuaan Sci. 3: 90-101.
[8] Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando TA (2003) Notch-dimediasi
pemulihan
potensi regenerasi otot usia. Sains 302: 1575-1577.
[9] Conboy IM, Conboy MJ, Wagners AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA (2005)
Peremajaan sel-sel progenitor berusia oleh paparan lingkungan muda sistemik.
Nature 433: 760-764.
[10] Carlson ME, Hsu M, Conboy IM (2008) Ketidakseimbangan antara pSmad3 dan
Notch menginduksi
Inhibitor CDK adalah sel induk otot tua. Nature. 454: 528-532.
[11] Stoick-Cooper CL, Bulan RT, Weidinger G (2007) Kemajuan dalam sinyal dalam
vertebrata
regenerasi sebagai menghalangi mutasi untuk obat regeneratif. Gen Dev. 21: 12921315.
[12] Mauro A (1961) sel satelit dari serat otot rangka. J. Biophys. Biochem. Cytol. 9:
493 495.
[13] Kuang S, Rudnicki MA (2008) Biologi muncul sel satelit dan mereka
potensi terapi. Tren Mol. Med. 14: 82-91.
[14] Kuang S, Gillespie MA, Rudnicki MA (2008) regulasi Niche sel satelit otot
pembaruan diri dan diferensiasi. Cell Stem Cell 2: 22-31.
[15] Peterson JM, Guttridge DC (2008) penyakit otot rangka, peradangan, dan NFkappaB signaling: Wawasan dan peluang untuk intervensi terapeutik. Int. Rev
Immunol. 27: 375-387.
Page 18

20
[16] Mozzetta C, Minetti G, Puri PL (2009) farmakologi Regenerative dalam
pengobatan
penyakit genetik: Paradigma distrofi otot. Int. J. Biochem. Sel Biol. 41:
701-710.
[17] Al-Shanti N, Stewart CE (2009) Ca
2+
/ Tergantung kalmodulin jalur transkripsi:
Potensi mediator pertumbuhan otot rangka dan pembangunan. Biol. Rev Camb.
Filsafat. Soc. 84: 637-652.
[18] Mantovani A, Sica A, Locati M (2007) Pemandangan baru pada diferensiasi
makrofag dan
aktivasi. Eur. J. Immunol. 37: 14-16.
[19] Buechler C, Ritter M, Orso E, Langmann T, Klucken J, G Schmitz (2000)
Peraturan
ekspresi CD163 reseptor pemulung di monosit manusia dan makrofag oleh prodan rangsangan anti-inflamasi. J. Leukoc. Biol. 67: 97-103.
[20] St Pierre BA, Tidball JG (1994) respon Differential subpopulasi makrofag untuk
otot soleus reload setelah suspensi tikus hindlimb. J. Appl. Physiol. 77: 290-297.
[21] Arnold L, Henry A, Poron F, Baba-Amer Y, Van Rooijen, Plonquet A, Gherardi
RK,
Chazaud B (2007) monosit inflamasi direkrut setelah beralih cedera otot skeletal
menjadi makrofag anti-inflamasi untuk mendukung myogenesis. J. Exp. Med. 204:
1057 1069.
[22] Bryer SC, Fantuzzi G, Van Rooijen N, Koh TJ. Urokinase-type plasminogen
activator
memainkan peran penting dalam kemotaksis makrofag dan regenerasi otot rangka. J.
Immunol. 180: 1179-1188.
[23] Koh TJ, Bryer SC, Pucci AM, Sisson TH (2005) Tikus kekurangan plasminogen
activator
inhibitor-1 telah meningkatkan regenerasi otot rangka. Am. J. Physiol. Sel Physiol.
289: C217-C223.
[24] Musar A, K McCullagh, Paul A, Houghton L, Dobrowolny G, Molinaro M,
Barton ER,
Sweeney HL, N Rosenthal (2001) Localized IGF-1 transgen ekspresi menopang
hipertrofi dan regenerasi otot rangka pikun. Nat. Genet. 27: 195-200.
[25] Pelosi L, Giacinti C, Nardis C, Borsellino G, E Rizzuto, Nicoletti C, Wannenes F,
Battistini L, N Rosenthal, Molinaro M, Musar A (2007) ekspresi lokal dari IGF-I
mempercepat regenerasi otot dengan cepat modulasi sitokin inflamasi dan
kemokin. FASEB J. 21: 1393-1402.

[26] Palumbo R, Galvez BG, Pusterla T, De Marchis F, G Cossu, Marcu KB, Bianchi
ME
(2007) Sel migrasi ke situs kerusakan jaringan dalam menanggapi sinyal bahaya
HMGB1 membutuhkan aktivasi NF-kappaB. J. your Biol. 179: 33-40.
[27] Hawke TJ, Garry DJ (2001) sel-sel satelit myogenic: Fisiologi dan biologi
molekular.
J. Appl. Physiol. 91: 534-551.
[28] Bischoff R (1986) Sebuah mitogen sel satelit dari hancur otot
dewasa. Dev. Biol. 115: 140 147.
[29] Bischoff R (1990) komitmen siklus Sel sel satelit otot tikus. J. your Biol. 111:
201-207.
[30] Bischoff R (1986) Proliferasi sel satelit otot pada myofibers utuh dalam budaya.
Dev. Biol. 115: 129-139.
[31] Johnson SE, Allen RE (1995) Aktivasi sel satelit rangka dan peran fibroblast
pertumbuhan faktor reseptor. Exp. Sel Res. 219: 449-453.
Page 19
Mekanisme Molekuler dan Seluler Regenerasi Otot 21

