Bab ini menjelaskan aspirin, asetaminofen, obat non-narkotika nonsteroid

antiinflamasi (NSAID) digunakan untuk mengobati rasa sakit dan peradangan, dan
obat-obatan yang digunakan untuk hiperurisemia dan gout.
Kebanyakan saat NSAID tradisional tersedia (tNSAIDs) bertindak dengan
menghambat prostaglandin enzim G / H synthase, bahasa sehari-hari dikenal
sebagai cyclooxygenases. Penghambatan siklooksigenase-2 (COX-2) diperkirakan
untuk menengahi, sebagian besar, antipiretik itu, analgesik, antiinflamasi dan
tindakan dari tNSAIDs, sedangkan penghambatan simultan siklooksigenase-1 (COX1) sebagian besar tapi tidak eksklusif menyumbang efek samping yang tidak
diinginkan dalam saluran pencernaan. Inhibitor selektif COX-2 adalah subclass dari
NSAID yang juga dibahas. Aspirin, yang ireversibel acetylates siklooksigenase,
dibahas, bersama dengan beberapa subclass struktural tNSAIDs, termasuk derivatif
asam propionat (ibuprofen, naproxen), turunan asam asetat (indometasin), dan
asam enolic (piroksikam), yang semuanya bersaing secara reversibel dengan asam
arakidonat (AA) substrat di situs aktif dari COX-1 dan COX-2. Acetaminophen adalah
obat antiinflamasi yang sangat lemah; itu adalah efektif sebagai agen antipiretik
dan analgesik pada dosis khas yang sebagian menghambat Coxs, tetapi tampaknya
memiliki lebih sedikit efek samping gastrointestinal daripada tNSAIDs.
Peradangan. Proses inflamasi adalah respon terhadap stimulus berbahaya.
Hal ini dapat ditimbulkan oleh berbagai agen berbahaya (misalnya, infeksi, antibodi,
atau luka fisik). Kemampuan untuk me-mount respon inflamasi sangat penting
untuk kelangsungan hidup dalam menghadapi patogen lingkungan dan cedera;
dalam beberapa situasi dan penyakit, respon inflamasi dapat berlebihan dan
berkelanjutan tanpa manfaat yang jelas dan bahkan dengan konsekuensi yang
merugikan parah. Tidak peduli apa stimulus memulai, respon inflamasi klasik
meliputi kalor (kehangatan), dolor (nyeri), rubor (kemerahan), dan tumor
(pembengkakan).
Respon inflamasi terjadi dalam tiga fase yang berbeda sementara, masingmasing tampaknya dimediasi oleh mekanisme yang berbeda: (1) fase akut, ditandai
dengan vasodilatasi lokal sementara dan peningkatan permeabilitas kapiler; (2)
tertunda, fase subakut ditandai dengan infiltrasi leukosit dan sel fagosit; dan (3)
fase proliferatif kronis, di mana degenerasi jaringan dan fibrosis terjadi.
Banyak mekanisme yang terlibat dalam promosi dan resolusi dari proses
inflamasi (Serhan dan Chiang, 2004; Kyriakis dan Avruch, 2001). Meskipun
penelitian sebelumnya menekankan promosi migrasi sel dari mikrovaskularisasi,
karya terbaru telah difokuskan pada interaksi perekat, termasuk E, P, dan L-selektin,
adhesi antar-molekul adhesi sel 1 (ICAM-1), pembuluh darah -molekul 1 (VCAM-1),
dan leukosit integrin, dalam adhesi leukosit dan trombosit pada endotel pada lokasi
inflamasi (Meager, 1999).

Sel endotel diaktifkan memainkan peran kunci dalam "menargetkan" beredar

sel ke situs inflamasi. Ekspresi molekul adhesi bervariasi antara jenis sel yang
terlibat dalam respon inflamasi. Adhesi sel terjadi dengan pengakuan glikoprotein
permukaan sel dan karbohidrat pada sel karena ekspresi augmented molekul adhesi
pada sel penduduk beredar. Dengan demikian, hasil aktivasi endotel adhesi leukosit
sebagai leukosit mengakui baru menyatakan L-selektin dan P-selektin; interaksi
penting lainnya termasuk orang-orang dari endotel-menyatakan E-selektin dengan
sialylated Lewis X dan glikoprotein lainnya pada permukaan leukosit dan endotel
ICAM-1 dengan integrin leukosit. Telah diusulkan bahwa beberapa, tapi tidak semua,
tNSAIDs dapat mengganggu adhesi dengan menghambat ekspresi atau aktivitas
tertentu dari sel-adhesi molekul (Diaz-Gonzalez dan Sanchez-Madrid, 1998). Kelas
baru obat antiinflamasi ditujukan terhadap molekul sel-adhesi berada di bawah
pengembangan aktif, tetapi belum memasuki arena klinis.
Selain molekul sel-adhesi yang diuraikan di atas, perekrutan sel inflamasi ke
situs cedera melibatkan interaksi bersama dari beberapa jenis mediator larut. Ini
termasuk faktor pelengkap C5a, platelet-activating factor, dan LTB4 eicosanoid
(lihat Bab 25). Semua dapat bertindak sebagai agonis kemotaksis. Beberapa sitokin
juga memainkan peran penting dalam merancang proses inflamasi, terutama
interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis factor (TNF) (Dempsey et al., 2003). IL-1 dan
TNF dianggap mediator utama dari respon biologis untuk lipopolisakarida bakteri
(LPS, juga disebut endotoksin). Mereka disekresikan oleh monosit dan makrofag,
adiposit, dan sel-sel lainnya. Bekerja dalam konser dengan satu sama lain dan
berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan (termasuk IL-8 dan granulosit-macrophage
colony-stimulating factor, lihat Bab 53), mereka menginduksi ekspresi gen dan
sintesis protein dalam berbagai sel untuk menengahi dan mempromosikan
peradangan.
IL-1 terdiri dari dua polipeptida yang berbeda (IL-1a dan IL-1b) mengikat
bahwa pada reseptor sel permukaan yang sama dan menghasilkan respon biologis
yang sama. Plasma IL-1 tingkat meningkat pada pasien dengan peradangan aktif. IL1 dapat mengikat dua jenis reseptor, 80-kd IL-1 tipe reseptor 1 dan 68-kd IL-1
reseptor tipe 2, yang hadir pada jenis sel yang berbeda.
TNF, awalnya disebut "cachectin" karena kemampuannya untuk
menghasilkan sindrom wasting, terdiri dari dua protein yang terkait erat: dewasa
TNF (TNF-a) dan limfotoksin (TNF-b), yang keduanya diakui oleh sel-sama reseptor
permukaan. Ada dua jenis reseptor TNF, 75-kd tipe 1 reseptor dan tipe 55-kd 2
reseptor. IL-1 dan TNF menghasilkan banyak tanggapan proinflamasi yang sama.
Sebuah alami IL-1 antagonis reseptor (IL-1ra), bersaing dengan IL-1 untuk
reseptor yang mengikat, blok IL-1 aktivitas in vitro dan in vivo, dan pada hewan
percobaan dapat mencegah kematian yang disebabkan oleh pemberian bakteri atau
LPS. IL-1ra sering ditemukan dalam kadar yang tinggi pada pasien dengan berbagai
infeksi atau kondisi peradangan. Dengan demikian, keseimbangan antara IL-1 dan

IL-1ra dapat berkontribusi pada tingkat respon inflamasi. Studi awal menunjukkan
bahwa pemberian IL-1ra (anakinra ditunjuk) by memblokir IL-1 tindakan pada
receptormay yang bermanfaat dalam rheumatoid arthritis dan kondisi inflamasi
lainnya (Louie et al, 2003;. Olson dan Stein, 2004).
Sitokin lain dan faktor pertumbuhan [misalnya, IL-2, IL-6, IL-8, dan granulosit /
macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)] berkontribusi terhadap manifestasi
dari respon inflamasi. Konsentrasi dari banyak faktor-faktor ini meningkat pada
synovia pasien dengan arthritis inflamasi. Peptida yang relevan tertentu, seperti
substansi P, yang mempromosikan penembakan serat nyeri, juga ditinggikan dan
bertindak dalam konser dengan sitokin di lokasi peradangan. Sitokin lain dan faktor
pertumbuhan melawan efek dan memulai resolusi peradangan. Ini termasuk
mengubah faktor pertumbuhan-b1 (TGF-b1), yang meningkatkan pembentukan
matriks ekstraselular dan bertindak sebagai imunosupresan, IL-10, yang
menurunkan sitokin dan prostaglandin E2 pembentukan dengan menghambat
monosit, dan interferon gamma, IFN-g, yang memiliki myelosuppressive kegiatan
dan menghambat sintesis kolagen dan produksi kolagenase oleh makrofag.
Histamin adalah salah satu mediator pertama kali diidentifikasi dari proses
inflamasi. Meskipun beberapa antagonis histamin-reseptor H1 yang tersedia,
mereka hanya berguna untuk pengobatan kejadian vaskular pada fase transien awal
inflamasi (lihat Bab 24). Bradikinin dan 5-hydroxytryptamine (serotonin, 5-HT) juga
mungkin memainkan peran dalam mediasi peradangan, tetapi antagonis mereka
memperbaiki hanya jenis tertentu respon inflamasi (lihat Bab 24). Leukotrien (LT)
reseptor antagonis (montelukast dan zafirlukast) mengerahkan tindakan antiinflamasi dan telah disetujui untuk pengobatan asma (lihat Bab 27). Autokoid lipid
lain, platelet-activating factor (PAF), telah terlibat sebagai mediator penting dari
peradangan; Namun, inhibitor PAF sintesis dan antagonis PAF-reseptor telah terbukti
mengecewakan dalam pengobatan peradangan (lihat Bab 25).
Intradermal, intravena, atau suntikan intra-arteri sejumlah kecil prostaglandin
meniru banyak komponen peradangan. Administrasi prostaglandin E2 (PGE2) atau
prostasiklin (PGI2) menyebabkan eritema dan peningkatan aliran darah lokal. Efek
tersebut dapat bertahan hingga 10 jam dengan PGE2 dan termasuk kapasitas untuk
melawan efek vasokonstriktor zat-zat seperti norepinefrin dan angiotensin II,
properti umumnya tidak dimiliki oleh mediator inflamasi lainnya. Berbeda dengan
efek jangka panjang mereka pada pembuluh kulit dan vena superfisial,
prostaglandin diinduksi vasodilatasi di tempat tidur vaskular lainnya hilang dalam
beberapa menit.
Meskipun PGE1 dan PGE2 (tapi tidak PGF2a) menyebabkan edema saat
disuntikkan ke dalam kaki belakang tikus, tidak jelas apakah mereka dapat
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah di postcapillary dan mengumpulkan
venula tanpa partisipasi mediator inflamasi lainnya (misalnya, bradikinin, histamin,
dan leukotrien C4 [LTC4]). Selanjutnya, PGE1 tidak diproduksi dalam jumlah yang

signifikan pada manusia in vivo, kecuali dalam keadaan langka seperti defisiensi
asam lemak esensial. Tidak seperti LTs, prostaglandin tidak mungkin terlibat dalam
respon kemotaksis, meskipun mereka dapat mempromosikan migrasi leukosit ke
daerah yang meradang dengan meningkatkan aliran darah.
Rheumatoid Arthritis. Meskipun patogenesis rinci rheumatoid arthritis
sebagian besar tidak diketahui, tampaknya menjadi penyakit autoimun terutama
didorong oleh sel T diaktifkan, sehingga menimbulkan T-sel yang berasal sitokin,
seperti IL-1 dan TNF-a. Aktivasi sel B dan respon humoral juga yang jelas, meskipun
sebagian besar antibodi yang dihasilkan adalah IgG kekhususan yang tidak
diketahui, tampaknya ditimbulkan oleh aktivasi poliklonal sel B dan bukan dari
respon terhadap antigen tertentu
Banyak sitokin, termasuk IL-1 dan TNF-a, telah ditemukan dalam sinovium
arthritis. Glukokortikoid mengganggu sintesis dan tindakan sitokin, seperti IL-1 atau
TNF-a (lihat Bab 59). Meskipun beberapa tindakan sitokin tersebut disertai dengan
pelepasan prostaglandin dan tromboksan A2 (TXA2), inhibitor COX muncul untuk
memblokir hanya efek pirogenik mereka. Selain itu, banyak dari tindakan
prostaglandin yang menghambat respon imun, termasuk penekanan fungsi sel T
helper dan sel B dan penghambatan produksi IL-1 (lihat Bab 25). Dengan demikian,
telah menyarankan bahwa efek COX-independen dapat memberikan kontribusi pada
efektivitas NSAID dalam pengaturan ini. Selain berdampak pada interaksi perekat,
salisilat dan beberapa tNSAIDs dapat langsung menghambat aktivasi dan fungsi
neutrofil, mungkin dengan blokade tanggapan neutrofil integrin-dimediasi dengan
menghambat hilir Erk signaling (Pillinger et al., 1998).
OAINS: obat antiinflamasi nonsteroid
pengantar

Semua NSAID, termasuk subclass selektif COX-2 inhibitor, yang antiinflamasi,

analgesik, dan antipiretik. NSAID adalah kelompok kimia heterogen senyawa, sering
kimia berhubungan (meskipun sebagian besar dari mereka adalah asam organik),
yang tetap berbagi tindakan terapi tertentu dan efek samping. Aspirin juga
menghambat enzim COX tetapi dengan cara yang berbeda molekuler dari
kompetitif, reversibel, inhibitor situs aktif dan sering dibedakan dari NSAID.
Demikian pula, acetaminophen, yang antipiretik dan analgesik tetapi sebagian
besar tanpa aktivitas antiinflamasi, juga konvensional terpisah dari kelompok
meskipun aktivitas berbagi NSAID dengan tindakan lain yang relevan dengan
tindakan klinis in vivo. Sifat umum bersama oleh aspirin, NSAID, dan
acetaminophen sebagai kelas inhibitor COX dianggap pertama, diikuti dengan
diskusi tentang perbedaan penting antara obat perwakilan.

Sejarah. Sejarah aspirin memberikan contoh yang menarik dari terjemahan dari
suatu senyawa dari alam cerita rakyat herbal untuk pengobatan kontemporer.
Penggunaan kulit pohon willow dan daun untuk meringankan demam telah dikaitkan
dengan Hippocrates, tapi yang paling jelas didokumentasikan oleh Rev. Edmund
Batu di 1763 surat kepada presiden Royal Society. Sifat yang mirip dikaitkan dengan
ramuan dari Meadowsweet (Spiraea ulmaria), dari mana nama aspirin berasal.
Salicin telah mengkristal pada tahun 1829 oleh Leroux, dan Pina terisolasi asam
salisilat pada tahun 1836. Pada tahun 1859, Kolbe disintesis asam salisilat, dan oleh
1874 itu diproduksi industri. Segera sedang digunakan untuk demam rematik, asam
urat, dan sebagai antipiretik umum. Its rasa tidak enak dan efek samping saluran
cerna membuatnya sulit untuk mentolerir lebih dari periode singkat. Pada tahun
1899, Hoffmann, seorang ahli kimia di Bayer Laboratories, berusaha untuk
meningkatkan profil efek samping dari asam salisilat (yang ayahnya mengambil
dengan susah payah untuk arthritis). Dia datang di karya sebelumnya kimiawan
Perancis, Gerhardt, yang telah asetat asam salisilat pada tahun 1853, tampaknya
ameliorating profil efek samping, tetapi tanpa meningkatkan kemanjurannya, dan
oleh karena itu meninggalkan proyek. Hoffman kembali pencarian, dan Bayer mulai
menguji asam asetilsalisilat pada hewan oleh 1899the pertama kalinya bahwa
obat diuji pada hewan dalam settingand industri melanjutkan segera setelah studi
manusia dan pemasaran aspirin.
Mekanisme Aksi dan Terapi Efek NSAID

Meskipun telah digunakan selama hampir satu abad, mekanisme kerja aspirin (dan
tNSAIDs) telah dijelaskan hanya pada tahun 1971, ketika John Vane dan rekanrekannya menunjukkan bahwa konsentrasi rendah aspirin dan indometasin
menghambat produksi enzim prostaglandin (lihat Bab 25). Ada beberapa bukti
bahwa prostaglandin berpartisipasi dalam patogenesis inflamasi dan demam pada
waktu itu. Pengamatan selanjutnya menunjukkan bahwa prostaglandin dilepaskan
setiap kali sel-sel yang rusak dan aspirin dan tNSAIDs menghambat biosintesis
mereka di semua jenis sel. Namun, aspirin dan tNSAIDs umumnya tidak
menghambat pembentukan mediator inflamasi lainnya, termasuk eikosanoid lain
seperti LTs (lihat Bab 25). Sementara efek klinis obat ini dijelaskan dalam hal
penghambatan sintesis prostaglandin, perbedaan antar dan intraindividual
substansial dalam respon klinis telah dicatat. Pada konsentrasi yang lebih tinggi,
NSAIDs juga dikenal untuk mengurangi produksi radikal superoksida, menginduksi
apoptosis, menghambat ekspresi molekul adhesi, mengurangi oksida nitrat sintase,
menurunkan sitokin proinflamasi (misalnya, TNF-a, interleukin-1) aktivitas limfosit,
memodifikasi, dan mengubah fungsi membran sel. Namun, ada perbedaan
pendapat apakah tindakan ini mungkin berkontribusi terhadap aktivitas
antiinflamasi NSAID (Vane dan Botting, 1998) pada konsentrasi dicapai selama dosis
klinis pada manusia. Hipotesis bahwa tindakan antiinflamasi mereka pada manusia
berasal dari penghambatan COX saja tidak ditolak, berdasarkan bukti saat ini.