[32] Allen RE, Temm-Grove CJ, Sheehan SM, Beras GM (1997) sel satelit otot
rangka
budaya. Metode di Cell Biol. 52: 155-176.
[33] Tatsumi R, Anderson JE, Nevoret CJ, Halevy O, Allen RE (1998) HGF / SF hadir
dalam
yang normal dewasa otot rangka dan mampu mengaktifkan sel-sel
satelit. Dev. Biol. 194:
114-128.
[34] Anderson JE (2000) Peran untuk oksida nitrat dalam perbaikan otot: sel satelit
NO-dimediasi
aktivasi. Mol. Biol. Sel 11: 1859-1874.
[35] Tatsumi R, Liu X, Pulido A, Morales M, Sakata T, Dial S, A Hattori, Ikeuchi Y,
Allen RE
(2006) aktivasi sel satelit di otot rangka membentang dan peran nitrit oksida
dan faktor pertumbuhan hepatosit. Am. J. Physiol. Sel Physiol. 290: C1487-C1494.
[36] Miller KJ, Thaloor D, S Matteson, Pavlath GK (2000) faktor pertumbuhan
hepatosit mempengaruhi
aktivasi sel satelit dan diferensiasi dalam regenerasi otot rangka. Am. J.
Physiol. Sel Physiol. 278: C174-C181.
[37] Yamada M, Tatsumi R, Yamanouchi K, Hosoyama T, Shiratsuchi S, Sato A,
Mizunoya
W, Y Ikeuchi, Furuse M, Allen RE (2010) konsentrasi tinggi dari HGF menghambat

skeletal
proliferasi sel satelit otot in vitro dengan menginduksi ekspresi myostatin: A
kemungkinan mekanisme untuk membangun kembali ketenangan sel satelit in
vivo. Am. J. Physiol.
Sel Physiol. 298: C465-C476.
[38] Brenman JE, Chao DS, Xia H, Aldape K, Bredt DS (1995) Nitrat oksida sintase
complexed dengan distrofin dan absen dari sarcolemma otot rangka di Duchenne
distrofi otot. Sel 82: 743-752.
[39] Tidball JG, Lavergne E, Lau KS, Spencer MJ, Stull JT, Wehling M (1998) Teknik
pemuatan mengatur ekspresi NOS dan aktivitas dalam mengembangkan dan dewasa
otot rangka.
Am. J. Physiol. Sel Physiol. 275: C260-C266.
[40] Pisconti A, Brunelli S, M Di Padova, De Palma C, D Deponti, Baesso S,
Sartorelli V,
Cossu G, Clementi E (2006) follistatin induksi oleh oksida nitrat melalui GMP siklik:
A
diatur secara ketat jalur sinyal yang mengontrol myoblast fusion. J. your Biol. 172:
233 244.
[41] Broholm C, Mortensen OH, Nielsen S, Akerstrom T, Zankari A, B Dahl,
Pedersen BK
(2008) Latihan menginduksi ekspresi leukemia inhibitory factor dalam rangka
manusia
otot. J. Physiol. 586: 2195-2201.
[42] Metcalf D (2003) The teka-teki yang belum terpecahkan leukemia inhibitory
factor. Stem Cells 21: 5 14.
[43] Hinds MG, Mauer T, Zhang JG, Nicola NA, Norton RS (1997) tugas Resonansi,
struktur sekunder dan topologi leukemia inhibitory factor dalam larutan. J. Biomed.
NMR. 9: 113-126.
[44] Schmelzer CH, Burton LE, Tamony CM (1990) Pemurnian dan karakterisasi
parsial
rekombinan faktor diferensiasi merangsang manusia. Protein Expr. Purif. 1: 54-62.
[45] Kami K, Semba E (1998) Lokalisasi leukemia inhibitory factor dan interleukin-6
utusan asam ribonukleat dalam regenerasi otot rangka tikus. Saraf Otot 21: 819 822.
[46] Sakuma K, Watanabe K, M Sano, Uramoto I, Totsuka T (2000) Diferensial
adaptasi
pertumbuhan dan diferensiasi faktor 8/myostatin, fibroblast growth factor 6 dan
leukemia
Page 20

22
inhibitory factor di kelebihan beban, regenerasi, dan otot tikus denervated. Biochim.
Biophys. Acta Mol. Sel Res. 1497: 77-88.
[47] Gregorevic P, Williams DA, Lynch GS (2002) Pengaruh leukemia inhibitory
factor pada tikus
otot rangka, disesuaikan dengan clenbuterol. Otot Nerve 25: 194-201
[48] Kurek JB, Bower JJ, Romanella M, Koentgen F, Murphy M, L Austin (1997)
Peran
leukemia inhibitory factor dalam regenerasi otot rangka. Otot Nerve 20: 815-822.
[49] Barnard W, Bower J, Brown MA, Murphy M, L Austin (1994) Leukemia
inhibitory
Faktor (LIF) infus merangsang regenerasi otot rangka setelah cedera: Cedera otot
mengungkapkan LIF mRNA. J. Neurol. Sci. 123: 108-113.
[50] L Austin, Burgss AW (1991) Stimulasi proliferasi myoblast dalam budaya oleh
leukemia inhibitory factor dan sitokin lainnya. J. Neurol. Sci. 101: 193-197.
[51] Diao Y, Wang X, Wu Z (2009) SOCS1, SOCS3, dan PIAS1 mempromosikan
myogenic
diferensiasi
oleh
menghambat
itu
leukemia
yg menghalangi
Faktor-induced
JAK1/STAT1/STAT3 jalur. Mol. Cell. Biol. 29: 5084-5093.
[52] Sun L, K Ma, Wang H, Xiao F, Gao Y, W Zhang, Wang K, Gao X, Ip N, Wu Z
(2007)
JAK1-STAT1-STAT3, jalur kunci mempromosikan proliferasi dan mencegah dini
diferensiasi myoblasts. J. your Biol. 179: 129-138.
[53] Kami K, Y Morikawa, Sekimoto M, Senba E (2000) ekspresi gen reseptor untuk
IL-6,
LIF, dan CNTF dalam regenerasi otot rangka. J. Histochem. Cytochem. 48: 12031213.
[54] L Austin, Bower J, Kurek J, Vakakis N (1992) Pengaruh faktor penghambat
leukemia dan
sitokin lain pada murine dan proliferasi myoblast manusia. J. Neurol. Sci. 112: 185 191.
[55] White JD, Davies M, Grounds MD (2001) Leukemia inhibitory factor

meningkatkan myoblast
replikasi dan kelangsungan hidup dan mempengaruhi produksi matriks ekstraseluler:
Gabungan in vivo
dan in vitro pada otot rangka postnatal. Res sel jaringan. 306: 129-141.
[56] Negoro S, H Oh, Tone E, K Kunisada, Fujio Y, K Walsh, Kishimoto T, YamauchiTakihara K (2001) Glycoprotein 130 mengatur miosit jantung kelangsungan hidup
dalam doxorubicinmenginduksi apoptosis melalui phosphatidylinositol 3-kinase/akt fosforilasi dan Bclinteraksi xL/caspase-3. Circulation 103: 555-561.
[57] berburu LC, Tudor EM, White JD (2010) Leukemia peningkatan faktordependent penghambatan dalam
jumlah sel myoblast dikaitkan dengan phosphotidylinositol 3-kinase-dimediasi
penghambatan apoptosis dan tidak mitosis. Exp. Sel Res. 316: 1002-1009.
[58] Adams GR, McCue SA (1998) infus Localized hasil IGF-I pada otot rangka
hipertrofi pada tikus. J. Appl. Physiol. 84: 1716-1722.
[59] Chakravarthy MV, Davis BS, Booth FW (2000) IGF-I mengembalikan proliferasi
sel satelit
potensi amobil otot rangka tua. J. Appl. Physiol. 89: 1365-1379.
[60] Rommel C, Bodine SC, Clarke BA, Rossman R, L Nunez, Stitt TN, Yancopoulos
GD,
Kaca DJ (2001) Mediasi IGF-I-diinduksi skeletal myotube hipertrofi oleh
PI (3) K / Akt / mTOR dan PI (3) jalur K/Akt/GSK3. Nat. Sel Biol. 3: 1009-1013.
[61] Devol DL, Rotwein P, Sadow JL, Novakofski J, Bechtel PJ (1990) Aktivasi
insulinseperti ekspresi gen faktor pertumbuhan selama pertumbuhan otot rangka kerjadiinduksi. Am. J.
Physiol. 259: E89-E95.
[62] Sakuma K, Watanabe K, T Totsuka, Uramoto I, Sano M, Sakamoto K (1998)
Diferensial
adaptasi dari insulin-like growth factor-I, faktor pertumbuhan fibroblast dasar, dan
leukemia
Page 21

Faktor penghambat dalam otot plantaris tikus oleh overloading mekanik: An
Studi imunohistokimia. Acta Neuropathol. 95: 123-30.
[63] Philippou A, Maridaki M, Halapas A, Koutsilieris M (2007) Peran insulin-like
faktor pertumbuhan 1 (IGF-1) dalam fisiologi otot rangka. In Vivo 21: 45-54.
[64] Clemmons DR (2009) Peran IGF-I dalam pemeliharaan massa otot rangka. Tren
Endocrinol. Metabol. 20: 349-356.
[65] Adi S, Bin-Abbas B, Wu NY, Rosenthal SM (2002) stimulasi dini dan inhibisi
akhir
dari sinyal-diatur ekstraseluler kinase 1/2 fosforilasi oleh IGF-I: Potensi A
mekanisme mediasi saklar dalam IGF-I tindakan pada diferensiasi sel otot rangka.
Endokrinologi 143: 511-516.
[66] Milasincic DJ, Calera MR, SR Farmer, pilch PF (1996) Stimulasi C2C12
myoblast
pertumbuhan dengan faktor pertumbuhan fibroblast dasar dan insulin-like growth
factor 1 dapat terjadi melalui
protein dan independen tergantung kinase jalur mitogen-diaktifkan. Mol. Sel
Biol. 16: 5964-5973.
[67] Haq S, keteraturan H, Michael A, Tao J, O'Leary E, Sun XM, Walters B,
Bhattacharya K, Chen
X, Cui L, Andreucci M, Rosenzweig A, Guerrero JL, Patten R, Liao R, Molkentin J,
Picard M, Bonventre JV, Angkatan T (2003) Penghapusan fosfolipase sitosol A2
mempromosikan pertumbuhan otot lurik. Nat. Med. 9: 944-951.
[68] Tiffin N, Adi S, Stokoe D, Wu NY, Rosenthal SM (2004) fosforilasi Akt tidak
cukup untuk faktor-merangsang pertumbuhan ekspresi myogenin insulin-like tetapi
harus
disertai dengan down-regulasi mitogen-diaktifkan protein kinase / ekstraseluler
sinyal-diatur kinase fosforilasi. Endokrinologi 145: 4991-4996.
[69] Czifra G, Tth IB, Marincsk R, Juhasz I, Kovcs I, Acs P, Kovcs L, Blumberg
PM, dan
Biro T (2006) Insulin-like factor pertumbuhan dari spesies-I-ditambah sinyal
mitogenik di SD
sel kultur manusia otot rangka dan C2C12 myoblasts. Cell. Signal. 18: 1461 1472.
[70] Conboy IM, Rando TA (2002) Peraturan Notch signaling kontrol ell satelit
aktivasi dan penentuan nasib sel dalam myogenesis postnatal. Dev. Cell. 3: 397-409.
[71] Kitzmann M, Bonnieu A, C Duret, vernus B, Barro M, Laodj-Chevivesse D,
Verdi JM,
Carnac G (2006) Penghambatan notch sinyal menginduksi hipertrofi myotube oleh
merekrut subpopulasi sel cadangan. J. Cell. Physiol. 208: 538-548.
[72] Buas M, S Kabak, Kadesch T (2009) Penghambatan myogenesis oleh Notch:
Bukti untuk
beberapa jalur. J. Cell. Physiol. 218: 84-93.
[73] Ono Y, Gnocchi VF, Zammit PS, Nagatomi R (2009) Presenilin-1 bertindak
melalui Id1 untuk mengatur
fungsi sel-sel satelit otot dalam gamma-secretase-independen cara. J. Cell.
Sci. 122: 4427-4438.
[74] Vasyutina E, Lenhard DC, Wende H, Erdmann B, Epstein JA, Birchmeier C

(2007) RBP-J
(Rbpsuh) sangat penting untuk menjaga sel-sel progenitor otot dan untuk
menghasilkan sel-sel satelit.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104: 4443-4448.
[75] Carlson ME, Conboy MJ, Hsu M, L Barchas, Jeong J, A Agrawal, Mikels AJ,
Agrawal S,
Schaffer DV, Conboy IM (2009) Aging your 8: 676-689.
[76] Bellavia D, Checquolo S, Campese AF, Felli MP, Gulino A, Screpanti I (2008)
Notch3:
Dari perbedaan struktur halus untuk keanekaragaman fungsional. Onkogen 27: 50925098.
Page 22