Penghambatan Prostaglandin Biosintesis oleh NSAID. Efek terapi utama NSAID

berasal dari kemampuan mereka untuk menghambat produksi prostaglandin. Enzim
pertama dalam jalur sintetis prostaglandin adalah prostaglandin G / H synthase,
juga dikenal sebagai siklooksigenase atau COX. Enzim ini mengubah asam
arakidonat (AA) dengan intermediet stabil PGG2 dan PGH2 dan mengarah ke
produksi tromboksan A2 (TXA2) dan berbagai prostaglandin (lihat Bab 25) (Angka
25-1 dan 25-2).

Dosis terapi aspirin dan NSAID lainnya mengurangi biosintesis prostaglandin pada
manusia, dan ada korelasi yang cukup baik antara potensi obat ini sebagai inhibitor
siklooksigenase dan aktivitas antiinflamasi mereka. Perbedaan yang jelas mungkin
sebagian disebabkan oleh kondisi eksperimental, yang tidak selalu meniru vivo
situasi di (misalnya, efek pengikatan obat dengan protein plasma, atau efek obat
pada dimurnikan COX dibandingkan dengan intrasel COX). Dukungan lebih lanjut
menghubungkan siklooksigenase penghambatan aktivitas antiinflamasi adalah
tingkat tinggi stereoselektivitas antara beberapa pasang enantiomer asam
arylacetic a-metil untuk penghambatan siklooksigenase dan penekanan
peradangan; dalam setiap contoh yang d atau (+) isomer lebih kuat dalam
menghambat siklooksigenase dan menekan peradangan.

Ada dua bentuk siklooksigenase, siklooksigenase-1 (COX-1) dan cyclooxygenase-2

(COX-2). Varian sambatan COX-1 yang mempertahankan aktivitas enzim telah
dijelaskan, salah satu yang telah disebut "COX-3." Tidak jelas saat ini seberapa
relevan varian sambatan ini adalah untuk sintesis prostaglandin dan tindakan NSAID
pada manusia. COX-1 adalah isoform terutama konstitutif ditemukan di sebagian
besar sel-sel normal dan jaringan, sedangkan sitokin dan mediator inflamasi yang
menyertai peradangan menginduksi COX-2 produksi (Seibert et al., 1997). Namun,
COX-2 juga adalah konstitutif diungkapkan di daerah tertentu ginjal dan otak
(Breder et al., 1995) dan diinduksi dalam sel endotel oleh gaya geser laminar
(Topper et al., 1996). Yang penting, COX-1, tetapi tidak COX-2, dinyatakan sebagai
dominan, isoform konstitutif pada sel epitel lambung dan merupakan sumber utama
pembentukan prostaglandin cytoprotective. Penghambatan COX-1 di situs ini
diperkirakan menyumbang sebagian besar untuk efek samping lambung yang
menyulitkan terapi dengan tNSAIDs, sehingga memberikan alasan untuk
pengembangan NSAID spesifik untuk menghambat COX-2 (FitzGerald dan patrono,
2001).

Aspirin dan NSAID menghambat COX enzim dan prostaglandin produksi; mereka
tidak menghambat jalur lipoxygenase metabolisme AA dan karenanya tidak
menekan pembentukan LT (lihat Bab 25). Glukokortikoid menekan ekspresi diinduksi
COX-2, dan dengan demikian COX-2-dimediasi produksi prostaglandin. Mereka juga
menghambat aksi fosfolipase A2, yang melepaskan AA dari membran sel. Efek ini
memberikan kontribusi pada tindakan antiinflamasi glukokortikoid, yang dibahas
secara lebih rinci dalam Bab 59. Tabel 26-1 memberikan klasifikasi NSAID dan
analgesik lainnya dan agen antipiretik berdasarkan struktur kimianya.

Aspirin kovalen memodifikasi COX-1 dan COX-2, ireversibel menghambat aktivitas

siklooksigenase. Ini merupakan perbedaan penting dari semua NSAID karena durasi
efek aspirin adalah terkait dengan tingkat perputaran cyclooxygenases pada
jaringan target yang berbeda. Durasi efek NSAID nonaspirin yang kompetitif
menghambat situs aktif enzim COX, berhubungan lebih langsung dengan perjalanan
waktu disposisi obat. Pentingnya omset enzim lega dari tindakan aspirin yang paling
penting dalam trombosit, yang, menjadi anucleate, memiliki kapasitas nyata
terbatas untuk sintesis protein. Dengan demikian, konsekuensi dari penghambatan
trombosit COX-1 (COX-2 dinyatakan hanya dalam megakaryocytes) berlangsung
selama seumur hidup platelet. Penghambatan platelet pembentukan TXA2 COX-1dependent karena itu kumulatif dengan dosis berulang aspirin (setidaknya serendah
30 mg / hari) dan memakan waktu sekitar 8 sampai 12 daysthe omset platelet
timeto pulih setelah terapi dihentikan.

Coxs dikonfigurasi sedemikian rupa sehingga sisi aktif diakses oleh substrat AA
melalui saluran hidrofobik. Aspirin acetylates serin 530 dari COX-1, yang terletak
tinggi di saluran hidrofobik. Penempatan dari residu asetil besar mencegah
pengikatan AA ke situs aktif enzim sehingga menghambat kemampuan enzim untuk
membuat prostaglandin. Aspirin acetylates serine homolog pada posisi 516 di COX2. Meskipun modifikasi kovalen dari COX-2 oleh aspirin juga menghambat aktivitas
siklooksigenase dari isoform ini, properti menarik yang tidak dimiliki oleh COX-1
adalah asetat COX-2 mensintesis 15 (R) asam -hydroxyeicosatetraenoic [15 (R)
-HETE]. Hal ini dapat dimetabolisme, setidaknya in vitro, dengan 5-lipoxygenase
untuk menghasilkan 15-epilipoxin A4, yang memiliki sifat antiinflamasi yang kuat
(Serhan dan Oliw, 2001). Karena fitur ini, dosis berulang aspirin yang akut tidak
sepenuhnya menghambat platelet COX-1 yang diturunkan TXA2 dapat
mengerahkan efek kumulatif dengan blokade lengkap. Hal ini telah ditunjukkan
dalam percobaan acak untuk dosis serendah 30 mg per hari. Namun, sebagian
besar uji klinis menunjukkan cardioprotection dari aspirin dosis rendah telah
menggunakan dosis dalam kisaran 75-81 mg / hari.

Sensitivitas yang unik trombosit penghambatan oleh dosis rendah seperti aspirin
berhubungan dengan penghambatan presystemic dalam sirkulasi portal sebelum
aspirin deasetilasi menjadi salisilat pada lulus pertama melalui hati (Pederson dan
Fitzgerald, 1984). Berbeda dengan aspirin, asam salisilat tidak memiliki kapasitas
acetylating. Ini adalah lemah, inhibitor kompetitif reversibel siklooksigenase. Dosis
tinggi salisilat menghambat aktivasi NFkB in vitro, tetapi relevansi properti ini
dengan konsentrasi dicapai in vivo tidak jelas (Yin et al., 1998).
Sebagian besar NSAID tercantum dalam Tabel 26-1 adalah asam organik, dan
berbeda dengan aspirin, bertindak sebagai reversibel, inhibitor kompetitif aktivitas
siklooksigenase. Bahkan nonacidic nabumeton obat induk diubah menjadi turunan
asam asetat aktif in vivo. Sebagai asam organik, senyawa umumnya diserap
dengan baik secara lisan, sangat terikat pada protein plasma, dan dikeluarkan baik
oleh filtrasi glomerulus atau sekresi tubular. Mereka juga menumpuk di lokasi
inflamasi, berpotensi mengacaukan hubungan antara konsentrasi plasma dan durasi
efek obat. Para tNSAIDs termasuk mereka yang lebih pendek (kurang dari 6 jam)
atau lebih (lebih dari 10 jam) paruh.

Kebanyakan tNSAIDs menghambat COX-baik 1 dan COX-2 dengan sedikit

selektivitas, meskipun beberapa, konvensional dianggap sebagai tNSAIDs
diklofenak, meloxicam, dan nimesulideexhibit selektivitas untuk COX-2 yang dekat
dengan yang celecoxib in vitro. Memang, meloxicam mencapai persetujuan di
beberapa negara sebagai inhibitor selektif COX-2. Hipotesis bahwa efek
antiinflamasi NSAID akan disertai dengan potensi mendorong upaya ulcerogenic
rendah untuk merancang obat dengan selektivitas yang lebih besar untuk COX-2
dibandingkan COX-1 (FitzGerald dan patrono, 2001). Upaya ini menyebabkan
persetujuan dan pemasaran rofecoxib, celecoxib, dan valdecoxib sebagai selektif
COX-2 inhibitor, yang dikenal sebagai coxib, dan pengembangan lain (misalnya,
etoricoxib dan lumiracoxib). Berdasarkan tes darah secara keseluruhan, beberapa
tNSAIDs dipasarkan sebelumnya juga memiliki rasio selektivitas dibandingkan
dengan mereka yang paling-selektif novel COX-2 inhibitor, celecoxib. Ini termasuk
meloxicam, nimesulide, dan diklofenak (Warner et al, 1999;. FitzGerald dan patrono,
2001).

Studi observasional menunjukkan bahwa acetaminophen, yang merupakan agen

anti-inflamasi yang sangat lemah pada dosis harian yang khas dari 1000 mg, terkait
dengan insiden mengurangi efek samping gastrointestinal dibandingkan dengan
tNSAIDs. Pada dosis ini, acetaminophen menghambat kedua cyclooxygenases
sekitar 50%. Kemampuan acetaminophen untuk menghambat enzim dikondisikan
oleh nada peroksida dari lingkungan terdekat (Boutaud et al., 2002). Hal ini
sebagian dapat menjelaskan aktivitas antiinflamasi miskin acetaminophen, karena

situs peradangan biasanya berisi peningkatan konsentrasi peroksida leukosit yang

dihasilkan.

Pain. NSAID biasanya diklasifikasikan sebagai analgesik ringan. Namun,

pertimbangan jenis nyeri, serta intensitas, penting dalam penilaian khasiat
analgesik. NSAID sangat efektif bila peradangan telah menyebabkan sensitisasi
reseptor nyeri terhadap rangsangan mekanik atau kimia biasanya tidak
menimbulkan rasa sakit. Nyeri yang menyertai peradangan dan cedera jaringan
mungkin hasil dari stimulasi lokal serat nyeri dan meningkatkan sensitivitas nyeri
(hiperalgesia), bagian dari konsekuensi dari peningkatan rangsangan neuron sentral
dalam sumsum tulang belakang.

Bradikinin, dibebaskan dari kininogen plasma, dan sitokin, seperti TNF-a, IL-1, dan
IL-8, tampaknya sangat penting dalam memunculkan rasa sakit peradangan. Agen
ini membebaskan prostaglandin dan mediator mungkin lainnya yang
mempromosikan hiperalgesia. Neuropeptida, seperti substansi P dan kalsitonin-gen
yang berhubungan dengan peptida (CGRP), juga mungkin terlibat dalam
memunculkan rasa sakit.

Dosis besar PGE2 atau PGF2a, yang sebelumnya diberikan kepada wanita dengan
suntikan intramuskular atau subkutan untuk menginduksi aborsi, menyebabkan
nyeri lokal intens. Prostaglandin juga dapat menyebabkan sakit kepala dan
pembuluh darah nyeri ketika diresapi secara intravena. Kapasitas prostaglandin
untuk menyadarkan reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimia ternyata
hasil dari penurunan ambang nociceptors polimodal serat C. Secara umum, NSAIDs
tidak mempengaruhi baik hiperalgesia atau rasa sakit yang disebabkan oleh
tindakan langsung prostaglandin, konsisten dengan gagasan bahwa efek analgesik
dari agen ini disebabkan penghambatan sintesis prostaglandin. Namun, beberapa
data menunjukkan bahwa nyeri oleh senyawa ini dapat terjadi melalui mekanisme
selain penghambatan sintesis prostaglandin, termasuk efek antinociceptive di
neuron perifer atau sentral. Memang, untuk semua penggunaan NSAID dalam
menghilangkan nyeri, kami memiliki pemahaman yang buruk tentang bagaimana
dua enzim COX berinteraksi dalam mediasi persepsi nyeri, terlepas dari tindakan
COX-independen NSAID individu.

Demam. Pengaturan suhu tubuh membutuhkan keseimbangan antara produksi dan

hilangnya panas; hipotalamus mengatur set point di mana suhu tubuh tetap
terjaga. Set point ini meningkat pada demam, dan NSAID mempromosikan nya

kembali normal. Obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh ketika diangkat oleh
faktor-faktor seperti olahraga atau dalam menanggapi suhu lingkungan.

Demam dapat menunjukkan infeksi atau akibat dari kerusakan jaringan,

peradangan, penolakan graft, atau keganasan. Kondisi ini semua meningkatkan
pembentukan sitokin seperti IL-1b, IL-6, interferon, dan TNF-a. Sitokin meningkatkan
sintesis PGE2 di organ circumventricular dan berdekatan dengan daerah
hipotalamus preoptic; PGE2, pada gilirannya, meningkatkan AMP siklik dan memicu
hipotalamus untuk meningkatkan suhu tubuh dengan mempromosikan peningkatan
generasi panas dan penurunan kehilangan panas. Aspirin dan NSAID menekan
respon ini dengan menghambat sintesis PGE2. Prostaglandin, terutama PGE2,
bertindak melalui reseptor EP3 yang, dapat menghasilkan demam ketika
dimasukkan ke dalam ventrikel serebral atau ketika disuntikkan ke hipotalamus.
Seperti nyeri, NSAIDs tidak menghambat demam yang disebabkan oleh
prostaglandin langsung diberikan; bukan mereka menghambat demam yang
disebabkan oleh agen yang meningkatkan sintesis IL-1 dan sitokin lain, yang
mungkin menyebabkan demam, setidaknya sebagian, dengan menginduksi sintesis
endogen prostaglandin.

Terapi Efek. Semua NSAID, termasuk selektif COX-2 inhibitor, yang antipiretik,
analgesik, antiinflamasi dan, dengan pengecualian acetaminophen, yang antipiretik
dan analgesik tetapi sebagian besar tanpa aktivitas antiinflamasi.

Ketika bekerja sebagai analgesik, obat ini biasanya hanya efektif terhadap nyeri
intensitas rendah sampai sedang, seperti sakit gigi. Meskipun keberhasilan
maksimal mereka umumnya jauh lebih sedikit daripada opioid, NSAID tidak memiliki
efek samping yang tidak diinginkan dari opiat dalam SSP, termasuk depresi
pernapasan dan pengembangan ketergantungan fisik. NSAID tidak mengubah
persepsi modalitas sensorik selain rasa sakit. Nyeri pasca operasi kronis atau nyeri
yang timbul dari peradangan dikendalikan dengan baik oleh NSAID, sedangkan rasa
sakit yang timbul dari organ berongga biasanya tidak lega. Pengecualian untuk ini
adalah nyeri haid. Pelepasan prostaglandin oleh endometrium selama menstruasi
dapat menyebabkan kram parah dan gejala lain dismenore primer; pengobatan
kondisi ini dengan NSAID telah bertemu dengan cukup sukses (Marjoribanks et al.,
2003). Tidak mengherankan, selektif COX-2 inhibitor seperti rofecoxib dan etoricoxib
juga berkhasiat dalam kondisi ini.

NSAID mengurangi demam pada kebanyakan situasi, tapi tidak variasi sirkadian
suhu atau kenaikan dalam menanggapi latihan atau peningkatan suhu ambien.
Perbandingan analisis dampak tNSAIDs dan selektif COX-2 inhibitor menunjukkan
bahwa COX-2 adalah sumber dominan prostaglandin yang memediasi kenaikan
suhu yang ditimbulkan oleh pemerintahan LPS bakteri (McAdam et al., 1999). Hal ini
konsisten dengan kemanjuran klinis antipiretik kedua subclass NSAID.

Tampaknya logis untuk memilih NSAID dengan onset yang cepat untuk pengelolaan
demam yang berhubungan dengan penyakit ringan pada orang dewasa. Karena
asosiasi dengan sindrom Reye, aspirin dan salisilat lainnya adalah kontraindikasi
pada anak-anak dan dewasa muda berusia kurang dari 20 tahun dengan demam
yang berhubungan dengan penyakit virus. Sindrom Reye ditandai dengan timbulnya
akut ensefalopati, gangguan fungsi hati, dan infiltrasi lemak dari hati dan jeroan
lainnya (Glasgow dan Middleton, 2001). Etiologi dan patofisiologi tidak jelas.
Namun, bukti epidemiologi untuk hubungan antara penggunaan aspirin pada anakanak dan sindrom Reye adalah cukup kuat bahwa pelabelan aspirin dan obat yang
mengandung aspirin untuk menunjukkan sindrom Reye sebagai risiko pada anakanak yang diamanatkan pada tahun 1986. Sejak itu, penggunaan aspirin dalam
anak telah menurun secara dramatis, dan sindrom Reye telah hampir menghilang.
Acetaminophen belum terlibat dalam sindrom Reye dan merupakan obat pilihan
untuk antipyresis pada anak-anak dan remaja.