24
[77] Kitamoto T, Hanaoka K (2010) Notch3 mutasi nol pada tikus menyebabkan
hiperplasia otot
oleh regenerasi otot berulang-ulang. Stem Cells 28: 2205-2216.
[78] Kuang S, Mengisi SB, Seale O, Huh M, Rudnicki MA (2006) peran Perbedaan
untuk Pax7 dan
PAX3 di myogennesis regeneratif dewasa. J. your Biol. 172: 103-113.
[79] Zammit PS, Relaix F, Nagata Y, Ruiz AP, CA Collins, Partridge TA, Beauchamp
JR
(2006) Pax7 dan perkembangan myogenic dalam sel satelit otot rangka. J.
Cell. Sci. 119:
1824-1832.
[80] Olguin HC, Yang Z, Tapscott SJ, Olwin BB (2007) penghambatan Reciprocal
antara Pax7
dan faktor regulasi otot memodulasi myogenic penentuan nasib sel. J. your Biol.
177: 769-779.
[81] Sabourin LA, Girgis-Gabardo A, Seale P, Asakura A, Rudnicki MA (1999)
Mengurangi
potensi diferensiasi MyoD-/ primer - sel myogenic berasal dari kerangka dewasa
otot. J. your Biol. 144: 631-643.
[82] Cornelison DD, Olwin BB, Rudnicki MA, Wold BJ (2000) MyoD (- / -) sel-sel
satelit di
kultur tunggal-serat diferensiasi rusak dan MRF4 kekurangan. Dev. Biol. 224: 122 137.
[83] Megeney LA, Kablar B, Garrett K, Anderson JE, Rudnicki MA (1996) MyoD
diperlukan
untuk fungsi sel stem myogenic di otot rangka dewasa. Gen Dev. 10: 1173-1183.
[84] Gayraud-Morel B, F Chretien, Flamant P, D Gomes, dan Zammit PS, Tajbakhsh
A (2007)
Peran untuk penentuan myogenic Myf5 gen dalam myogenesis regeneratif dewasa.
Dev. Biol. 312: 13-28.
[85] Delling U, Tureckova J, Lim HW, De Windt LJ, Rotwein P, Molkentin JD (2000)
A
jalur kalsineurin-NFATc3-dependent mengatur diferensiasi otot rangka dan
myosin lambat ekspresi berat rantai. Mol. Cell. Biol. 20: 6600-6611.
[86] Jumat BB, Horsley V, Pavlath GK (2000) aktivitas Calcineurin diperlukan untuk
inisiasi diferensiasi otot rangka. J. your Biol. 149: 657-666.
[87] Jumat BB, Mitchell PO, Kegley KM, Pavlath GK (2003) Calcineurin memulai
skeletal
diferensiasi otot dengan mengaktifkan MEF2 dan MyoD. Diferensiasi 71: 217-227.
[88] Sakuma K, J Nishikawa, Nakao R, Watanabe K, Totsuka T, H Nakano, Sano M,
Yasuhara M (2003) Calcineurin adalah regulator ampuh untuk regenerasi otot rangka
oleh
asosiasi dengan NFATc1 dan gata-2. Acta Neuropathol. 105: 271-280.
[89] Sakuma K, Nakao R, Aoi W, Inashima S, Fujikawa T, M Hirata, Sano M,
Yasuhara M
(2005) Cyclosporin perlakuan A upregulates Id1 dan Smad3 ekspresi dan penundaan
regenerasi otot rangka. Acta Neuropathol. 110: 269-280.
[90] Abbott KL, Jumat BB, Thaloor D, Murphy TJ, Pavlath GK (1998) Aktivasi dan
seluler
lokalisasi siklosporin A-sensitif faktor transkripsi NF-AT di skeletal
sel-sel otot. Mol. Biol. Sel 9: 2905-2916.
[91] Koulmann N, Sanchez B, N'Guessan, Chapot R, Serrurier B, Peinnequin A,
VenturaClapier R, Bigard, X (2006) respon otot soleus regenerasi untuk
farmakologis inhibisi kalsineurin. J. Cell. Physiol. 208: 116-122.
[92] Stupka N, Schertzer JD, Bassel-Duby R, Olson EN, Lynch GS (2007)
Calcineurin-A
aktivasi meningkatkan struktur dan fungsi regenerasi otot setelah myotoxic
cedera. Am. J. Physiol. 293: R686-R694.
Page 23

[93] Lara-Potongan E, Winn N, Paul A McCullagh K, Slominsky E, Santini MP,
Mourkioti F,
Sarathchandra P, Fukushima S, Suzuki K, N Rosenthal (2007) A alami
kalsineurin varian menghambat aktivitas FOXO dan meningkatkan regenerasi otot

rangka. J.
Sel Biol. 179: 1205-1218.
[94] Michel RN, Chin ER, Chakkalakal JV, Eibl JK, Jasmin BJ (2007) Ca
2+
/ Berbasis kalmodulin
sinyal dalam regulasi fenotip serat otot dan potensi terapeutik
melalui modulasi utrophin A dan ekspresi myostatin. Appl. Physiol. Nutr. Metab.
32: 921-929.
[95] Allen DL, Unterman TG (2007) Peraturan ekspresi myostatin dan myoblast
diferensiasi oleh faktor transkripsi FOXO dan Smad. Am. J. Physiol. Sel Physiol.
292: C188-C199.
[96] Li HH, Kedar V, Zhang C, H McDonough, Arya R, Wang DZ, Patterson C (2004)
Atrofi Atrogin-1/muscle F-box menghambat hipertrofi jantung tergantung kalsineurin
oleh
berpartisipasi dalam SCF ubiquitin ligase kompleks. J. Clin. Berinvestasi. 114: 10581071.
[97] Ni YG, Wang N, Cao DJ, Sachan N, Morris DJ, Gerard RD, Kuro-O M,
Rothermel BA,
Bukit JA (2007) faktor transkripsi FOXO mengaktifkan Akt dan menipiskan sinyal
insulin dalam
jantung dengan menghambat fosfatase protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104:
20517-20522.
[98] Treisman R (1987) Identifikasi dan pemurnian polipeptida yang mengikat ke cfos
elemen respon serum. EMBO J. 6: 2711-2717.
[99] Muscat GE, Gustafson TA, Kedes L (1988) Faktor umum mengatur kerangka dan
jantung alpha-aktin transkripsi gen dalam otot. Mol. Cell. Biol. 8: 4120-4133.
[100] Pipa GC, Creemers EE, Olson EN (2006) Keluarga myocardin dari transkripsi
coactivators: regulator serbaguna pertumbuhan sel, migrasi, dan myogenesis. Gen
Dev.
20: 1545-1556.
[101] Sakuma K, Yamaguchi A (2011) faktor respon Serum (SRF) tergantung jalur:
Potensi mediator pertumbuhan, regenerasi, dan hipertrofi otot rangka. In:
Pandalai SG, Eds. Res terbaru. Devel. Hidup Sci. 5. Penelitian Signpost, Kerala,
India, hlm
13-37.
[102] Soulez M, Rouviere CG, Chafey P, HENTZEN D, Vandromme M, Lautredou N,
N Lamb,
Kahn A, Tuil D (1996) Pertumbuhan dan diferensiasi sel myogenic C2 tergantung
pada faktor respon serum. Mol. Cell. Biol. 16: 6065-6074.
[103] Sakuma K, J Nishikawa, Nakao R, Nakano H, M Sano, Yasuhara M (2003)

Serum
faktor respon memainkan peran penting dalam plantaris mekanis kelebihan beban
otot tikus. Histochem. Sel Biol. 119: 149-160.
[104] Gauthier-Rouvire C, Vandromme M, Tuil D, Lautredou N, M Morris, Soulez
M, Kahn
A, A Fernandez, Lamb N (1996) Ekspresi dan aktivitas faktor respon serum
diperlukan untuk ekspresi otot-faktor penentu MyoD di kedua pemisah dan
membedakan myoblasts C2C12 tikus. Mol. Biol. Sel 7: 719-729.
[105] Charvet C, Houbron C, Parlakian A, Giordani J, Lahoute C, Bertrand A,
Sotiropoulos
A, Renou L, Schmitt A, Melki J, Li Z, Daegelen D, Tuil D (2006) peran baru untuk
serum
faktor respon pertumbuhan otot rangka postnatal dan regenerasi melalui interleukin
4 dan insulin-like growth factor 1 jalur. Mol. Cell. Biol. 26: 6664-6674.
Page 24

26
[106] Kuwahara K, T Barrientos, Pipa GC, Li S, Olson EN (2005)-otot tertentu
signaling
Mekanisme yang menghubungkan dinamika aktin faktor respon
serum. Mol. Cell. Biol. 25: 3173 3181.
[107] Lange S, Xiang F, Yakovenko A, Vihola A, Hackman P, Rostkova E, J
Kristensen,
Brandmeier B, Franzen G, B Hedberg, Gunnarsson LG, Hughes SM, Marchand S,
Sejersen T, Richard I, Edstrom L, Ehler E, UDD B, Gautel M (2005) The kinase
domain
Titin mengontrol ekspresi gen otot dan omset protein. Sains 308: 1599-1603.
[108] Brack AS, Conboy IM, Conboy MJ, Shen J, Rando TA (2008) Peralihan
sementara dari
Notch untuk signaling Wnt dalam sel-sel otot induk diperlukan untuk myogenesis
dewasa normal.
Cell Stem Cell 2: 50-59.
[109] Brack AS, Rando TA (2008) perubahan tergantung Age dalam regenerasi otot
rangka.
In: Schiaffino S, T Partridge, Eds. Perbaikan otot rangka dan regenerasi. Springer,
Dordrecht, hlm 359-374.
[110] Brack A, Murphy-Seiler F, Hanifi J, Deka J, Eyckerman S, Keller C, Aguet M,
Rando
TA (2009) BCL9 merupakan komponen penting dari kanonik Wnt signaling yang
menengahi
diferensiasi progenitor myogenic selama regenerasi otot. Dev. Biol. 335: 93 105.
[111] Le Grand F, Rudnicki MA (2007) sel-sel satelit otot rangka dan myogenesis
dewasa.
Curr. Opin. Sel Biol. 19: 628-633.
[112] Gereja V, Francis-West P (2002) Wnt signaling selama perkembangan anggota
badan. Int. J. Dev.
Biol. 46: 927-936.
[113] Cossu G, Borello U (1999) Wnt signaling dan aktivasi myogenesis di
mamalia. EMBO J. 18: 6867-6872.
[114] Ridgeway A, Petropoulos H, S Wilton, Skerjanc IS (2000) Wnt signaling
mengatur
fungsi MyoD dan myogenin. J. Biol. Chem. 275: 32398-32405.
[115] Van der Velden J, Langen RC, Kelders MC, Wouters EF, Janssen-Heininger
YM, Schols
AM (2006) Penghambatan aktivitas kinase-3beta glikogen sintase cukup untuk
merangsang
diferensiasi myogenic. Am. J. Physiol. Sel Physiol. 290: C453-C462.
[116] Brack AS, Conboy MJ, Roy S, M Lee, Kuo CJ, Keller C, Rando TA (2007)
Peningkatan Wnt
sinyal selama penuaan alter otot batang nasib sel dan fibrosis inceased. Ilmu 317:
807-810.
[117] Chilosi M, Poletti V, zamo A, Lestani M, L Montagna, Piccoli P, Pedron S, M
Bertaso,
Scarpa A, B Murer, Cancellieri A, Maestro R, G Semenzato, Doglioni C (2003)
Menyimpang
Wnt / beta-catenin jalur aktivasi fibrosis paru idiopatik. Am. J. Pathol.
162: 1495-1502.
[118] Jiang F, Parsons CJ, Stefanovic B (2006) profil ekspresi gen dari diam dan
tikus diaktifkan sel stellata hati berimplikasi jalur sinyal Wnt dalam aktivasi. J.
Hepathol. 45: 401-409.
[119] Jansen KM, Pavlath GK (2008) Kontrol Molekuler dari mamalia myoblast fusi.
Metode Mol. Biol. 475: 115-133.
[120] Sarbassov DD, Ali SM, Sabatini DM (2005) Tumbuh peran untuk jalur mTOR.
Curr. Opin. Sel Biol. 17: 596-603.
[121] Wullschleger S, Loewith R, Balai MN (2006) TOR sinyal dalam pertumbuhan
dan metabolisme.
Sel 124: 471-484.
Page 25