NSAID menemukan aplikasi klinis utama mereka sebagai agen antiinflamasi dalam
pengobatan gangguan muskuloskeletal, seperti rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis. Secara umum, NSAID memberikan bantuan hanya gejala dari rasa
sakit dan peradangan yang terkait dengan penyakit ini, tidak menangkap
perkembangan cedera patologis pada jaringan, dan tidak dianggap sebagai obat
anti-rematik "penyakit-memodifikasi" (lihat di bawah). Sejumlah NSAID disetujui
FDA untuk pengobatan ankylosing spondylitis dan asam urat. Penggunaan NSAID
untuk arthropathies ringan, bersama dengan istirahat dan terapi fisik, umumnya
efektif. Ketika gejala terbatas baik untuk kesulitan tidur karena nyeri atau kekakuan
pagi signifikan, dosis NSAID tunggal diberikan pada malam hari mungkin cukup.
Pasien dengan penyakit yang lebih melemahkan mungkin tidak merespon secara
memadai untuk dosis terapeutik penuh NSAID dan mungkin memerlukan terapi
agresif dengan agen lini kedua. Pilihan obat untuk anak-anak dengan rheumatoid
arthritis umumnya terbatas pada orang-orang yang telah diuji secara khusus pada
anak-anak, seperti aspirin (lihat diskusi sindrom Reye, di atas, di bawah "Demam"),
naproxen, atau tolmetin. Etoricoxibnot belum disetujui di Statesalso Serikat
telah terbukti efektif dalam pengobatan ankylosing spondylitis dan asam urat.

Prostaglandin juga telah terlibat dalam pemeliharaan patensi duktus

arteriosus, dan indometasin dan tNSAIDs lainnya telah digunakan pada neonatus
untuk menutup patent ductus tidak tepat. Kedua COX-1 dan COX-2 muncul untuk
berpartisipasi dalam menjaga patensi duktus arteriosus dalam domba janin (Clyman
et al., 1999), sedangkan pada tikus COX-2 tampaknya memainkan peran yang
dominan (Loftin et al., 2002) . Hal ini tidak diketahui yang isoform (s) yang terlibat
dalam menjaga patensi dari ductus janin dalam rahim pada manusia.

Penggunaan klinis lainnya. Mastositosis sistemik. Mastositosis sistemik adalah suatu

kondisi di mana ada sel-sel mast yang berlebihan di dalam sumsum tulang, sistem
retikuloendotelial, sistem pencernaan, tulang, dan kulit. Pada pasien dengan
mastositosis sistemik, prostaglandin D2, dilepaskan dari sel mast dalam jumlah
besar, telah ditemukan untuk menjadi mediator utama episode parah vasodilatasi
dan hipotensi; Efek PGD2 ini tahan terhadap antihistamin. Penambahan aspirin atau
ketoprofen telah memberikan bantuan (Worobec, 2000). Namun, aspirin dan
tNSAIDs dapat menyebabkan degranulasi sel mast, sehingga blokade dengan
antagonis reseptor histamin H1 dan H2 harus ditetapkan sebelum NSAID dimulai.

Sindrom Bartter. Sindrom Bartter mencakup serangkaian gangguan langka (1-0,1 /

100.000) ditandai dengan hipokalemia, alkalosis metabolik hipokloremia dengan
tekanan darah normal dan hiperplasia dari aparat juxtaglomerular. Kelelahan,
kelemahan otot, diare, dan dehidrasi adalah gejala utama. Varian berbeda yang
disebabkan oleh mutasi pada Na +: K +: cotransporter 2Cl-, ATP-diatur saluran
apikal K +, Cl- saluran basolateral, protein (barttin) terlibat dalam cotransporter
perdagangan, dan kalsium-sensing reseptor ekstraseluler. Ginjal COX-2 yang
diinduksi dan biosintesis PGE2 meningkat. Pengobatan dengan indometasin,
dikombinasikan dengan kalium kepuasan dan spironolactone, terkait dengan
peningkatan derangements dan gejala biokimia. Selektif COX-2 inhibitor juga telah
digunakan (Guay-Woodford, 1998).

Kanker Chemoprevention. Kemoprevensi kanker adalah area di mana potensi

penggunaan aspirin dan / atau NSAID sedang diselidiki aktif. Studi epidemiologis
menunjukkan bahwa sering menggunakan aspirin dikaitkan dengan sebanyak
penurunan 50% dalam risiko kanker usus besar (Kune et al., 1998) dan pengamatan
serupa telah dibuat dengan kanker lainnya (Jacobs et al., 2004). NSAID telah
digunakan pada pasien dengan familial adenomatosa poliposis (FAP), kelainan
bawaan yang ditandai oleh beberapa polip usus adenomatous berkembang selama
masa remaja dan kejadian yang tak terelakkan kanker usus besar pada dekade
keenam.

Studi dalam jumlah kecil pasien selama periode singkat tindak lanjut telah
menunjukkan penurunan beban polip dengan menggunakan sulindac, celecoxib,
atau rofecoxib (Cruz-Correa et al, 2002;. Hallak et al, 2003;. Steinbach et al., 2000).
Celecoxib disetujui sebagai tambahan untuk pengawasan endoskopi dan bedah di
TPI berdasarkan keunggulan dalam uji coba terkontrol plasebo jangka pendek untuk
polip pencegahan / regresi. Namun, lebih banyak studi baru atau jangka panjang
telah agak mengecewakan berkaitan dengan pencegahan primer polip (Giardiello et
al., 2002), dan Adenoma Pencegahan prematur dihentikan dengan celecoxib (APC)
trial menunjukkan 2,5 kali peningkatan risiko kardiovaskular untuk pasien yang
memakai 200 mg dua kali sehari dari celecoxib, dan 3,4 kali peningkatan risiko
untuk pasien yang memakai 400 mg dua kali sehari (Solomon et al., 2005). Bukti
Terkendali tidak tersedia untuk menentukan apakah selektif COX-2 inhibitor berbeda
dari non-COX-2 selektif tNSAIDs atau aspirin dalam tingkat adenomatous polip
kolorektal penurunan pada pasien dengan FAP. Demikian juga, tidak diketahui
apakah bahkan ada manfaat klinis dari pengurangan. Peningkatan ekspresi COX-2
telah dilaporkan pada beberapa tumor epitel, dan dalam beberapa kasus tingkat
ekspresi telah berhubungan dengan prognosis. Penghapusan atau penghambatan
COX-2 secara dramatis menghambat pembentukan polip pada model genetik tikus
poliposis coli. Meskipun fenotipe dalam model ini tidak sepenuhnya rekapitulasi
penyakit manusia, penghapusan COX-1 memiliki efek yang sama. Spekulasi tentang
bagaimana dua Coxs mungkin berinteraksi dalam tumorigenesis termasuk
kemungkinan bahwa produk dari COX-1 mungkin menyebabkan ekspresi COX-2.
Namun, sifat dari interaksi ini kurang dipahami, karena konsekuensi terapeutik.
Sementara itu, penelitian kemoprevensi skala besar difokuskan pada aspirin,
tNSAIDs, atau inhibitor spesifik COX-2 yang berlangsung (Rigas dan Shiff, 2000).

Niacin Tolerabilitas. Dosis besar niacin (nicotinic acid) kadar kolesterol serum efektif,
mengurangi LDL, dan meningkatkan HDL (lihat Bab 35). Namun, niacin ditoleransi
buruk karena menyebabkan kemerahan intens. Pembilasan ini dimediasi oleh
pelepasan prostaglandin D2 dari kulit, yang dapat dihambat oleh pengobatan
dengan aspirin (Jungnickel et al., 1997) dan akan rentan terhadap penghambatan
sintesis PGD atau antagonisme reseptor DP-nya.

Efek samping dari NSAID Therapy. Efek samping yang umum yang menyulitkan
terapi dengan aspirin dan NSAID dijelaskan pada Tabel 26-2. Umur umumnya
berkorelasi dengan peningkatan probabilitas mengembangkan efek samping serius
untuk NSAID, dan kehati-hatian dijamin dalam memilih dosis awal yang lebih rendah
untuk pasien usia lanjut.

Gastrointestinal. Gejala yang paling umum yang terkait dengan obat ini
gastrointestinal, termasuk anoreksia, mual, dispepsia, nyeri perut, dan diare. Gejalagejala ini mungkin berhubungan dengan induksi tukak lambung atau usus, yang
diperkirakan terjadi pada 15% sampai 30% dari pengguna biasa. Ulserasi dapat
berkisar dari erosi dangkal kecil untuk perforasi penuh ketebalan mukosa
muskularis. Mungkin ada bisul tunggal atau ganda, dan ulserasi dapat disertai
dengan kehilangan darah secara bertahap menyebabkan anemia atau perdarahan
yang mengancam jiwa. Risiko ini lebih meningkat pada orang-orang dengan infeksi
Helicobacter pylori, konsumsi alkohol berat, atau faktor risiko lain untuk cedera
mukosa, termasuk penggunaan bersamaan glukokortikoid. Meskipun ada persepsi
bahwa tNSAIDs bervariasi dalam kecenderungan mereka untuk menyebabkan erosi
dan ulkus tersebut, ini didasarkan pada analisis gambaran penelitian kecil dan
heterogen, sering pada dosis tunggal tNSAIDs individu. Studi banding skala besar
tNSAIDs belum dilakukan, dan tidak ada informasi yang dapat dipercaya yang untuk
menilai kemungkinan perbandingan GI ulserasi pada dosis antiinflamasi aspirin
dibandingkan tNSAIDs. Dengan demikian, sebagian besar informasi berasal dari
penggunaan penanda pengganti atau dari dataset epidemiologi dan menunjukkan
bahwa risiko relatif untuk kejadian gastrointestinal serius merugikan adalah tinggi
sekitar tiga kali lipat pengguna tNSAID dibandingkan dengan bukan pengguna.
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa menggabungkan aspirin dosis rendah
(untuk cardioprotection) dengan NSAID lainnya sinergis meningkatkan kemungkinan
efek samping gastrointestinal (lihat bagian tentang interaksi obat, di bawah).

Semua selektif COX-2 inhibitor telah terbukti kurang rentan daripada dosis yang
sama berkhasiat dari tNSAIDs untuk menginduksi ulkus lambung endoskopi
divisualisasikan (Deeks et al., 2002), dan ini telah memberikan dasar persetujuan
FDA valdecoxib dan celecoxib. Sampai saat ini, tiga studi banding dari hasil klinis
telah diterbitkan, dua di antaranya melaporkan perbedaan yang signifikan dalam
kejadian gastrointestinal serius. Studi menunjukkan bahwa VIGOR gastrointestinal
penting eventsmainly bleedswere berkurang dari 4% menjadi 2% pada subyek
diobati dengan rofecoxib (sekarang ditarik dari pasar di seluruh dunia), dan sidang
TARGET (yang sebenarnya dua studi banding yang berbeda dengan naproxen dan
ibuprofen, masing-masing) menunjukkan penurunan komplikasi ulkus pada pasien
yang memakai lumiracoxib (Schnitzer et al., 2004). Sebaliknya, efek samping
dengan celecoxib tidak menurun secara signifikan dalam studi KELAS (Silverstein et
al., 2000). Sementara hasil penelitian VIGOR konsisten dengan hipotesis bahwa
inhibitor COX-2-selektif yang berhubungan dengan kejadian penurunan efek
samping gastrointestinal, hasilnya marah dengan peningkatan lima kali lipat dalam
kejadian infark miokard, mungkin mencerminkan bahaya kardiovaskular pada
individu yang memiliki kecenderungan diobati dengan selektif COX-2 inhibitor
bersama-sama dengan efek kardioprotektif sederhana naproxen (lihat bagian
kardiovaskular, di bawah).

Kerusakan lambung oleh NSAID dapat disebabkan oleh setidaknya dua mekanisme
yang berbeda (lihat Bab 36). Penghambatan COX-1 pada sel epitel lambung
menekan prostaglandin cytoprotective mukosa, terutama PGI2 dan PGE2.
Eikosanoid ini menghambat sekresi asam oleh lambung, meningkatkan aliran darah
mukosa, dan mempromosikan sekresi lendir cytoprotective dalam usus.
Penghambatan PGI2 dan PGE2 sintesis dapat membuat perut lebih rentan terhadap
kerusakan dan dapat terjadi dengan lisan, parenteral, atau pemberian transdermal
aspirin atau NSAID. Ada beberapa bukti bahwa COX-2 juga berkontribusi terhadap
pembentukan konstitutif prostaglandin ini dengan epitel lambung manusia; produk
COX-2 tentu memberikan kontribusi untuk maag penyembuhan pada hewan
pengerat (Mizuno et al., 1997). Hal ini mungkin sebagian mencerminkan penurunan
angiogenesis oleh inhibitor (Jones et al., 1999). Memang, penghapusan kebetulan
atau penghambatan kedua COX-1 dan COX-2 tampaknya diperlukan untuk
mereplikasi NSAID-induced gastropati pada tikus, dan ada beberapa bukti untuk
patologi lambung dalam menghadapi hambatan yang berkepanjangan atau
penghapusan COX-2 saja (Sigthorsson et al., 2002). Mekanisme lain dimana NSAID
atau aspirin dapat menyebabkan ulserasi adalah dengan iritasi lokal dari kontak
obat secara oral dengan mukosa lambung. Iritasi lokal memungkinkan backdiffusion
asam ke dalam mukosa lambung dan menginduksi kerusakan jaringan. Hal ini juga
kemungkinan bahwa generasi ditingkatkan dari produk lipoxygenase (misalnya, LTs)
memberikan kontribusi untuk ulcerogenicity pada pasien yang diobati dengan
NSAID.

Coadministration dari PGE1 analog misoprostol atau proton pump inhibitor (PPI),
yang sekarang tersedia di atas meja di Amerika Serikat, bersama dengan NSAID
dapat bermanfaat dalam pencegahan duodenum dan lambung ulkus (Rostom et al.,
2002). Sementara kombinasi aspirin dengan selektif COX-2 inhibitor akan
melemahkan perbedaan dari sebuah tNSAID sehubungan dengan komplikasi GI
yang serius, kita tidak tahu apakah kombinasi mempertahankan keuntungan lebih
aspirin ditambah tNSAID a.

Kardiovaskular. Mengingat relatif singkat paruh mereka, tNSAIDs, seperti aspirin,

tidak berpikir untuk membeli cardioprotection, dan sebagian besar ikhtisar
epidemiologi konsisten dengan kemungkinan ini (Garcia Rodriguez et al., 2004).
Pengecualian dalam beberapa individu dapat naproxen. Meskipun ada banyak
variasi, sebuah penelitian kecil menunjukkan bahwa penghambatan trombosit
mungkin diantisipasi sepanjang interval pemberian dosis dalam beberapa tapi tidak
semua orang pada naproxen (Capone et al., 2004). Bukti epidemiologis dari
cardioprotection kurang mengesankan; itu menunjukkan sekitar 10% pengurangan

dalam infark miokard, dibandingkan dengan 20% sampai 25% dengan dosis rendah
aspirin. Hal ini sesuai dengan heterogenitas respon terhadap naproxen.
Ketergantungan pada database resep mungkin telah dibatasi kemampuan
pendekatan ini untuk menjawab pertanyaan dengan presisi. Evaluasi dikendalikan
dari naproxen di cardioprotection belum dilakukan, dan naproxen tidak boleh
digunakan sebagai pengganti aspirin untuk tujuan ini. Beberapa kelompok telah
terpasang nitrat oksida gugus-sumbangan kepada NSAID dan aspirin dengan
harapan mengurangi kejadian efek samping. Nampaknya manfaat dapat dicapai
dengan pencabutan penghambatan angiogenesis oleh tNSAIDs selama ulkus
penyembuhan pada hewan pengerat (Ma et al., 2002). Namun, manfaat klinis
strategi ini masih harus ditetapkan. Demikian pula, LTs dapat menumpuk di hadapan
penghambatan COX, dan ada beberapa bukti pada hewan pengerat yang
dikombinasikan lipoxygenase (LOX) penghambatan -COX dapat menjadi strategi
yang berguna. Inhibitor Gabungan berada di bawah evaluasi klinis (Charlier dan
Michaux, 2003).

Inhibitor selektif COX-2 tertekan pembentukan PGI2 oleh sel endotel tanpa
hambatan seiring tromboksan platelet. Percobaan pada tikus menunjukkan bahwa
PGI2 menahan efek kardiovaskular dari TXA2, affording mekanisme yang inhibitor
selektif dapat meningkatkan risiko trombosis (McAdam et al, 1999;.. Catella-Lawson
et al, 1999). Mekanisme ini harus berhubungan dengan individu lain yang berisiko
trombosis, seperti rheumatoid arthritis, karena risiko relatif infark miokard
meningkat pada pasien ini dibandingkan dengan pasien dengan osteoarthritis atau
tanpa arthritis. Insiden infark miokard dan stroke telah menyimpang pada pasien
berisiko seperti ketika COX-2 inhibitor dibandingkan dengan tNSAIDs (FitzGerald,
2003). Uji coba terkontrol plasebo sekarang telah mengungkapkan peningkatan
insiden infark miokard dan stroke pada pasien yang diobati dengan rofecoxib
(Bresalier et al., 2005), valdecoxib (Nussmeier et al., 2005), dan celecoxib (Solomon
et al., 2005) konsisten dengan bahaya kardiovaskular berbasis mekanisme untuk
kelas (FitzGerald, 2003). Badan hukum di Amerika Serikat, Eropa, dan Australia
telah meninjau studi ini dan bukti lain yang tersedia dan telah menyimpulkan
bahwa ketiga obat meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke dan akan diberi
label sesuai dan terbatas sehubungan dengan pemasaran langsung ke konsumen.
Pasien pada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular atau trombosis sangat
rentan terhadap efek samping kardiovaskular pada agen ini.

Tekanan darah, ginjal, dan Kejadian Buruk renovaskular. tNSAIDs dan COX-2 inhibitor
telah dikaitkan dengan efek samping ginjal dan renovaskular (Cheng dan Harris,
2004). NSAID memiliki sedikit efek pada fungsi ginjal atau tekanan darah pada
subyek manusia normal. Namun, pada pasien dengan gagal jantung kongestif,
sirosis hati, penyakit ginjal kronis, hipovolemia, dan negara-negara lain dari aktivasi

sistem sympathoadrenal atau renin-angiotensin, prostaglandin formasi menjadi

penting dalam model sistem dan manusia (patrono dan Dunn, 1987). NSAID
berhubungan dengan hilangnya penghambatan prostaglandin yang disebabkan dari
kedua reabsorpsi Cl- dan aksi hormon antidiuretik, yang mengarah ke retensi garam
dan air. Percobaan pada tikus yang atribut generasi prostaglandin vasodilator (PGE2
dan PGI2) ke COX-2 meningkatkan kemungkinan bahwa kejadian komplikasi
hipertensi (baik onset baru atau memburuk control) yang disebabkan oleh NSAID
pada pasien dapat berkorelasi dengan tingkat penghambatan COX -2 dalam ginjal
dan selektifitas dengan yang dicapai (Qi et al., 2002). Penghapusan reseptor untuk
kedua PGI2 dan PGE2 meningkatkan tekanan darah pada tikus, secara mekanis
mengintegrasikan hipertensi dengan kecenderungan trombosis. Meskipun hipotesis
ini belum pernah ditujukan langsung, studi epidemiologi menunjukkan komplikasi
hipertensi terjadi lebih sering pada pasien yang diobati dengan coxib dibandingkan
dengan tNSAIDs.

NSAID mempromosikan reabsorpsi K + sebagai akibat dari ketersediaan penurunan

Na + pada situs tubular distal dan penindasan sekresi prostaglandin diinduksi renin.
Efek yang terakhir dapat menjelaskan sebagian untuk kegunaan NSAID dalam
pengobatan sindrom Bartter (lihat di atas).

Analgesik Nefropati. Nefropati analgesik adalah kondisi gagal ginjal progresif

lambat, penurunan berkonsentrasi kapasitas tubulus ginjal, dan piuria steril. Faktor
risiko adalah penggunaan kronis dosis tinggi kombinasi NSAID dan sering infeksi
saluran kemih. Jika diakui awal, penghentian NSAID memungkinkan pemulihan
fungsi ginjal.

Kehamilan dan Menyusui. Pada jam sebelum kelahiran, ada induksi miometrium
ekspresi COX-2, dan tingkat prostaglandin E2 dan F2a meningkat tajam dalam
miometrium selama persalinan (Slater et al., 2002). Perpanjangan kehamilan
dengan NSAID telah ditunjukkan dalam model sistem dan pada manusia. Beberapa
NSAID, terutama indometasin, telah digunakan off-label untuk mengakhiri
persalinan prematur. Namun, gunakan ini dikaitkan dengan penutupan duktus
arteriosus dan gangguan sirkulasi janin dalam rahim, terutama pada janin lebih tua
dari usia kehamilan 32 minggu. Inhibitor COX-2-selektif telah digunakan sebagai
agen tokolitik; Penggunaan ini telah dikaitkan dengan stenosis duktus arteriosus
dan oligohidramnion. Akhirnya, penggunaan NSAID dan aspirin akhir kehamilan
dapat meningkatkan risiko perdarahan postpartum. Oleh karena itu kehamilan,
terutama dekat dengan istilah, merupakan kontraindikasi relatif terhadap
penggunaan semua NSAID, dan penggunaannya harus ditimbang terhadap risiko
janin potensial, bahkan dalam kasus-kasus persalinan prematur, dan terutama

dalam kasus-kasus hipertensi akibat kehamilan, di mana mereka memiliki

digunakan dengan efek dipertanyakan (Duley et al., 2004).
Hipersensitivitas. Individu-individu tertentu menampilkan hipersensitivitas
terhadap aspirin dan NSAID, seperti yang dituturkan oleh gejala yang berkisar dari
vasomotor rhinitis dengan sekresi berlimpah berair, angioedema, urtikaria umum,
dan asma bronkial edema laring, bronkokonstriksi, flushing, hipotensi, dan shock.
Intoleransi aspirin merupakan kontraindikasi untuk terapi dengan NSAID lain karena
sensitivitas silang dapat memicu reaksi yang mengancam jiwa mengingatkan syok
anafilaksis. Meskipun kemiripan dengan anafilaksis, reaksi ini tidak tampak
imunologi di alam.

Meskipun kurang umum pada anak-anak, sindrom ini dapat terjadi pada 10%
sampai 25% dari pasien dengan asma, polip hidung, atau urtikaria kronis, dan pada
1% dari individu yang tampak sehat. Hal ini dipicu oleh bahkan dosis rendah (<80
mg) aspirin dan tampaknya melibatkan penghambatan COX. Sensitivitas silang
meluas ke salisilat lain, NSAIDs struktural berbeda, dan jarang acetaminophen (lihat
di bawah). Pengobatan aspirin hipersensitivitas mirip dengan reaksi
hipersensitivitas berat lainnya, dengan dukungan fungsi organ vital dan
administrasi epinefrin. Aspirin hipersensitivitas dikaitkan dengan peningkatan
biosintesis LTs, mungkin mencerminkan pengalihan AA untuk lipoxygenase
metabolisme. Memang, hasil di sejumlah kecil pasien menunjukkan bahwa blokade
5-lipoxygenase dengan zileuton obat (tidak lagi dipasarkan di Amerika Serikat) atau
penggunaan antagonis reseptor leukotrien dapat memperbaiki gejala dan tandatanda intoleransi aspirin, meskipun tidak sempurna.

Aspirin Resistance. Semua bentuk kegagalan pengobatan dengan aspirin telah

secara kolektif disebut "resistensi aspirin." Meskipun ini telah menarik banyak
perhatian, ada sedikit informasi mengenai prevalensi yang stabil, tahan-aspirin
tertentu atau mekanisme yang tepat yang mungkin menyampaikan ini
"perlawanan." Varian genetik dari COX-1 yang cosegregate dengan resistensi telah
dijelaskan, namun kaitannya dengan hasil klinis tidak jelas.

Interaksi obat

NSAID bersamaan dan Dosis Rendah Aspirin. Banyak pasien menggabungkan baik
tNSAIDs atau COX-2 inhibitor dengan "kardioprotektif" aspirin dosis rendah. Studi
epidemiologis menunjukkan bahwa terapi kombinasi ini meningkat secara signifikan
kemungkinan efek samping gastrointestinal di kedua kelas NSAID saja.

Hunian sebelumnya dari situs aktif platelet COX-1 oleh umum dikonsumsi tNSAID
ibuprofen menghambat akses aspirin untuk target Ser 529 dan mencegah
penghambatan ireversibel inhibisi platelet (Catella-Lawson et al., 2001). Studi
epidemiologis telah memberikan data yang bertentangan mengenai apakah akan
berdampak negatif terhadap hasil klinis, tetapi mereka umumnya dibatasi oleh
penggunaan database resep untuk memeriksa interaksi antara dua kelompok obat
yang biasa diperoleh tanpa resep. Bukti yang mendukung interaksi ini telah diamati
dalam membandingkan pasien yang diobati dengan ibuprofen dan aspirin tanpa dua
hasil studi coxib (CLASS dan TARGET), tetapi pengadilan tidak bertenaga untuk
menjawab pertanyaan ini secara definitif. Secara teori, interaksi ini seharusnya
tidak terjadi dengan selektif COX-2 inhibitor, karena trombosit manusia dewasa
kurang COX-2.

Interaksi Obat lainnya. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor bertindak,

setidaknya sebagian, dengan mencegah pemecahan kinins yang merangsang
produksi prostaglandin. Dengan demikian, adalah logis bahwa NSAID mungkin
melemahkan efektivitas inhibitor ACE dengan menghalangi produksi vasodilator
prostaglandin dan natriuretik. Karena hiperkalemia, kombinasi NSAID dan ACE
inhibitor juga dapat menghasilkan ditandai bradikardia menyebabkan sinkop,
terutama pada orang tua dan pada pasien dengan hipertensi, diabetes mellitus,
atau penyakit jantung iskemik. NSAID dapat meningkatkan frekuensi atau
keparahan ulserasi gastrointestinal bila dikombinasikan dengan kortikosteroid dan
meningkatkan risiko perdarahan pada pasien yang menerima warfarin. Banyak
NSAID sangat terikat pada protein plasma dan dengan demikian dapat
menggantikan obat lain dari situs mengikat mereka. Interaksi tersebut dapat terjadi
pada pasien yang diberikan salisilat atau NSAID lainnya bersama-sama dengan
warfarin, obat hipoglikemik sulfonilurea, atau metotreksat; dosis obat ini mungkin
memerlukan penyesuaian untuk mencegah toksisitas. Masalah dengan warfarin
ditekankan, baik karena hampir semua NSAID menekan fungsi trombosit normal dan
karena beberapa NSAID juga meningkatkan kadar warfarin dengan mengganggu
metabolisme; dengan demikian, administrasi bersamaan harus dihindari.

Farmakokinetik dan farmakodinamik. Sebagian besar NSAID dengan cepat dan

benar-benar diserap dari saluran pencernaan, dengan konsentrasi puncak terjadi
dalam 1 sampai 4 jam. Aspirin mulai acetylate trombosit dalam beberapa menit
mencapai sirkulasi presystemic. Kehadiran makanan cenderung menunda
penyerapan tanpa mempengaruhi konsentrasi puncak. Kebanyakan NSAID secara
ekstensif protein-terikat (95% sampai 99%) dan mengalami metabolisme hepatik
dan ekskresi ginjal. Secara umum, NSAIDs tidak dianjurkan dalam pengaturan

penyakit hati atau ginjal maju karena efek farmakodinamik yang merugikan mereka
(lihat di bawah). Banyak NSAID dimetabolisme oleh CYPs hati tunduk pada variasi
sirkadian dalam disposisi metabolisme mereka; Namun, implikasi dari penelitian ini
tidak jelas.

Pertimbangan klinis lainnya dalam Pemilihan Rasional Terapi. Pilihan agen untuk
digunakan sebagai antipiretik atau analgesik jarang masalah. Obat dengan onset
yang lebih cepat aksi dan durasi yang lebih singkat dari tindakan mungkin lebih
disukai untuk demam sederhana yang menyertai penyakit virus ringan atau sakit
setelah cedera muskuloskeletal ringan, sedangkan durasi yang lebih lama dari aksi
mungkin lebih baik untuk manajemen nyeri pasca operasi. Kadang-kadang dosis
muatan NSAID tersebut mungkin diperlukan.

Pilihan antara tNSAIDs untuk pengobatan kondisi rematik kronis seperti rheumatoid
arthritis sebagian besar adalah empiris. Perbedaan besar dalam respon telah dicatat
di antara individu yang diobati dengan tNSAID yang sama dan dalam individu
diobati dengan tNSAIDs yang berbeda, bahkan ketika obat secara struktural terkait.
Hal ini masuk akal untuk memberikan obat untuk satu atau dua minggu sebagai
percobaan terapi dan melanjutkannya jika respon yang memuaskan. Awalnya,
semua pasien harus ditanya tentang hipersensitivitas sebelumnya aspirin atau
anggota kelas NSAID. Setelah itu, dosis rendah agen yang dipilih harus diresepkan
untuk menentukan toleransi pasien awal. Dosis kemudian dapat disesuaikan untuk
memaksimalkan keberhasilan atau meminimalkan efek samping.

Efek samping biasanya menjadi nyata pada minggu-minggu pertama terapi,

meskipun ulserasi lambung dan perdarahan dapat hadir jauh kemudian. Jika pasien
tidak mencapai manfaat terapeutik dari satu NSAID, yang lain harus diadili. Cara
terbaik adalah untuk menghindari terapi kombinasi dengan lebih dari satu NSAID.
Ada sedikit bukti manfaat tambahan bagi pasien, dan risiko efek samping
setidaknya aditif.

Uji coba terkontrol plasebo sekarang telah menetapkan bahwa setidaknya tiga
inhibitor selektif COX-2rofecoxib, valdecoxib, dan celecoxibconfer peningkatan
risiko serangan jantung dan stroke. Hal ini akan diharapkan untuk mempersulit
pengobatan dengan yang lebih baru, agen yang sangat selektif, seperti lumiracoxib
dan etoricoxib, meskipun informasi yang pasti belum tersedia. Namun, lebih
perhatian segera beberapa tNSAIDs, seperti meloxicam dan diklofenak, yang
menyerupai celecoxib dalam hal selektivitas mereka. Bukti untuk bahaya dengan

kedua obat telah diusulkan dari studi observasional, tapi terkontrol untuk mengatasi
hipotesis ini belum dilakukan. Bahaya kardiovaskular dari kedua celecoxib dan
rofecoxibthe dua inhibitor sesuai data yang tersedia dari uji coba terkontrol
plasebo yang berlangsung lebih dari 1 yearincreased dengan kronisitas dosis. Hal
ini sesuai dengan akselerasi berbasis mekanisme aterogenesis langsung melalui
penghambatan PGI2 dan secara tidak langsung disebabkan oleh peningkatan
tekanan darah akibat penghambatan COX-2 berasal PGE2 dan PGI2.

Jika COX-2 inhibitor yang dipilih, mereka harus digunakan pada dosis rendah untuk
periode waktu terpendek, dan pasien yang berisiko penyakit kardiovaskular atau
rentan terhadap trombosis tidak boleh diobati dengan obat tersebut. Risiko absolut
kecil trombosis disebabkan obat ini dapat berinteraksi secara geometris dengan
risiko absolut kecil dari varian genetik seperti faktor V Leiden atau terapi
bersamaan, seperti pil anovulant.

Sebuah pertimbangan penting terakhir dalam pemilihan NSAID adalah biaya terapi,
terutama karena agen ini sering digunakan kronis.

Bentuk lain dari terapi antiartritik harus dipertimbangkan untuk pasien arthritis
lemah serius yang tidak dapat mentoleransi obat ini atau siapa mereka tidak cukup
efektif. Emas dibahas secara singkat di bagian terpisah dari bab ini. Obat lain yang
relevan dibahas dalam bab-bab terpisah dan agen imunosupresif, glukokortikoid,
agen biologis termasuk inhibitor reseptor sitokin, antimalaria, dan penisilamin.

Untuk arthropathies ringan, skema diuraikan di atas, bersama-sama dengan

istirahat dan terapi fisik, mungkin akan efektif. Ketika pasien memiliki masalah tidur
karena rasa sakit atau kaku pagi, dosis tunggal yang lebih besar dari obat dapat
diberikan pada malam hari. Namun, pasien dengan penyakit yang lebih
melemahkan mungkin tidak merespon secara memadai, mendorong inisiasi terapi
lebih agresif.

Pilihan obat untuk anak-anak jauh dibatasi, dan hanya obat yang telah diuji secara
luas pada anak-anak harus digunakan. Hal ini biasanya mengarah ke naproxen dan
ibuprofen. COX-2 inhibitor selektif-rofecoxib telah disetujui oleh FDA untuk
rheumatoid arthritis juvenile tapi karena telah ditarik dari pasar di seluruh dunia.

Sebelum tahun 1986, aspirin digunakan secara luas pada anak-anak dan
menemukan dapat ditoleransi dengan baik, tetapi keprihatinan mengenai perannya
dalam sindrom Reye. Aspirin masih dapat digunakan pada anak-anak sebagai
analgesik atau antirheumatism agen tanpa adanya sindrom virus; Namun,
penggunaannya untuk tujuan ini juga telah menurun tajam.
salisilat

pengantar

Meskipun pengenalan banyak obat baru, aspirin masih analgesik, antipiretik, dan
antiinflamasi yang paling banyak dikonsumsi dan merupakan standar untuk
perbandingan dan evaluasi yang lain. Jumlah yang luar biasa dari obat yang
dikonsumsi di Amerika Serikat; beberapa perkiraan menempatkan jumlah setinggi
10.000 menjadi 20.000 ton per tahun. Aspirin adalah analgesik rumah tangga yang
paling umum; Namun, karena obat ini sangat umum tersedia, kemungkinan
penyalahgunaan dan toksisitas yang serius mungkin kurang dihargai, dan itu tetap
menjadi penyebab keracunan fatal pada anak-anak. Farmakologi klinis dari salisilat
telah ditinjau (Amann dan Peskar, 2002).

Kimia. Asam salisilat (asam orthohydroxybenzoic) begitu menjengkelkan bahwa ia

hanya dapat digunakan secara eksternal; Oleh karena itu, berbagai turunan asam
ini telah disintesis untuk penggunaan sistemik. Ini terdiri dari dua kelas besar, yaitu
ester asam salisilat yang diperoleh dari substitusi dalam kelompok karboksil dan
ester salisilat dari asam organik, di mana gugus karboksil dipertahankan dan
substitusi dibuat dalam kelompok hidroksil. Sebagai contoh, aspirin adalah ester
asam asetat. Selain itu, ada garam dari asam salisilat. Hubungan kimia dapat dilihat
dari rumus struktur yang ditunjukkan pada Gambar 26-1.