[122] Cuenda A, Cohen P (1999) Stres-diaktifkan kinase-2/p38 protein dan
rapamycinjalur sensitif diperlukan untuk C2C12 myogenesis. J. Biol. Chem. 274: 4341-4346.
[123] Erbay E, J Chen (2001) Target mamalia dari rapamycin mengatur C2C12
myogenesis melalui mekanisme kinase-independen. J. Biol. Chem. 276: 36079-36082.
[124] Bodine SC, Stitt TN, Gonzalez M, Kline WO, Stover GL, Bauerlein R,
Zlotchenko E,
Scrimgeour A, Lawrence JC, Kaca DJ, Yancopoulos GD (2001) Akt / mTOR jalur
adalah
regulator penting dari hipertrofi otot rangka dan dapat mencegah atrofi otot
vivo. Nat. Sel Biol. 3: 1014-1019.
[125] Taman IH, Chen J (2005) Target mamalia dari rapamycin (mTOR) sinyal
diperlukan
untuk proses fusi tahap akhir selama rangka pematangan myotube. J Biol. Chem. 280:
32.009-32.017.
[126] Sun Y, Ge Y, Drnevich J, Zhao Y, M Band, Chen J (2010) Target mamalia dari
rapamycin mengatur-Mirna 1 dan follistatin di myogenesis skeletal. J. your Biol. 189:
1157-1169.
[127] Kuang S, K Kuroda, Le Grand F, Rudnicki MA (2007) Asymmetric pembaruan
diri dan
Komitmen sel induk satelit di otot. Sel 129: 999-1010.
[128] Le Grand F, Jones AE, Seale V, Scim A, Rudnicki MA (2009) Wnt7a
mengaktifkan
sel planar jalur polaritas untuk mendorong ekspansi simetris sel induk satelit.
Cell Stem Cell 4: 535-547.
[129] Van Amerongen R, Nusse R (2009) Menuju pandangan yang terintegrasi dari
Wnt signaling dalam
pembangunan. Pembangunan 136: 3205-3214.
[130] Conboy IM, Rando TA (2002) Peraturan Notch signaling kontrol sel satelit
aktivasi dan penentuan nasib sel dalam myogenesis postnatal. Dev. Sel 3: 397-409.
[131] Cosgrove B, Sacco A, Gilbert PM, Blau HM (2009) Sebuah rumah jauh dari
rumah:
Tantangan dan peluang di bidang teknik dalam relung sel satelit otot vitro.
Diferensiasi 78: 185-194.
[132] Morrison S, J Kimble (2006) Asymmetric dan pembelahan sel induk simetris di
pengembangan dan kanker. Nature 441: 1068-1074.
[133] Tajbakhsh S (2009) Skeletal sel induk otot dalam perkembangan dibandingkan
regeneratif
myogenesis. J. Intern. Med. 266: 372-389.
[134] Lee SJ (2004) Peraturan massa otot dengan myostatin. Annu. Rev Sel
Dev. Biol. 20:
61-86.
[135] Wolfman NM, McPherron AC, Pappano WN, Davies MV, Lagu K, KN
Tomkinson,
Wright JF, Zhao L, Sebald SM, Greenspan DS, Lee SJ (2003) Aktivasi laten
myostatin oleh keluarga BMP-1 / tolloid metaloproteinase. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 100: 15842-15846.
[136] Zimmers TA, Davies MV, Koniaris LG, Haynes P, Esquela AF, Tomkinson KN,
McPherron AC, Wolfman NM, Lee SJ (2002) Induksi cachexia pada tikus oleh
myostatin sistemik administerd. Sains 296: 1486-1488.
[137] Joulia-Ekaza D, Cabello G (2007) Gen myostatin: fisiologi dan farmakologi
relevansi. Curr. Clin. Pharmacol. 7: 310-315.
[138] Langley B, Thomas M, Uskup A, M Sharma, Gilmour S, Kambadur R (2002)
Myostatin
menghambat diferensiasi myoblast oleh down-mengatur ekspresi MyoD. J.
Biol. Chem.
277: 49831-49840.
Page 26

28
[139] Yang W, Y Zhang, Li Y, Z Wu, Zhu D (2007) Myostatin menginduksi cyclin D1
degradasi
menyebabkan penangkapan siklus sel melalui jalur phosphatidylinositol 3kinase/AKT/GSK-3
dan antagonized oleh insulin-like growth factor 1. J. Biol. Chem. 282: 3799-3808.
[140] McCroskery S, Thomas M, Maxwell L, M Sharma, Kambadur R (2003)
Myostatin
negatif mengatur aktivasi sel satelit dan pembaruan diri. J. your Biol. 162: 1135-1147.
[141] Joulia D, Bernardi H, Garandel V, Rabenoelina F, vernus B, Cabello G (2003)
Mekanisme yang terlibat dalam penghambatan proliferasi dan diferensiasi myoblast
oleh
myostatin. Exp. Sel Res. 286: 263-275.
[142] McFarlane C, E Plummer, Thomas M, Hennebry A, Ashby M, N Ling, Smith H,
Sharma M, Kambadur R (2006) Myostatin menginduksi cachexia dengan
mengaktifkan ubiquitin yang
sistem proteolitik melalui mekanisme yang tergantung FoxO1 NF-kappaBindependen.
J. Cell. Physiol. 209: 501-514.
[143] McLennan IS (1993) Lokalisasi mengubah faktor pertumbuhan beta 1 dalam