Hubungan struktur-aktivitas. Salisilat umumnya bertindak berdasarkan konten

mereka asam salisilat, meskipun beberapa efek unik aspirin disebabkan oleh
kapasitasnya untuk acetylate protein, seperti dijelaskan di atas. Substitusi pada
karboksil atau hidroksil kelompok mengubah potensi atau toksisitas salisilat. Orto
posisi gugus hidroksil merupakan fitur penting untuk aksi salisilat. Efek substitusi
sederhana pada cincin benzena telah dipelajari secara ekstensif, dan salisilat baru
sedang disintesis. Sebuah difluorophenyl derivatif, diflunisal, juga tersedia untuk
penggunaan klinis.

Properti farmakologis Terapi Dosis

Analgesia. Jenis nyeri biasanya berkurang dengan salisilat adalah dari intensitas
rendah yang muncul dari struktur integumen bukan dari jeroan, terutama sakit
kepala, mialgia, dan artralgia. Para salisilat digunakan lebih luas untuk
menghilangkan rasa sakit daripada kelas lain dari obat. Para salisilat mengurangi
rasa sakit berdasarkan tindakan perifer; efek langsung pada SSP juga mungkin
terlibat.

Antipyresis. Salisilat suhu tubuh tinggi biasanya lebih rendah dengan cepat dan
efektif. Namun, dosis moderat yang menghasilkan efek ini juga meningkatkan
konsumsi oksigen dan tingkat metabolisme. Senyawa ini memiliki efek piretik pada
dosis toksik, dan berkeringat memperburuk dehidrasi yang terjadi pada keracunan
salisilat (lihat di bawah).

Respirasi. Salisilat meningkatkan konsumsi oksigen dan produksi CO2 (terutama di

otot rangka) pada dosis terapi penuh; efek ini adalah hasil dari fosforilasi oksidatif
uncoupling. Peningkatan produksi CO2 merangsang respirasi (terutama oleh
peningkatan kedalaman respirasi dengan hanya sedikit peningkatan dalam tingkat).
Peningkatan ventilasi alveolar menyeimbangkan peningkatan produksi CO2,
sehingga ketegangan CO2 plasma (PCO2) tidak berubah atau mungkin sedikit
menurun.

Asam-basa dan keseimbangan elektrolit dan ginjal Efek. Dosis terapi salisilat
menghasilkan perubahan yang pasti dalam keseimbangan dan elektrolit pola asambasa. Kompensasi untuk acara awal, alkalosis pernapasan (lihat di atas), dicapai
dengan peningkatan ekskresi ginjal bikarbonat, yang disertai dengan peningkatan
ekskresi Na + dan K +; bikarbonat plasma demikian diturunkan, dan pH darah
kembali ke normal. Ini adalah tahap asidosis ginjal kompensasi. Tahap ini terlihat
paling sering pada orang dewasa diberikan terapi salisilat intensif dan jarang hasil
lebih lanjut kecuali toksisitas terjadi kemudian (lihat di bawah). Salisilat dapat
menyebabkan retensi garam dan air, serta pengurangan akut fungsi ginjal pada
pasien dengan gagal jantung kongestif, penyakit ginjal, atau hipovolemia. Meskipun
penggunaan jangka panjang salisilat saja jarang dikaitkan dengan nefrotoksisitas,
konsumsi berkepanjangan dan berlebihan campuran analgesik yang mengandung
salisilat dalam kombinasi dengan senyawa lain dapat menghasilkan nekrosis papiler
dan nefritis interstitial (lihat bagian pada nefropati analgesik, di atas).

Kardiovaskular Effects. Dosis rendah aspirin (<100 mg per hari) digunakan secara
luas untuk efek kardioprotektif mereka. Pada dosis terapi yang tinggi (> 3 g sehari),
seperti yang mungkin diberikan untuk demam rematik akut, garam dan retensi air
dapat menyebabkan peningkatan (hingga 20%) dalam sirkulasi volume plasma dan
penurunan hematokrit (melalui efek dilusi). Ada kecenderungan untuk pembuluh
perifer membesar karena efek langsung pada otot polos pembuluh darah. Curah
jantung dan kerja meningkat. Mereka dengan karditis atau fungsi jantung terganggu
mungkin tidak memiliki cadangan yang cukup jantung untuk memenuhi tuntutan
meningkat, dan gagal jantung kongestif dan edema paru dapat terjadi. Dosis tinggi
salisilat dapat menghasilkan edema paru noncardiogenic, terutama pada pasien
yang lebih tua yang menelan salisilat secara teratur selama waktu yang lama.

Gastrointestinal Efek. Konsumsi salisilat dapat menyebabkan kesulitan epigastrium,

mual, dan muntah. Salisilat juga dapat menyebabkan ulserasi lambung, eksaserbasi
gejala ulkus peptikum (mulas, dispepsia), perdarahan gastrointestinal, dan gastritis
erosif. Efek ini terjadi terutama dengan salisilat asetat (yaitu, aspirin). Karena
salisilat nonacetylated tidak memiliki kemampuan untuk acetylate siklooksigenase
dan dengan demikian ireversibel menghambat aktivitasnya, mereka adalah inhibitor
lemah dari aspirin.

Perdarahan lambung yang diinduksi aspirin terkadang tidak menimbulkan rasa

sakit, dan jika belum diakui dapat menyebabkan anemia defisiensi besi (lihat Bab
53). Konsumsi harian dosis antiinflamasi aspirin (4 atau 5 g) hasil dalam kehilangan
darah fecal rata-rata antara 3 dan 8 ml per hari, dibandingkan dengan sekitar 0,6
ml per hari dalam mata pelajaran yang tidak diobati. Pemeriksaan Gastroscopic
mata pelajaran aspirin yang diobati sering mengungkapkan ulseratif diskrit dan lesi
hemoragik dari mukosa lambung; dalam banyak kasus, beberapa lesi hemoragik
dengan daerah yang dipisahkan tajam nekrosis focal diamati. Insiden perdarahan
mungkin lebih tinggi dengan salisilat yang larut perlahan dan deposito sebagai
partikel dalam lipatan mukosa lambung.

Hati Efek. Salisilat dapat menyebabkan kerusakan hati, biasanya pada pasien yang
diobati dengan dosis tinggi salisilat yang mengakibatkan konsentrasi plasma lebih
dari 150 mg / ml. Cedera ini tidak berpengaruh akut; bukan, onset khas terjadi
setelah beberapa bulan pengobatan. Mayoritas kasus terjadi pada pasien dengan
gangguan jaringan ikat. Ada biasanya tidak ada gejala, hanya peningkatan kadar
serum transaminase hati, tetapi beberapa pasien diketahui kuadran kanan atas
perut tidak nyaman dan nyeri. Ikterus terbuka jarang. Cedera biasanya reversibel
setelah penghentian salisilat. Namun, penggunaan salisilat merupakan
kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati kronis. Bukti yang cukup, seperti

dibahas di atas, berimplikasi penggunaan salisilat sebagai faktor penting dalam

kerusakan hati yang parah dan ensefalopati diamati dalam sindrom Reye.

Urikosurik Efek. Efek dari salisilat pada ekskresi asam urat yang nyata tergantung
pada dosis. Dosis rendah (1 atau 2 g per hari) dapat menurunkan ekskresi asam
urat dan meningkatkan konsentrasi urat plasma; dosis menengah (2 atau 3 g per
hari) biasanya tidak mengubah ekskresi urat; dosis besar (lebih dari 5 g per hari)
menginduksi uricosuria dan kadar asam urat plasma yang lebih rendah. Namun,
dosis besar seperti ditoleransi buruk. Bahkan dosis kecil salisilat dapat memblokir
efek probenesid dan agen urikosurik lain yang menurunkan reabsorpsi tubular asam
urat.

Efek pada Darah. Menelan aspirin oleh individu yang sehat memperpanjang waktu
perdarahan. Sebagai contoh, 325-mg dosis tunggal aspirin sekitar dua kali lipat
rata-rata waktu perdarahan dari orang normal untuk jangka waktu 4 sampai 7 hari.
Efek ini disebabkan asetilasi ireversibel siklooksigenase trombosit dan akibatnya
mengurangi pembentukan TXA2 sampai jumlah yang cukup baru, trombosit tidak
dimodifikasi yang dihasilkan dari prekursor megakaryocyte.

Pasien dengan kerusakan parah hati, hypoprothrombinemia, kekurangan vitamin K,

atau hemofilia harus menghindari aspirin karena penghambatan hemostasis
trombosit dapat menyebabkan perdarahan. Jika memungkinkan, terapi aspirin harus
dihentikan minimal 1 minggu sebelum operasi; perawatan juga harus dilakukan
dalam penggunaan aspirin selama pengobatan jangka panjang dengan agen
antikoagulan karena bahaya gabungan perpanjangan waktu perdarahan ditambah
dengan kehilangan darah dari mukosa lambung. Di sisi lain, aspirin digunakan
secara luas untuk profilaksis penyakit tromboemboli, terutama dalam sirkulasi
koroner dan serebral, dan sering digabungkan dengan antikoagulan oral pada
pasien dengan bioprosthetic atau katup jantung mekanik (lihat Bab 54).

Salisilat biasanya tidak mengubah leukosit atau trombosit, hematokrit, atau konten
hemoglobin. Namun, dosis 3 sampai 4 g per hari nyata menurunkan kadar besi
plasma dan mempersingkat waktu eritrosit bertahan hidup. Aspirin dapat
menyebabkan tingkat ringan hemolisis pada individu dengan defisiensi
dehidrogenase glukosa-6-fosfat. Seperti disebutkan di atas (Kardiovaskular Effects),
dosis tinggi (> 3 g sehari) dapat memperluas volume plasma dan penurunan
hematokrit dengan pengenceran.

Efek pada rematik, inflamasi, dan Proses imunologi dan ikat Tissue Metabolisme.
Meskipun salisilat menekan gejala klinis dan bahkan meningkatkan gambar
histologis pada demam rematik akut, kerusakan jaringan selanjutnya, seperti lesi
jantung dan keterlibatan visceral lainnya, tidak terpengaruh oleh terapi salisilat.
Selain efeknya pada biosintesis prostaglandin, mekanisme kerja dari salisilat pada
penyakit rematik juga dapat melibatkan efek pada proses seluler dan imunologi
lainnya di mesenchymal dan jaringan ikat.

Karena hubungan yang dikenal antara demam rematik dan proses imunologi,
perhatian telah diarahkan untuk kapasitas salisilat untuk menekan berbagai reaksi
antigen-antibodi. Ini termasuk penghambatan produksi antibodi, antigen-antibodi
agregasi, dan pelepasan antigen-diinduksi histamin. Salisilat juga menyebabkan
stabilisasi spesifik permeabilitas kapiler selama penghinaan imunologi. Konsentrasi
salisilat yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek ini tinggi, dan hubungan efek ini
untuk kemanjuran antirematik salisilat tidak jelas.

Salisilat juga dapat mempengaruhi metabolisme jaringan ikat, dan efek ini mungkin
terlibat dalam aksi anti-inflamasi mereka. Sebagai contoh, salisilat dapat
mempengaruhi komposisi, biosintesis, atau metabolisme mucopolysaccharides
jaringan ikat dalam substansi dasar yang menyediakan hambatan penyebaran
infeksi dan peradangan.

Metabolik Efek. Fosforilasi oksidatif. The uncoupling fosforilasi oksidatif oleh salisilat
mirip dengan yang disebabkan oleh 2,4-dinitrophenol. Efeknya dapat terjadi dengan
dosis salisilat yang digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan dapat
mengakibatkan penghambatan sejumlah reaksi ATP-dependent. Konsekuensi
lainnya termasuk peningkatan salisilat diinduksi di O2 penyerapan CO2 dan
produksi (dijelaskan di atas), penipisan glikogen hati, dan efek piretik dosis toksik
salisilat (lihat di bawah). Salisilat dalam dosis toksik dapat menurunkan
metabolisme aerobik dan meningkatkan produksi asam organik yang kuat.

Karbohidrat Metabolisme. Dosis besar salisilat dapat menyebabkan hiperglikemia

dan glikosuria dan menguras hati dan otot glikogen.

Endokrin Efek. Administrasi jangka panjang salisilat menurunkan serapan thyroidal

dan pembersihan yodium, tetapi meningkatkan konsumsi O2 dan tingkat hilangnya
tiroksin dan triiodothyronine dari peredaran. Efek ini mungkin disebabkan oleh

perpindahan kompetitif dengan salisilat tiroksin dan triiodothyronine dari

transthyretin dan tiroksin-binding globulin dalam plasma (lihat Bab 56).

Salisilat dan Kehamilan. Tidak ada bukti yang moderat dosis terapi salisilat yang
teratogenik pada manusia; Namun, bayi yang lahir dari ibu yang menelan salisilat
untuk waktu yang lama mungkin secara signifikan mengurangi berat badan lahir.
Ketika diberikan selama trimester ketiga ada juga peningkatan perinatal kematian,
anemia, antepartum dan perdarahan postpartum, kehamilan berkepanjangan, dan
pengiriman rumit; dengan demikian, penggunaannya selama periode ini harus
dihindari. Seperti disebutkan sebelumnya, administrasi NSAID selama trimester
ketiga kehamilan juga dapat menyebabkan penutupan dini duktus arteriosus.
Penggunaan aspirin telah dianjurkan untuk pengobatan wanita yang berisiko tinggi
preeklamsia, tetapi diperkirakan bahwa perlakuan 90 wanita diperlukan untuk
mencegah satu kasus preeklampsia (Villar et al., 2004).

Iritasi Efek lokal. Asam salisilat adalah iritasi pada kulit dan mukosa dan
menghancurkan sel-sel epitel. Tindakan keratolitik dari asam bebas digunakan
untuk pengobatan lokal kutil, jagung, infeksi jamur, dan beberapa jenis dermatitis
eczematous. Setelah pengobatan dengan asam salisilat, sel-sel jaringan
membengkak, melunakkan, dan desquamate. Metil salisilat (minyak wintergreen)
adalah iritasi pada kulit dan mukosa lambung dan digunakan sebagai counter-iritan
untuk menghilangkan nyeri muskuloskeletal ringan.

Farmakokinetik. Penyerapan. Salisilat secara lisan tertelan diserap dengan cepat,

sebagian dari perut, tetapi sebagian besar dari bagian atas usus halus. Konsentrasi
yang cukup ditemukan dalam plasma dalam waktu kurang dari 30 menit; setelah
dosis tunggal, nilai puncak tercapai dalam waktu sekitar 1 jam dan kemudian
menurun secara bertahap. Tingkat penyerapan ditentukan oleh banyak faktor,
terutama tingkat disintegrasi dan disolusi tablet diberikan, pH pada permukaan
mukosa, dan lambung waktu pengosongan.

Penyerapan salisilat terjadi dengan difusi pasif terutama asam salisilat

nondissociated atau asam asetilsalisilat melintasi membran gastrointestinal dan
karenanya dipengaruhi oleh pH lambung. Meskipun salisilat lebih terionisasi sebagai
pH meningkat, kenaikan pH juga meningkatkan kelarutan salisilat dan dengan
demikian pembubaran tablet. Efek keseluruhan adalah untuk meningkatkan
penyerapan. Akibatnya, ada sedikit perbedaan yang berarti antara tingkat
penyerapan natrium salisilat, aspirin, dan berbagai persiapan buffer salisilat.

Kehadiran makanan menunda penyerapan salisilat. Penyerapan dubur salisilat

biasanya lebih lambat dibandingkan penyerapan lisan dan tidak lengkap dan tidak
konsisten.

Asam salisilat diserap dengan cepat dari kulit utuh, terutama bila diterapkan dalam
liniments berminyak atau salep, dan keracunan sistemik telah terjadi dari aplikasi
untuk area yang luas kulit. Metil salisilat juga yang cepat diserap bila diterapkan
cutaneously; Namun, penyerapan gastrointestinal yang mungkin tertunda berjamjam, membuat lavage lambung yang efektif untuk menghilangkan bahkan dalam
keracunan yang datang terlambat setelah konsumsi oral.

Distribusi. Setelah penyerapan, salisilat yang didistribusikan ke seluruh jaringan

tubuh dan cairan yang paling transelular, terutama oleh proses pasif tergantung pH.
Salisilat diangkut secara aktif oleh kapasitas rendah, sistem saturable keluar dari
CSF di pleksus koroid. Obat mudah melewati sawar plasenta.

Volume distribusi dosis biasa aspirin dan sodium salisilat dalam mata pelajaran ratarata yang normal sekitar 170 ml / kg berat badan; pada dosis terapi yang tinggi,
buku ini meningkat menjadi sekitar 500 ml / kg karena kejenuhan situs pada protein
plasma mengikat. Tertelan aspirin terutama diserap seperti itu, tapi beberapa
memasuki sirkulasi sistemik asam salisilat setelah hidrolisis oleh esterase dalam
mukosa gastrointestinal dan hati. Aspirin dapat dideteksi dalam plasma hanya
untuk waktu yang singkat sebagai akibat dari hidrolisis dalam plasma, hati, dan
eritrosit; misalnya, 30 menit setelah dosis 0,65 g, hanya 27% dari total salisilat
plasma dalam bentuk asetat. Metil salisilat juga dihidrolisis dengan cepat menjadi
asam salisilat, terutama di hati.

Kira-kira 80% sampai 90% dari salisilat dalam plasma terikat dengan protein,
terutama albumin, pada konsentrasi yang ditemui secara klinis; proporsi dari total
yang terikat penurunan sebagai konsentrasi plasma meningkat. Hipoalbuminemia,
seperti yang terjadi pada rheumatoid arthritis, terkait dengan tingkat proporsional
lebih tinggi salisilat bebas dalam plasma. Salisilat bersaing dengan berbagai
senyawa protein plasma situs mengikat; ini termasuk tiroksin, triiodothyronine,
penisilin, fenitoin, sulfinpyrazone, bilirubin, asam urat, dan NSAID lainnya seperti
naproxen. Aspirin terikat pada tingkat yang lebih terbatas; Namun, hal itu
acetylates albumin plasma manusia in vivo melalui reaksi dengan kelompok eamino lisin dan dapat berubah pengikatan obat lain untuk albumin. Aspirin juga
acetylates hormon, DNA, dan hemoglobin dan protein lain.

Biotransformasi dan Ekskresi. Biotransformasi salisilat terjadi di banyak jaringan,

tetapi terutama dalam retikulum endoplasma hati dan mitokondria. Ketiga produk
metabolisme utama adalah asam salicyluric (konjugat glisin), eter atau fenolik
glukuronida, dan ester atau asil glukuronida. Selain itu, sebagian kecil dioksidasi
menjadi asam gentisic (asam 2,5-Dihydroxybenzoic) dan 2,3-Dihydroxybenzoic dan
2,3,5-trihydroxybenzoic asam; Asam gentisuric, konjugat glisin asam gentisic, juga
terbentuk.

Salisilat diekskresikan dalam urin asam salisilat bebas (10%), asam salicyluric
(75%), fenolik salisilat (10%) dan glucuronides asil (5%), dan asam gentisic (kurang
dari 1%). Namun, ekskresi salisilat bebas sangat bervariasi dan tergantung pada
dosis dan pH urin. Dalam urin alkali, lebih dari 30% dari obat tertelan dapat
dihilangkan sebagai salisilat bebas, sedangkan pada urin asam ini mungkin
serendah 2%.

The paruh plasma untuk aspirin adalah sekitar 20 menit, dan untuk salisilat 2
sampai 3 jam pada dosis antiplatelet, meningkat menjadi 12 jam pada dosis
antiinflamasi biasa. Waktu paruh salisilat mungkin selama 15 sampai 30 jam pada
dosis terapi tinggi atau ketika ada keracunan. Eliminasi tergantung dosis ini
merupakan hasil dari terbatasnya kapasitas hati untuk membentuk asam salicyluric
dan glukuronida fenolik, sehingga proporsi yang lebih besar dari obat tidak berubah
yang diekskresikan dalam urin pada dosis yang lebih tinggi.

Hubungan Plasma Salisilat Konsentrasi ke Efek samping Terapi dan umum dan
racun. Aspirin merupakan salah satu NSAID yang salisilat plasma dapat
menyediakan sarana untuk memantau terapi dan toksisitas. Dosis analgesik
antipiretik-intermiten aspirin biasanya menghasilkan tingkat aspirin plasma kurang
dari 20 mg / ml dan tingkat salisilat plasma di bawah 60 mg / ml. Konsumsi harian
dosis antiinflamasi dari 4 sampai 5 g aspirin menghasilkan tingkat salisilat plasma di
kisaran 120-350 mg / ml (Tabel 26-1). Efek antiinflamasi yang optimal untuk pasien
dengan penyakit rematik memerlukan konsentrasi salisilat plasma dari 150-300
mg / ml. Efek samping yang signifikan dapat dilihat pada tingkat lebih dari 300 mg /
ml. Hiperventilasi umumnya terjadi pada konsentrasi yang lebih besar dari 350 mg /
ml dan tanda-tanda lain dari keracunan, seperti asidosis, pada konsentrasi yang
lebih besar dari 460 mg / ml. Di bagian bawah kisaran, clearance obat hampir
konstan (meskipun fakta bahwa saturasi kapasitas metabolisme didekati) karena
fraksi obat yang bebas, dan dengan demikian tersedia untuk metabolisme atau
ekskresi, meningkat sebagai situs pada protein plasma mengikat jenuh. Konsentrasi

total salisilat dalam plasma demikian fungsi yang relatif linear dosis pada
konsentrasi yang lebih rendah. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, namun, seperti
jalur metabolik disposisi menjadi jenuh, sedikit demi sedikit dalam dosis dapat
proporsional meningkatkan konsentrasi salisilat plasma. Kegagalan untuk
mengantisipasi fenomena ini dapat menyebabkan keracunan. Karena berbagai
konsentrasi salisilat plasma yang diperlukan untuk keberhasilan yang optimal
mungkin tumpang tindih dengan orang-orang di mana tinnitus (dering dari telinga)
dicatat, adalah sangat penting untuk individualize dosis antiinflamasi aspirin.
Tinnitus mungkin indeks diandalkan melebihi konsentrasi plasma diterima pada
pasien dengan pendengaran normal, tetapi bukan merupakan indikator yang dapat
diandalkan pada pasien dengan gangguan pendengaran yang sudah ada; dengan
demikian, surveilans untuk gejala ini ada pengganti untuk monitoring berkala
tingkat salisilat serum.

Konsentrasi plasma salisilat meningkat dengan kondisi yang menurunkan laju filtrasi
glomerulus atau mengurangi sekresi tubulus proksimal salisilat, seperti penyakit
ginjal atau adanya inhibitor yang bersaing untuk sistem transportasi (misalnya,
probenesid). Perubahan pH urin juga memiliki pengaruh yang signifikan terhadap
ekskresi salisilat. Misalnya, pembersihan salisilat adalah sekitar empat kali lebih
besar pada pH 8 per pH 6, dan itu jauh di atas laju filtrasi glomerulus pada pH 8.
Tingginya tingkat penurunan aliran urin reabsorpsi tubular, sedangkan sebaliknya
adalah benar dalam oliguria . Konjugat dari asam salisilat dengan glisin dan asam
glukuronat tidak mudah kembali-baur di sel tubulus ginjal. Ekskresi mereka, oleh
karena itu, adalah dengan filtrasi glomerulus dan sekresi tubular proksimal tetapi
tidak tergantung pH.

Penggunaan terapi

Penggunaan sistemik. Dua persiapan yang paling umum digunakan salisilat untuk
efek sistemik yang aspirin (asam asetilsalisilat) dan natrium salisilat. Dosis salisilat
tergantung pada kondisi yang sedang dirawat.

Salisilat lain yang tersedia untuk penggunaan sistemik termasuk salsalat (asam
salicylsalicylic, DISALCID, orang lain), yang dihidrolisis menjadi asam salisilat
selama dan setelah penyerapan, natrium thiosalicylate (injeksi, REXOLATE), salisilat
kolin (cairan oral; ARTHROPAN), dan magnesium salisilat (tablet ; MAGAN,
momemtum, lain-lain). Kombinasi kolin dan magnesium salisilat (kolin magnesium,

trisalicylate, TRILISATE, lain-lain) juga tersedia. Diflunisal (DOLOBID) dibahas di

bawah.

Antipyresis. Terapi antipiretik dicadangkan untuk pasien yang demam itu sendiri
mungkin merusak dan bagi mereka yang mengalami bantuan yang cukup besar
ketika demam diturunkan. Sedikit yang diketahui tentang hubungan antara demam
dan percepatan proses inflamasi atau kekebalan; mungkin di kali menjadi
mekanisme fisiologis pelindung. Perjalanan penyakit pasien dapat dikaburkan oleh
menghilangkan gejala dan pengurangan demam dengan menggunakan obat
antipiretik. Dosis antipiretik salisilat untuk orang dewasa adalah 325 mg sampai 650
mg oral setiap 4 jam. Salisilat merupakan kontraindikasi untuk demam terkait
dengan infeksi virus pada anak-anak; untuk etiologi nonviral, 50 sampai 75 mg / kg
per hari telah diberikan dalam 4-6 dosis terbagi, tidak melebihi dosis total harian
3,6 g. Cara pemberian hampir selalu secara lisan; pemberian parenteral (dengan
natrium thiosalicylate) jarang diperlukan. Administrasi dubur supositoria aspirin
mungkin diperlukan pada bayi atau ketika oral tidak tersedia.

Analgesia. Salisilat sangat berharga untuk menghilangkan nonspesifik dari sakit

ringan dan nyeri (misalnya, sakit kepala, arthritis, dismenore, neuralgia, dan
mialgia). Untuk tujuan ini, mereka yang diresepkan dalam dosis yang sama dan cara
yang sama seperti untuk antipyresis.
Rheumatoid Arthritis. Meskipun aspirin dianggap sebagai standar yang obat
lain harus dibandingkan untuk pengobatan rheumatoid arthritis, banyak dokter
mendukung penggunaan NSAID lainnya dianggap memiliki tolerabilitas pencernaan
yang lebih baik, meskipun persepsi ini tetap tidak terbukti oleh uji klinis
meyakinkan. Adapun NSAID, terapi dengan salisilat menghasilkan analgesia yang
memadai untuk memungkinkan gerakan yang lebih efektif dan terapi fisik dalam
osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Selain itu, terapi aspirin dikaitkan dengan
peningkatan nafsu makan, perasaan kesejahteraan, dan pengurangan peradangan
di jaringan sendi dan struktur di sekitarnya. Pasien dengan penyakit progresif atau
resisten membutuhkan terapi dengan lebih beracun, obat lini kedua, seperti
antimalaria, penisilamin, glukokortikoid, methotrexate, atau agen imunosupresif. Di
Amerika Serikat, metotreksat adalah obat lini kedua yang paling sering digunakan,
sementara di Eropa, sulfasalazine umumnya disukai.

Interaksi obat. Konsentrasi plasma salisilat umumnya sedikit dipengaruhi oleh obat
lain, tetapi administrasi bersamaan aspirin menurunkan konsentrasi indometasin,
naproxen, ketoprofen, dan fenoprofen, setidaknya sebagian oleh perpindahan dari
protein plasma. Interaksi yang merugikan penting aspirin dengan warfarin,

sulfonilurea, dan methotrexate yang disebutkan di atas. Interaksi lainnya aspirin

termasuk antagonisme spironolactone yang disebabkan natriuresis dan blokade
transportasi aktif penisilin dari CSF darah.

Penggunaan lokal. Penyakit usus inflamasi. Mesalamine (asam 5-aminosalisilat,

Asacol, orang lain) adalah salisilat yang digunakan untuk efek lokal dalam
pengobatan penyakit radang usus (lihat Bab 38). Obat ini tidak efektif secara lisan
karena sulit diserap dan tidak aktif sebelum mencapai usus yang lebih rendah. Saat
ini tersedia sebagai supositoria dan enema suspensi dubur (Rowasa) untuk
pengobatan ringan sampai sedang proctosigmoiditis; supositoria rektal (CANASA,
orang lain) untuk pengobatan distal ulseratif kolitis, proctosigmoiditis, atau proctitis.
Dua formulasi oral yang memberikan obat ke usus yang lebih rendah, olsalazine
(natrium azodisalicylate, dimer dari 5-aminosalicylate dihubungkan oleh ikatan azo;
Dipentum) dan mesalamine dirumuskan dalam-polimer dilapisi persiapan pH-sensitif
oral (Asacol) dan dikendalikan-release kapsul (Pentasa), yang berkhasiat dalam
pengobatan penyakit radang usus, di kolitis ulserativa tertentu. Sulfasalazine
(salicylazosulfapyridine; Azulfidine) mengandung mesalamine terkait kovalen untuk
sulfapyridine (lihat Bab 38); diserap buruk setelah pemberian oral, tetapi dibelah
komponen aktif oleh bakteri dalam usus besar. Obat ini manfaat dalam pengobatan
penyakit radang usus, terutama karena tindakan lokal mesalamine. Sulfasalazine
dan olsalazine juga telah digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan
ankylosing spondylitis.

Salisilat Intoksikasi. Salisilat keracunan atau intoksikasi serius sering terjadi pada
anak-anak dan kadang-kadang fatal. Obat seharusnya tidak dipandang sebagai obat
rumah tangga tidak berbahaya, dan salisilat keracunan harus dipertimbangkan
secara serius dalam setiap anak muda dengan koma, kejang, atau kolaps
kardiovaskular. Dosis mematikan bervariasi dengan persiapan salisilat. Kematian
telah mengikuti penggunaan 10 sampai 30 g natrium salisilat atau aspirin pada
orang dewasa, tetapi jumlah yang jauh lebih besar (130 g aspirin dalam satu kasus)
yang telah tertelan tanpa hasil yang fatal. Dosis mematikan metil salisilat (minyak
wintergreen, minyak birch manis, minyak Gandapura, minyak betula) jauh lebih
rendah dari natrium salisilat. Sesedikit 4 ml (4,7 g) dari metil salisilat dapat
berakibat fatal pada anak-anak. Gejala keracunan oleh metil salisilat sedikit
berbeda dari yang dijelaskan di bawah ini untuk aspirin. Eksitasi pusat, hiperpnea
intens, dan hiperpireksia adalah fitur yang menonjol. Bau obat dapat dideteksi
dengan mudah pada nafas dan dalam urin dan muntahan. Keracunan oleh asam
salisilat hanya berbeda dalam peningkatan keunggulan gejala GI karena iritasi lokal
ditandai.

Salicylism. Mild keracunan salisilat kronis disebut salicylism. Ketika sepenuhnya

dikembangkan, sindrom termasuk sakit kepala, pusing, tinnitus, kesulitan
mendengar, keremangan penglihatan, kebingungan mental, kelelahan, mengantuk,
berkeringat, haus, hiperventilasi, mual, muntah, dan kadang-kadang diare.

Neurologis Efek. Dalam dosis tinggi, salisilat memiliki efek toksik pada SSP, yang
terdiri dari stimulasi (termasuk kejang-kejang) diikuti oleh depresi. Kebingungan,
pusing, tinnitus, nada tinggi tuli, delirium, psikosis, stupor, dan koma dapat terjadi.
The tinnitus dan pendengaran hilangnya keracunan salisilat disebabkan oleh
peningkatan tekanan labirin atau efek pada sel-sel rambut koklea, mungkin
sekunder untuk vasokonstriksi di microvasculature pendengaran. Tinnitus biasanya
diamati pada konsentrasi salisilat plasma dari 200-450 mg / ml, dan ada hubungan
yang erat antara tingkat gangguan pendengaran dan salisilat plasma konsentrasi.
Kadang sebagai pasien dapat mencatat tinnitus pada konsentrasi plasma yang lebih
rendah dari salisilat. Tinnitus biasanya sembuh dalam waktu 2 atau 3 hari setelah
penarikan obat.

Salisilat menyebabkan mual dan muntah, yang hasil dari stimulasi situs yang dapat
diakses dari CSF, mungkin di medula kemoreseptor trigger zone. Pada manusia,
diinduksi pusat mual dan muntah umumnya muncul pada konsentrasi salisilat
plasma sekitar 270 mg / ml, tetapi efek yang sama dapat terjadi pada tingkat
plasma jauh lebih rendah sebagai akibat dari iritasi lambung lokal.

Respirasi. Efek pernapasan dari salisilat berkontribusi terhadap gangguan

keseimbangan asam-basa serius yang menjadi ciri keracunan oleh golongan
senyawa ini. Salisilat merangsang respirasi secara langsung dan tidak langsung.
Uncoupling fosforilasi oksidatif menyebabkan peningkatan produksi CO2 perifer dan
peningkatan kompensasi dalam ventilasi menit, biasanya dengan tidak ada
perubahan secara keseluruhan PCO2. Uncoupling fosforilasi oksidatif juga
menyebabkan produksi panas yang berlebihan, dan toksisitas salisilat berhubungan
dengan hipertermia, terutama pada anak-anak.

Salisilat langsung merangsang pusat pernapasan di medula. Hal ini ditandai dengan
peningkatan kedalaman dan peningkatan diucapkan dalam laju respirasi. Pasien
dengan keracunan salisilat mungkin memiliki peningkatan menonjol dalam volume
menit pernapasan, dan alkalosis pernapasan terjadi kemudian. Hal ini dapat dilihat
dengan konsentrasi salisilat plasma dari 350 mg / ml, dan ditandai hiperventilasi
terjadi ketika tingkat mendekati 500 mg / ml. Namun, harus salisilat toksisitas

terkait dengan pemberian bersamaan barbiturat atau opioid (misalnya, Fiorinal atau
DARVON COMPOUND 32), maka depresi pernafasan sentral akan mencegah
hiperventilasi, dan uncoupling salisilat-diinduksi fosforilasi oksidatif akan dikaitkan
dengan peningkatan yang ditandai dalam plasma PCO2 dan asidosis pernafasan.

Terlalu lama dosis tinggi salisilat menyebabkan depresi medula, dengan depresi
pernapasan pusat dan peredaran darah, sekunder vasomotor depresi. Karena
produksi CO2 ditingkatkan terus, asidosis pernafasan terjadi kemudian. Kegagalan
pernapasan adalah penyebab kematian biasa dalam kasus-kasus yang fatal
keracunan salisilat.