mengembangkan
otot: Implikasi untuk jaringan ikat dan serat jenis pembentukan pola. Dev. Dyn.
197: 281-290.
[144] Cusella-De Angelis MG, Molinari S, Le Donne A, Coletta M, Vivarelli E, M
Bouche,
Molinaro M, Ferrari S, Cossu G (1994) respon Diferensial dari embrio dan janin
myoblasts ke TGF beta: Sebuah mekanisme pengaturan mungkin otot rangka
histogenesis. Pembangunan 120: 925-933.
[145] Allen RE, Boxhorn LK (1987) Penghambatan otot rangka diferensiasi sel satelit
dengan mengubah faktor pertumbuhan-beta. J. Cell. Physiol. 133: 567-572.
[146] Li Y, W Foster, Deasy BM, Chan Y, Prisk V, Tang Y, Cummins J, Huard J
(2004)
Transforming growth factor-beta1 menginduksi diferensiasi sel myogenic ke
Sel-sel fibrosis pada otot rangka terluka: Sebuah peristiwa penting dalam fibrogenesis
otot. Am. J.
Pathol. 164: 1007-1019.
[147] Serrano AL, Munoz-Canoves P (2010) Peraturan dan disregulasi fibrosis pada
otot rangka. Exp. Sel Res. 316: 3050-3058.
[148] Gosselin LE, McCormick KM (2004) Target sistem kekebalan tubuh untuk
meningkatkan
fungsi ventilasi di distrofi otot. Med. Sci. Olahraga Exerc. 36: 44-51.
[149] Allen RE, Boxhorn LK (1989) Peraturan proliferasi sel satelit otot rangka
dan diferensiasi dengan mengubah faktor pertumbuhan-beta, faktor pertumbuhan
insulin-seperti saya, dan
faktor pertumbuhan fibroblast. J. Cell. Physiol. 138: 311-315.
[150] Morissette MR, Masak SA, Buranasombati C, Rosenberg MA, Rosenzweig A
(2009)
Myostatin menghambat IGF-I-diinduksi myotube hipertrofi melalui Akt. Am. J.
Physiol.
Sel Physiol. 297: C1124-C1132.
[151] Trendelenburg AU, Meyer A, D Rohner, Boyle J, Hatakeyama S, Kaca DJ
(2009)
Myostatin mengurangi Akt/TORC1/p70S6K signaling, menghambat diferensiasi
myoblast
dan ukuran myotube. Am. J. Physiol. Sel Physiol. 296: C1258-C1270.
[152] Zdor E, Mendler L, Takacs V, De Bleecker J, Wuytack F (2001) Regenerasi
soleus
dan otot ekstensor digitorum longus acara tikus peningkatan kadar TNF- dan yang
reseptor, TNFR-60 dan TNFR-80. Otot Nerve 21: 1058-1067.
[153] Warren GL, Hulderman T, N Jensen, McKinstry M, M Mishra, Luster MI,

Simoneva PP
(2002) Peran Fisiologis tumor necrosis factor dalam cedera otot traumatis. FASEB
J. 16: 1630-1632.
Page 27

[154] Chen SE, Gerken E, Zhang Y, Zhan M, Mohan RK, Li AS, Reid MB, Li YP
(2005) Peran
TNF-a sinyal dalam regenerasi otot cardiotoxin-luka. Am J Physiol Sel
Physil 289: C1179-C1187.
[155] Guttridge DC, Albanese C, Reuther JY, Pestell RG, Baldwin AS Jr (1999) NFkappaB
mengontrol pertumbuhan sel dan diferensiasi melalui regulasi transkripsi cyclin D1.
Mol. Cell. Biol. 19: 5785-5799.
[156] Langen RC, Schols AM, Kelders MC, Wouters EF, Janssen-Heininger YM
(2001)
Sitokin inflamasi menghambat diferensiasi myogenic melalui aktivasi nuklir
faktor-kB. FASEB J. 15: 1169-1180.
[157] Langen RC, Van der Velden JL, Schols AM, Kelders MC, Wouters EF, JanssenHeininger YM (2004) Tumor necrosis factor-a menghambat diferensiasi myogenic
melalui
MyoD destabilisasi protein. FASEB J. 18: 227-237.
[158] Langen RC, Schols AM, Kelders MC, Van der Velden JL, Wouters EF, JanssenHeininger YM (2006) Muscle wasting dan gangguan regenerasi otot dalam murine a
Model peradangan paru kronis. Am. J. Pernafasan. Sel Mol. Biol. 35: 689-696.
[159] Guttridge DC (2004) jalur Signaling menimbang keputusan untuk membuat atau
istirahat
otot rangka. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Perawatan 7: 443-450.
[160] Strle K, Broussard SR, McCusker RH, Shen WH, LeCleir JM, Johnson RW,
Freund GG,
Dantzer R, Kelley KW (2006) C-jun N-terminal kinase menengahi tumor necrosis
factorpenindasan alpha diferensiasi dalam myoblasts. Endokrinologi 147: 4363-4373.
[161] Raingeaud J, S Gupta, Rogers JS, Dickens M, Han J, Ulevitch RJ, RJ Davis
(1995) Prositokin inflamasi dan stres lingkungan menyebabkan p38 protein mitogen-diaktifkan
aktivasi kinase oleh ganda fosforilasi pada tirosin dan treonin. J. Biol. Chem. 270:
7420-7426.
[162] Zetser A, Gredinger E, Bengal E (1999) p38 mitogen-diaktifkan protein kinase
jalur
mempromosikan diferensiasi otot rangka. Partisipasi faktor transkripsi Mef2c.

J. Biol. Chem. 274: 5193-5200.
[163] Wu Z, Woodring PJ, Bhakta KS, Tamura K, Wen F, Feramisco JR, Karim M,
Wang JY,
Puri PL (2000) p38 dan ekstraseluler kinase sinyal-diatur mengatur myogenic yang
program di beberapa langkah. Mol. Cell. Biol. 20: 3951-3964.
[164] Han J, Jiang Y, Li Z, Kravchenko VV, Ulevitch RJ (1997) Aktivasi transkripsi
faktor MEF2C oleh p38 MAP kinase peradangan. Nature 386: 296-299.
[165] Suelves M, Llus F, Ruiz V, Nebreda AR, Chapman R, Hulderman T, Van
Rooijen N,
Simeonova PP (2004) Fosforilasi MRF4 transactivation domain dengan p38
menengahi
represi gen myogenic tertentu. EMBO J. 23: 365-375.
[166] Pavlath GK, Dominov JA, Kegley KM, Miller JB (2003) Regenerasi transgenik
otot rangka dengan waktu yang berubah ekspresi otot loop helix-heliks dasar
peraturan faktor MRF4. Am. J. Pahol. 162: 1685-1691.
[167] Winkles JA (2008) Tweak-Fn14 sumbu sitokin-reseptor: Discovery, biologi dan
penargetan terapi. Nat. Rev Obat discov. 7: 411-425.
[168] Dogra C, Changotra H, Mohan S, Kumar A (2006) Tumor nectrosis faktor
seperti lemahnya
inducer apoptosis menghambat myogenesis skeletal melalui aktivasi berkelanjutan
nuclear factor-kappaB dan degradasi protein MyoD. J. Biol. Chem. 281: 10327 10.336.
Page 28