Asam-basa dan keseimbangan elektrolit. Seperti dijelaskan di atas, dosis terapi

yang tinggi salisilat berhubungan dengan alkalosis pernapasan primer dan asidosis
ginjal kompensasi. Perubahan selanjutnya dalam status asam-basa umumnya
terjadi hanya ketika dosis toksik dari salisilat yang tertelan oleh bayi dan anak-anak
atau kadang-kadang setelah dosis besar pada orang dewasa.

Tahap alkalosis pernapasan primer jarang diakui pada anak-anak dengan toksisitas
salisilat. Mereka biasanya hadir dalam keadaan campuran asidosis pernapasan dan
ginjal, yang ditandai dengan penurunan pH darah, konsentrasi bikarbonat plasma
rendah, dan normal atau mendekati normal PCO2 plasma. Langsung depresi salisilat
diinduksi respirasi mencegah hiperventilasi pernapasan yang memadai untuk
mencocokkan peningkatan produksi perifer CO2. Akibatnya, plasma PCO2
meningkat dan pH darah menurun. Karena konsentrasi bikarbonat dalam plasma
sudah rendah karena peningkatan ekskresi bikarbonat ginjal, status asam-basa
pada tahap ini pada dasarnya adalah asidosis respiratorik terkompensasi.
Dilapiskan, bagaimanapun, adalah asidosis metabolik benar disebabkan oleh
akumulasi asam sebagai hasil dari tiga proses. Pertama, konsentrasi racun salisilat
menggantikan sekitar 2 sampai 3 mEq per liter bikarbonat plasma. Kedua,
vasomotor depresi disebabkan oleh dosis toksik salisilat mengganggu fungsi ginjal,
dengan akumulasi konsekuen sulfat dan fosfat asam. Ketiga, salisilat dalam dosis
toksik dapat menurunkan metabolisme aerobik sebagai akibat dari penghambatan
berbagai enzim. Ini kekacauan metabolisme karbohidrat menyebabkan akumulasi
asam organik, terutama piruvat, laktat, dan asam acetoacetic.

Seri yang sama dari peristiwa juga menyebabkan perubahan air dan keseimbangan
elektrolit. The PCO2 plasma yang rendah menyebabkan penurunan reabsorpsi
tubulus ginjal bikarbonat dan meningkatkan ekskresi ginjal Na +, K +, dan air. Air

juga hilang oleh salisilat yang diinduksi berkeringat (terutama di hadapan

hipertermia) dan hiperventilasi; dehidrasi, yang bisa mendalam, terutama pada
anak-anak, dengan cepat terjadi. Karena air lebih dari elektrolit yang hilang melalui
paru-paru dan dengan berkeringat, dehidrasi dikaitkan dengan hipernatremia.
Kontak yang terlalu lama dosis tinggi salisilat juga menyebabkan penipisan K +
karena kedua faktor ginjal dan extrarenal.

Kardiovaskular Effects. Dosis toksik dari salisilat menyebabkan berlebihan dari

respon kardiovaskular yang tidak menguntungkan terlihat pada dosis terapi yang
tinggi (lihat di atas), dan kelumpuhan vasomotor sentral terjadi. Petechiae dapat
dilihat karena fungsi trombosit yang rusak.

metabolik Efek

Karbohidrat Metabolisme. Dosis besar salisilat dapat menyebabkan hiperglikemia

dan glikosuria dan menguras hati dan otot glikogen; Efek ini dijelaskan sebagian
oleh pelepasan epinefrin. Dosis tersebut juga mengurangi metabolisme aerobik
glukosa, meningkatkan aktivitas glukosa-6-fosfatase, dan mempromosikan sekresi
glukokortikoid. Ada risiko yang lebih besar dari hipoglikemia dan cedera otak
permanen pada anak berikutnya.

Nitrogen Metabolisme. Salisilat dalam dosis beracun menyebabkan keseimbangan

nitrogen negatif yang signifikan, ditandai dengan aminoasiduria. Aktivasi
adrenokortikal dapat berkontribusi pada keseimbangan nitrogen negatif dengan
meningkatkan katabolisme protein.

Fat Metabolism. Salisilat mengurangi lipogenesis oleh sebagian menghalangi

penggabungan asetat menjadi asam lemak; mereka juga menghambat epinefrindirangsang lipolisis dalam sel-sel lemak dan menggantikan asam lemak rantai
panjang dari situs pada protein plasma manusia mengikat. Kombinasi dari efek ini
menyebabkan peningkatan masuk dan oksidasi ditingkatkan asam lemak dalam
otot, hati, dan jaringan lainnya, serta penurunan konsentrasi plasma asam lemak
bebas, fosfolipid, dan kolesterol; oksidasi badan keton juga meningkat.

Endokrin Efek. Dosis yang sangat besar salisilat merangsang sekresi steroid oleh
korteks adrenal melalui efek pada hipotalamus dan transien meningkatkan

konsentrasi plasma kortikosteroid bebas dengan perpindahan mereka dari protein

plasma. Efek antiinflamasi terapi salisilat adalah independen dari efek ini.

Pengobatan. Keracunan salisilat merupakan keadaan darurat medis akut, dan

kematian dapat menyebabkan meskipun upaya heroik (Dargan et al., 2002).
Pemantauan tingkat salisilat adalah panduan yang berguna untuk terapi tetapi
harus digunakan dalam hubungannya dengan penilaian kondisi pasien secara
keseluruhan klinis, keseimbangan asam-basa, perumusan salisilat tertelan, waktu,
dan dosis.

Tidak ada obat penawar khusus untuk keracunan salisilat. Manajemen dimulai
dengan kajian cepat (lihat Bab 64) diikuti oleh "A (airway), B (pernapasan), C
(sirkulasi), D (dekontaminasi)" pendekatan untuk keadaan darurat medis.

Airway. Karena kebutuhan untuk alkalosis pernapasan untuk mengkompensasi

asidosis metabolik toksisitas salisilat, intubasi harus dihindari kecuali pasien
menunjukkan hipoventilasi atau obtundation.

Bernapas. Penggunaan agen lumpuh dan kesulitan dalam mencapai volume menit
sangat tinggi yang dibutuhkan cenderung menginduksi asidosis pernafasan pada
pasien. Aspirin (pKa = 3,5) menjadi non-terionisasi pada pH asam dan melintasi
penghalang darah-otak lebih mudah, meningkatkan efek sentral beracun. Ini adalah
jaringan daripada kadar plasma yang berbahaya bagi pasien. Edema paru
noncardiogenic mengganggu oksigenasi pasien dan konsentrasi tinggi terinspirasi
oksigen mungkin diperlukan.

Sirkulasi. Keracunan aspirin menyebabkan vasodilatasi pantas diperparah oleh

penurunan volume dan asidosis, yang memperburuk vasodilatasi. Kepuasan Volume
agresif dengan cairan intravena harus dilembagakan. Tujuannya adalah untuk
mencapai besar volume diuresis untuk mengoptimalkan eliminasi salisilat. Jika
perlu, vasopressor (misalnya, norepinefrin, phenylephrine) ditambahkan.

Dekontaminasi. Arang aktif digunakan untuk mencegah penyerapan lebih lanjut dari
aspirin dari saluran GI. Hal ini sangat penting ketika berlapis enterik aspirin, yang
telah menunda penyerapan, telah tertelan. Natrium bikarbonat harus diberikan
untuk menjaga pH antara 7,5 dan 7,55, dan jika mungkin, pH urin lebih besar dari 8.

diuresis alkaline Paksa memaksimalkan penghapusan salisilat. Hemodialisis

mungkin diperlukan jika langkah-langkah di atas tidak memadai, ada penurunan
klinis meskipun terapi, atau jika kadar salisilat plasma lebih besar dari 1000 mg /
ml. Salisilat plasma, glukosa, pH, dan kalium harus dipantau sering dan terapi
diubah sesuai. Penurunan kadar glukosa SSP dapat terjadi meskipun kadar glukosa
plasma normal, dan glukosa tambahan harus diberikan dalam kasus perubahan
status mental, terlepas dari kadar glukosa plasma.

diflunisal

Diflunisal (DOLOBID) merupakan turunan difluorophenyl asam salisilat (Gambar 261).

Hal ini hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral, dan konsentrasi plasma
puncak terjadi dalam 2 sampai 3 jam. Hal ini secara luas terikat plasma albumin
(99%). Hal ini tidak diubah menjadi asam salisilat in vivo. Sekitar 90% dari obat ini
diekskresikan sebagai konjugat glukuronida, dan laju eliminasi tergantung dosis.
Pada dosis analgesik biasa (500-750 mg per hari), plasma rata-rata waktu paruh
antara 8 dan 12 jam (Davies, 1983). Diflunisal muncul dalam susu wanita menyusui.

Diflunisal lebih kuat daripada aspirin dalam tes antiinflamasi pada hewan dan
tampaknya menjadi inhibitor kompetitif siklooksigenase. Namun, sebagian besar
tanpa efek antipiretik, mungkin karena penetrasi miskin ke dalam SSP. Obat ini telah
digunakan terutama sebagai analgesik dalam pengobatan osteoarthritis dan
muskuloskeletal strain atau keseleo; dalam keadaan ini adalah sekitar tiga sampai
empat kali lebih kuat daripada aspirin. Dosis awal yang biasa adalah 500 sampai
1000 mg, diikuti oleh 250 sampai 500 mg setiap 8 sampai 12 jam. Untuk
rheumatoid arthritis atau osteoarthritis, 250 sampai 500 mg diberikan dua kali
sehari; dosis pemeliharaan tidak boleh melebihi 1,5 g per hari. Diflunisal tidak
menghasilkan efek samping pendengaran dan tampaknya menyebabkan lebih
sedikit dan kurang intens gastrointestinal dan efek antiplatelet daripada aspirin.

PARA-aminofenol DERIVATIF: acetaminophen

pengantar

Acetaminophen (paracetamol, N-asetil-p-aminofenol, Tylenol, others) adalah

metabolit aktif phenacetin, yang disebut tar batubara analgesik. (Karena
hubungannya dengan nefropati analgesik, anemia hemolitik, dan mungkin kanker
kandung kemih, phenacetin tidak lagi tersedia untuk tujuan pengobatan.)
Acetaminophen merupakan alternatif yang efektif untuk aspirin sebagai agen
analgesik antipiretik-; Namun, efek antiinflamasi yang jauh lebih lemah. Sementara
itu diindikasikan untuk menghilangkan rasa sakit pada pasien dengan osteoarthritis
PERADANGAN, itu bukan pengganti yang cocok untuk aspirin atau NSAID lainnya
dalam kondisi inflamasi kronis seperti rheumatoid arthritis. Acetaminophen baik
ditoleransi dan memiliki rendah insiden efek samping gastrointestinal. Ini tersedia
tanpa resep dan digunakan sebagai analgesik rumah tangga biasa. Namun,
overdosis akut dapat menyebabkan kerusakan hati yang berat, dan jumlah
keracunan disengaja atau sengaja dengan acetaminophen terus berkembang.
Penggunaan kronis kurang dari 2 g / hari tidak biasanya terkait dengan disfungsi
hati.

Sejarah. Acetanilide adalah anggota induk dari kelompok obat. Saat itu
diperkenalkan ke obat pada tahun 1886 dengan nama antifebrin oleh Cahn dan
PLTA, yang telah menemukan tindakan antipiretik yang sengaja. Namun, asetanilida
terbukti terlalu beracun. Sejumlah turunan kimia dikembangkan dan diuji. Salah
satu yang lebih memuaskan ini adalah phenacetin. Saat itu diperkenalkan ke terapi
pada tahun 1887 dan secara luas digunakan dalam campuran analgesik sampai itu
terlibat dalam analgesik-penyalahgunaan nefropati dan ditarik pada 1980-an.
Diskusi farmakologi dapat ditemukan dalam edisi awal dari buku ini.

Acetaminophen pertama kali digunakan dalam pengobatan oleh von Mering pada
tahun 1893. Namun, mendapatkan popularitas setelah tahun 1949, ketika itu diakui
sebagai metabolit aktif utama dari kedua asetanilida dan phenacetin.

Properti farmakologis. Acetaminophen memiliki efek analgesik dan antipiretik mirip

dengan aspirin. Namun, seperti yang disebutkan di atas, ia memiliki efek
antiinflamasi yang lemah dan telah dianggap memiliki kemampuan yang umumnya
miskin untuk menghambat COX di hadapan konsentrasi tinggi peroksida, seperti
yang ditemukan pada lokasi inflamasi. Namun, aspek aksinya belum ditangani
secara ketat. Tentu saja, dosis harian yang paling umum dikonsumsi, 1000 mg, hasil
sekitar 50% penghambatan dari kedua COX-1 dan COX-2 di tes darah seluruh ex
vivo pada relawan yang sehat. Ia telah mengemukakan bahwa penghambatan COX
mungkin tidak proporsional diucapkan dalam otak, menjelaskan khasiat antipiretik

nya (Boutaud et al, 2002;. Ouellet dan Percival, 2001; Catella-Lawson et al, 2001.).
Sebuah COX-1 sambatan varian diidentifikasi dalam otak anjing, disebut COX-3,
menunjukkan beberapa kerentanan untuk penghambatan oleh acetaminophen in
vitro (Chandrasekharan et al., 2002). Namun, saat ini belum diketahui apakah
sambatan varian ini ada di otak manusia atau jika penghambatan berkaitan dengan
efektivitas acetaminophen pada manusia. Metabolit kecil memberikan kontribusi
yang signifikan terhadap efek racun dari acetaminophen (lihat di bawah). Sifat
farmakologi dari acetaminophen telah ditinjau oleh Brune (1988).

Dosis terapi tunggal atau berulang acetaminophen tidak berpengaruh pada sistem
kardiovaskular dan pernafasan, pada trombosit, atau koagulasi. Perubahan asambasa dan efek urikosurik tidak terjadi, juga tidak menghasilkan obat iritasi lambung,
erosi, atau perdarahan yang mungkin terjadi setelah pemberian salisilat.

Farmakokinetik dan Metabolisme. Acetaminophen oral memiliki bioavailabilitas yang

sangat baik. Konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 30 sampai 60 menit dan
waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam setelah dosis terapi. Acetaminophen relatif
merata di sebagian besar cairan tubuh. Pengikatan obat dengan protein plasma
adalah variabel tetapi kurang dari dengan NSAID lainnya; hanya 20% sampai 50%
terikat pada konsentrasi yang ditemui selama intoksikasi akut. Sekitar 90% sampai
100% dari obat dapat pulih dalam urin dalam hari pertama di dosis terapi, terutama
setelah konjugasi hepatik dengan asam glukuronat (sekitar 60%), asam sulfat
(sekitar 35%), atau sistein (sekitar 3% ); sejumlah kecil metabolit dihidroksilasi dan
deasetilasi juga telah terdeteksi (Tabel 26-1). Anak-anak memiliki kapasitas lebih
sedikit untuk glucuronidation obat dibandingkan orang dewasa. Sebagian kecil
acetaminophen mengalami CYP-dimediasi N-hidroksilasi untuk membentuk N-asetilp-benzoquinoneimine (NAPQI), yang sangat reaktif menengah. Metabolit ini
biasanya bereaksi dengan kelompok sulfhidril di glutathione (GSH) dan dengan
demikian akan menjadi tidak berbahaya. Namun, setelah konsumsi dosis besar
asetaminofen, metabolit yang terbentuk dalam jumlah yang cukup menguras GSH
hati dan memberikan kontribusi signifikan terhadap efek racun dari overdosis (lihat
di bawah).

Penggunaan terapi. Acetaminophen adalah pengganti yang cocok untuk aspirin

untuk analgesik atau penggunaan antipiretik; itu sangat berharga untuk pasien
yang aspirin merupakan kontraindikasi (misalnya, orang-orang dengan ulkus
peptikum, aspirin hipersensitivitas, anak-anak dengan penyakit demam). Dosis lisan
konvensional acetaminophen adalah 325-1000 mg (650 mg rektal); Total dosis
harian tidak boleh melebihi 4000 mg (2000 mg / hari untuk pecandu alkohol kronis).
Dosis harian yang paling umum adalah 1000 mg, dosis di mana studi epidemiologi

menunjukkan bahwa efek samping gastrointestinal kurang umum daripada dengan

dosis terapi tNSAIDs (Garcia Rodriguez et al., 2004). Dosis yang lebih tinggi, yang
dapat mencapai penghambatan lengkap Coxs, mungkin mendekati profil merugikan
efek tNSAIDs. Dosis tunggal untuk anak-anak berkisar dari 40 mg sampai 480 mg,
tergantung pada usia dan berat badan; tidak lebih dari lima dosis harus diberikan
dalam 24 jam. Sebuah dosis 10 mg / kg juga dapat digunakan.

Keracunan dan Efek samping yang umum. Acetaminophen biasanya ditoleransi

dengan baik pada dosis terapi yang dianjurkan. Ruam dan reaksi alergi lainnya
terjadi sesekali. Ruam biasanya eritematosa atau urtikaria, tapi kadang-kadang
lebih serius dan bisa disertai dengan demam obat dan lesi mukosa. Pasien yang
menunjukkan reaksi hipersensitivitas terhadap salisilat jarang menunjukkan
kepekaan terhadap acetaminophen. Penggunaan acetaminophen telah dikaitkan
dengan anekdot neutropenia, trombositopenia, dan pansitopenia.