30
[169] Dogra C, Changotra H, Wedhas N, Qin X, Wergedal JE, Kumar A (2007) TNFterkait
inducer lemah apoptosis (Tweak) adalah kuat tulang-buang otot sitokin.
FASEB J. 21: 1857-1869.
[170] Dogra C, Balai SL, Wedhas N, Linkhart TA, Kumar A (2007) faktor
pertumbuhan fibroblast
diinduksi 14 (Fn14) diperlukan untuk ekspresi faktor regulasi myogenic dan
diferensiasi myoblasts ke myotubes. Bukti untuk Tweak-independent
fungsi Fn14 selama myogenesis. J. Biol. Chem. 282: 15000-15010.
[171] Mittal A, S Bhatnagar, Kumar A, Paul PK, Kuang S, Kumar A (2010) ablasi
Genetik
dari Tweak menambah regenerasi dan pertumbuhan pasca-cedera otot rangka pada
tikus.
Am. J. Pathol. 177: 1732-1742.
[172] Ying SY, Chang DC, Lin SL (2008) The microRNA (Mirna): Sekilas RNA
gen yang memodulasi fungsi gen. Mol. Biotechnol. 38: 257-268.
[173] Bushati N, Cohen SM (2007) fungsi microRNA. Annu. Rev Sel Dev. Biol. 23:
175 205.
[174] Ge Y, Chen J (2011) MicroRNAs di myogenesis skeletal. Siklus sel 10: 441448.
[175] Chen JF, Mandel EM, Thomson JM, Wu Q, Callis TE, Hammond SM, Conlon
FL, Wang
DZ (2006) Peran microRNA-1 dan microRNA-133 dalam proliferasi otot rangka
dan diferensiasi. Nat. Genet. 38: 228-233.
[176] Rao PK, Kumar RM, Farkhondeh M, S Baskerville, Lodish HF (2006) faktor
myogenic
yang mengatur ekspresi microRNAs-otot tertentu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103:
8721-8726.
[177] Sokol NS, Ambros V (2005) menyatakan Mesodermally Drosophila microRNA1 adalah
diatur oleh twist dan diperlukan dalam otot selama pertumbuhan larva. Gen Dev. 19:
2343-2354.
[178] Chen JF, Tao Y, Li J, Deng Z, Yan Z, Xiao X, Wang DZ (2010) microRNA-1
dan
microRNA-206 mengatur proliferasi sel satelit otot rangka dan diferensiasi oleh
menindas Pax7. J. your Biol. 190: 867-879.
[179] Rosenberg MI, Georges SA, Asawachaicharn A, Analau E, Tapscott SJ (2006)
MyoD
menghambat Fstl1 dan UTRN ekspresi dengan menginduksi transkripsi mir-206. J.
your Biol. 175:
77-85.
[180] Hirai H, Verma M, Watanabe S, Tastad C, Asakura Y, Asakura A (2010) MyoD
mengatur apoptosis myoblasts melalui microRNA-dimediasi down-regulasi
PAX3. J. your Biol. 191: 347-365.
[181] Dey BK, Gagan J, A Dutta (2011) mir-206 dan -486 menginduksi diferensiasi
myoblast oleh
downregulating Pax7. Mol. Cell. Biol. 31: 203-214.
[182] Cardinali B, L Castellani, Fasanaro P, A Basso, Alema S, Martelli F, G Falcone
(2009)
MicroRNA-221 dan microRNA-222 diferensiasi memodulasi dan pematangan
skeletal
sel-sel otot. PLoS One 4: e7607.

Versi Terjemahan Dari Intech Otot

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Versi Terjemahan Dari Intech Otot

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Versi terjemahan dari IntechMolecular_and_cellular_mechanism_of_muscle_regeneration.

lingkungan menginstruksikan sel induk somatik untuk memperbaiki daerah yang

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 5

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 7

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 9

peningkatan kecenderungan untuk pembaruan diri daripada perkembangan melalui

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 11

Faktor penambah faktor-faktor transkripsi 1 / limfoid [112], yang dapat langsung

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 13

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 15

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

cardiotoxin (CTX)-disuntikkan TA otot tikus Tweak-KO dibandingkan dengan wild

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 17

sirkuit peraturan, tunduk kepada peraturan oleh non-coding RNA.

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 19

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

kemokin. FASEB J. 21: 1393-1402.

Mekanisme Molekuler dan Seluler Regenerasi Otot 21

W, Y Ikeuchi, Furuse M, Allen RE (2010) konsentrasi tinggi dari HGF menghambat

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

[55] White JD, Davies M, Grounds MD (2001) Leukemia inhibitory factor

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 23

[74] Vasyutina E, Lenhard DC, Wende H, Erdmann B, Epstein JA, Birchmeier C

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 25

kalsineurin varian menghambat aktivitas FOXO dan meningkatkan regenerasi otot

[103] Sakuma K, J Nishikawa, Nakao R, Nakano H, M Sano, Yasuhara M (2003)

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 27

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

[143] McLennan IS (1993) Lokalisasi mengubah faktor pertumbuhan beta 1 dalam

[153] Warren GL, Hulderman T, N Jensen, McKinstry M, M Mishra, Luster MI,

Mekanisme Molekuler dan Seluler dari Muscle Regenerasi 29

mempromosikan diferensiasi otot rangka. Partisipasi faktor transkripsi Mef2c.

Skeletal Muscle - Dari myogenesis untuk Hubungan Klinis

Anda mungkin juga menyukai