Efek samping akut yang paling serius dari overdosis acetaminophen adalah nekrosis
hati fatal. Nekrosis tubulus ginjal dan koma hipoglikemik juga dapat terjadi.
Mekanisme yang overdosis dengan acetaminophen menyebabkan cedera
hepatoseluler dan kematian melibatkan konversi ke NAPQI metabolit toksik (lihat
Bab 64). The glukuronida dan konjugasi sulfat jalur menjadi jenuh, dan jumlah
meningkat menjalani CYP-dimediasi N-hidroksilasi untuk membentuk NAPQI. Hal ini
dihilangkan dengan cepat melalui konjugasi dengan GSH dan kemudian lebih lanjut
dimetabolisme untuk asam mercapturic dan diekskresikan ke dalam urin. Dalam
pengaturan acetaminophen overdosis, tingkat hepatocellular GSH menjadi habis.
Yang sangat reaktif NAPQI metabolit mengikat kovalen ke makromolekul sel,
menyebabkan disfungsi sistem enzimatik dan kekacauan struktural dan metabolik.
Selain itu, menipisnya intraseluler GSH membuat hepatosit sangat rentan terhadap
stres oksidatif dan apoptosis.

Hepatotoksisitas. Pada orang dewasa, hepatotoksisitas dapat terjadi setelah

konsumsi dosis tunggal 10 sampai 15 g (150 sampai 250 mg / kg) acetaminophen;
dosis 20 sampai 25 g atau lebih berpotensi fatal. Kondisi induksi CYP (misalnya,
konsumsi alkohol berat) atau GSH deplesi (misalnya, puasa atau malnutrisi)
meningkatkan kerentanan terhadap kerusakan hati, yang telah didokumentasikan,
meskipun jarang, dengan dosis dalam kisaran terapeutik. Gejala yang terjadi
selama 2 hari pertama keracunan akut dengan acetaminophen mencerminkan
distress lambung (mual, sakit perut, dan anoreksia) dan mendustakan keseriusan
potensi keracunan tersebut. Transaminase plasma menjadi tinggi, kadang-kadang
nyata demikian, mulai sekitar 12 sampai 36 jam setelah konsumsi. Indikasi klinis
kerusakan hati yang nyata dalam waktu 2 sampai 4 hari konsumsi dosis toksik,

dengan nyeri yang tepat subkostal, hepatomegali lembut, penyakit kuning, dan
koagulopati. Gangguan ginjal atau gagal ginjal frank dapat terjadi. Kelainan enzim
hati biasanya puncak 72-96 jam setelah konsumsi. Terjadinya ensefalopati atau
memburuknya koagulopati luar waktu ini menunjukkan prognosis buruk. Biopsi hati
menunjukkan nekrosis centrilobular dengan hemat daerah periportal. Dalam kasus
fatal, lesi hepatik yang reversibel selama beberapa minggu atau bulan.

Manajemen Acetaminophen Overdosis

Overdosis acetaminophen merupakan keadaan darurat medis. Kerusakan hati yang

parah terjadi pada 90% pasien dengan konsentrasi plasma acetaminophen lebih
besar dari 300 mg / ml pada 4 jam atau 45 mg / ml pada 15 jam setelah konsumsi
obat. Kerusakan hati minimal dapat diantisipasi ketika konsentrasi obat kurang dari
120 mg / ml pada 4 jam atau 30 mg / ml pada 12 jam setelah konsumsi. Nomogram
yang disediakan pada Gambar 26-2 menghubungkan kadar plasma acetaminophen
dan waktu setelah konsumsi dengan tingkat keparahan prediksi luka hati.

Diagnosis dan pengobatan overdosis acetaminophen dini sangat penting untuk

mengoptimalkan hasil. Mungkin 10% dari pasien keracunan yang tidak menerima
perlakuan khusus mengembangkan kerusakan hati yang parah; 10% sampai 20%
dari ini akhirnya meninggal karena gagal hati meskipun perawatan suportif intensif.
Arang aktif, jika diberikan dalam waktu 4 jam menelan, penurunan penyerapan
acetaminophen sebesar 50% sampai 90% dan merupakan metode yang disukai
dekontaminasi lambung. Bilas lambung umumnya tidak dianjurkan.

Acetylcysteine N- (NAC) (MUCOMYST, MUCOSIL, PARVOLEX) diindikasikan bagi

mereka yang berisiko cedera hati. Terapi NAC harus dilembagakan dalam kasus
dugaan keracunan acetaminophen sebelum kadar darah menjadi tersedia, dengan
pengobatan dihentikan jika hasil uji selanjutnya menunjukkan bahwa risiko
hepatotoksisitas rendah.

Fungsi NAC dengan detoksifikasi NAPQI. Keduanya repletes toko GSH dan mungkin
konjugasi langsung dengan NAPQI dengan melayani sebagai pengganti GSH. Ada
beberapa bukti bahwa dalam kasus didirikan toksisitas asetaminofen, NAC dapat
melindungi terhadap cedera ekstrahepatik dengan antioksidan dan sifat antiinflamasi (Keays et al, 1991;. Jones, 1998). Bahkan dengan adanya arang aktif, ada
banyak penyerapan NAC, dan tidak harus telah diaktifkan arang harus dihindari

atau administrasi NAC ditunda karena masalah interaksi arang-NAC. Reaksi negatif
terhadap NAC meliputi ruam (termasuk urtikaria, yang tidak memerlukan
penghentian obat), mual, muntah, diare, dan reaksi anafilaktoid langka.

Loading dosis oral 140 mg / kg diberikan, diikuti dengan pemberian 70 mg / kg

setiap 4 jam selama 17 dosis. Bila tersedia, dosis pemuatan intravena adalah 150
mg / kg dengan infus intravena dalam 100 ml dextrose 5% lebih dari 15 menit (bagi
mereka dengan berat kurang dari 20 kg), diikuti oleh 50 mg / kg dengan infus
intravena dalam 250 ml dari 5% dextrose lebih dari 4 jam, maka 100 mg / kg
dengan infus intravena dalam 500 ml dextrose 5% lebih dari 16 jam.

Bantuan dalam pengobatan pasien dengan acetaminophen overdosis dapat

diperoleh dari pusat racun nasional: 1-800-222-1222 di Amerika Serikat dan 0870600-6266 di Inggris.

Selain terapi NAC, perawatan suportif yang agresif dibenarkan. Ini termasuk
manajemen hati dan gagal ginjal harus mereka terjadi dan intubasi harus pasien
menjadi obtunded. Hipoglikemia dapat terjadi akibat gagal hati, dan glukosa plasma
harus dipantau secara ketat. Gagal hati fulminan merupakan indikasi untuk
transplantasi hati, dan pusat transplantasi hati harus dihubungi di awal pengobatan
pasien yang mengembangkan luka hati yang parah meskipun terapi NAC.

ASAM ASETAT DERIVATIF: indometasin, sulindac, DAN etodolac

pengantar

Indometasin adalah produk dari pencarian laboratorium untuk obat dengan sifat
anti-inflamasi. Saat itu diperkenalkan pada tahun 1963 untuk pengobatan
rheumatoid arthritis dan gangguan terkait. Ini adalah COX inhibitor selektif.
Meskipun indometasin masih digunakan secara klinis dan efektif, toksisitas dan
ketersediaan alternatif yang lebih aman telah membatasi penggunaannya. Sulindac
dikembangkan dalam upaya untuk menemukan kurang beracun, namun efektif,
congener indometasin dan juga merupakan inhibitor COX nonselektif. Farmakologi
kedua obat telah ditinjau (Rainsford, 2003; Haanen, 2001). Etodolac adalah tNSAID
struktural terkait; telah ditemukan untuk menjadi inhibitor agak selektif COX-2.

indometasin

Kimia. Rumus struktur indometasin, turunan indol alkohol, adalah:

Properti farmakologis. Indometasin memiliki sifat anti-inflamasi dan analgesik

antipiretik-tokoh yang mirip dengan orang-orang dari salisilat. Indometasin adalah
inhibitor lebih kuat dari cyclooxygenases daripada aspirin, tapi intoleransi pasien
umumnya membatasi penggunaannya untuk dosis jangka pendek. Indometasin
memiliki sifat analgesik yang berbeda dari efek antiinflamasi, dan ada bukti atas
tindakan pusat dan perifer.

Indometasin juga menghambat motilitas leukosit polimorfonuklear dan menekan

biosintesis mucopolysaccharides. Hal ini juga mungkin memiliki langsung, efek
vasokonstriktor cyclooxygenase-independen (Edlund et al., 1985). Studi
observasional telah meningkatkan kemungkinan bahwa indometasin dapat
meningkatkan risiko infark miokard dan stroke, tapi terkontrol uji klinis untuk
mengatasi hipotesis ini belum dilakukan.

Farmakokinetik dan Metabolisme. Indometasin Oral memiliki bioavailabilitas yang

sangat baik. Konsentrasi puncak terjadi 1 sampai 2 jam setelah pemberian dosis
(Tabel 26-1). Indometasin adalah 90% terikat pada protein plasma dan jaringan.
Konsentrasi obat dalam CSF rendah, namun konsentrasi dalam cairan sinovial sama
dengan yang di plasma dalam waktu 5 jam administrasi.

Antara 10% dan 20% dari indometasin diekskresikan tidak berubah dalam urin,
sebagian dengan sekresi tubular. Mayoritas diubah menjadi metabolit tidak aktif,
termasuk yang dibentuk oleh O-demethylation (sekitar 50%), konjugasi dengan
asam glukuronat (sekitar 10%), dan N-deacylation. Gratis dan terkonjugasi
metabolit dieliminasi dalam urin, empedu, dan feses. Ada bersepeda enterohepatik
konjugat dan mungkin indometasin sendiri. Waktu paruh dalam plasma adalah
variabel, mungkin karena bersepeda enterohepatic, namun rata-rata sekitar 2,5
jam.

Interaksi obat. Total konsentrasi plasma indometasin ditambah metabolit aktif yang
meningkat dengan pemberian bersamaan probenesid, tetapi tidak jelas apakah
penggunaan bersamaan membutuhkan penyesuaian dosis. Indometasin tidak
mengganggu efek urikosurik probenesid.

Indometasin tidak langsung mengubah efek warfarin, tetapi inhibisi platelet dan
iritasi lambung meningkatkan risiko perdarahan; administrasi bersamaan tidak
dianjurkan. Indometasin antagonis efek natriuretik dan antihipertensi furosemide
dan diuretik thiazide dan menumpulkan efek antihipertensi antagonis reseptor b,
antagonis reseptor AT1, dan inhibitor ACE.

Penggunaan terapi. Tingkat tinggi intoleransi membatasi penggunaan analgesik

jangka panjang indomethacin (Indocin). Demikian juga, tidak digunakan umumnya
sebagai analgesik antipiretik atau kecuali demam telah refrakter terhadap agen lain
(misalnya, penyakit Hodgkin).

Indometasin efektif untuk menghilangkan nyeri sendi, bengkak, dan nyeri,

meningkatkan kekuatan pegangan, dan mengurangi durasi pagi kekakuan. Hal ini
diperkirakan sekitar 20 kali lebih kuat dari aspirin. Secara keseluruhan, sekitar duapertiga dari pasien manfaat dari pengobatan dengan indometasin, yang biasanya
dimulai pada 25 mg dua atau tiga kali sehari. Pada beberapa pasien, 100 mg
diambil pada malam hari memberikan analgesia malam yang lebih baik dan
bantuan dari pagi kekakuan. Kegagalan untuk mendapatkan bantuan gejala
memadai dengan 100 mg dalam waktu 7 sampai 10 hari merupakan indikasi untuk
mencoba terapi alternatif.

Ketika ditoleransi, indometasin sering lebih efektif daripada aspirin dalam

pengobatan ankylosing spondylitis dan osteoarthritis. Hal ini juga sangat efektif
dalam pengobatan gout akut, meskipun tidak urikosurik.

Indometasin adalah FDA disetujui untuk penutupan patent ductus arteriosus

persisten. Sebuah cara hidup khas melibatkan pemberian intravena 0,1 sampai 0,2
mg / kg setiap 12 jam selama tiga dosis. Penutupan berhasil dapat diharapkan lebih
dari 70% dari neonatus diobati dengan obat.
sulindac

Kimia. Sulindac berhubungan erat dengan indometasin; Struktur formula adalah:

Sulindac adalah prodrug yang kegiatan antiinflamasi berada di sulfida metabolit.

Properti farmakologis. Sulindac kurang dari setengah ampuh sebagai indometasin.

Karena sulindac adalah prodrug, itu tampaknya tidak aktif atau relatif lemah in vitro
karena tidak dimetabolisme untuk sulfida metabolit aktif. Sulfida metabolit lebih
dari 500 kali lebih kuat daripada sulindac sebagai inhibitor siklooksigenase.
Gagasan bahwa lambung atau usus mukosa tidak langsung terkena konsentrasi
tinggi obat aktif setelah pemberian oral sulindac memberikan alasan untuk klaim
bahwa ada insiden lebih rendah toksisitas GI dengan sulindac dibandingkan dengan
indometasin. Klaim ini mengabaikan fakta bahwa mukosa dari saluran GI secara
langsung terkena tingkat obat aktif beredar. Bukti formal dari keuntungan hipotetis
sulindac kurang, dan pengalaman klinis dalam hal ini telah mengecewakan.
Demikian pula, studi klinis awal menunjukkan sulindac itu, berbeda dengan NSAID
lainnya, tidak mengubah tingkat prostaglandin ginjal dan karena itu mungkin
menghindari hubungan dengan hipertensi pada individu yang rentan, telah
didiskreditkan (Kulling et al., 1995). Singkatnya, tindakan yang sama yang berlaku
untuk NSAID lain mengenai pasien pada risiko toksisitas gastrointestinal atau
gangguan ginjal juga berlaku untuk sulindac.

Farmakokinetik dan Metabolisme. Metabolisme dan farmakokinetika sulindac yang

kompleks. Sekitar 90% dari obat ini diserap pada manusia setelah pemberian oral
(Tabel 26-1). Puncak konsentrasi sulindac dalam plasma tercapai dalam waktu 1
sampai 2 jam, sedangkan dari metabolit sulfida terjadi sekitar 8 jam setelah
pemberian oral sulindac.

Sulindac mengalami dua biotransformations utama. Hal ini teroksidasi menjadi

sulfon dan kemudian reversibel dikurangi dengan sulfida, metabolit aktif. Sulfida
terbentuk sebagian besar oleh aksi mikroflora usus pada sulindac diekskresikan
dalam empedu.

Ketiga senyawa yang ditemukan dalam konsentrasi yang sebanding dalam plasma
manusia. Waktu paruh dari sulindac sendiri adalah sekitar 7 jam, tetapi sulfida aktif
memiliki waktu paruh selama 18 jam. Sulindac dan metabolitnya menjalani sirkulasi
enterohepatik yang luas, dan semua terikat secara ekstensif untuk protein plasma.

Sedikit dari sulfida (atau konjugat nya) ditemukan dalam urin. Komponen utama
diekskresikan dalam urin adalah sulfon dan konjugat, yang account untuk hampir
30% dari dosis yang diberikan; sulindac dan konjugat yang mencapai sekitar 20%.
Sampai dengan 25% dari dosis oral mungkin muncul sebagai metabolit dalam tinja.

Penggunaan terapi. Sulindac (CLINORIL) telah digunakan terutama untuk

pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, dan asam
urat akut. Efek analgesik dan antiinflamasi yang sebanding dengan yang dicapai
dengan aspirin. Dosis yang paling umum untuk orang dewasa adalah 150 sampai
200 mg dua kali sehari. Obat biasanya diberikan dengan makanan untuk
mengurangi ketidaknyamanan lambung, meskipun hal ini mungkin menunda
penyerapan dan mengurangi konsentrasi dalam plasma. Sebuah penggunaan yang
diusulkan untuk sulindac adalah untuk mencegah kanker usus pada pasien dengan
adenomatosa poliposis familial (lihat di atas).

Efek samping yang umum. Meskipun kejadian toksisitas lebih rendah daripada
dengan indometasin, reaksi yang tak diinginkan untuk sulindac yang umum. Efek
samping gastrointestinal khas terlihat pada hampir 20% pasien, namun dianggap
kurang parah pada dosis umum daripada dengan indometasin. Efek samping SSP
seperti dijelaskan di atas untuk indometasin terlihat pada sampai dengan 10% dari
pasien. Ruam dan pruritus terjadi pada 5% pasien. Peningkatan sementara
transaminase hati dalam plasma kurang umum.

etodolac

Etodolac lain adalah turunan asam asetat dengan beberapa derajat COX-2
selektivitas. Dengan demikian, pada dosis antiinflamasi, frekuensi iritasi lambung
mungkin kurang dari dengan tNSAIDs lain (Warner et al., 1999).

Farmakokinetik dan Metabolisme. Etodolac adalah cepat dan diserap dengan baik
secara lisan. Hal ini sangat terikat protein plasma dan mengalami metabolisme hati

dan ekskresi ginjal (Tabel 26-1). Obat dapat mengalami sirkulasi enterohepatik pada
manusia; paruh dalam plasma sekitar 7 jam.

Penggunaan terapi. Dosis tunggal oral (200 hingga 400 mg) dari etodolac (lodine)
memberikan analgesia pascaoperasi yang biasanya berlangsung selama 6 sampai 8
jam. Etodolac juga efektif dalam pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis
dan obat tampaknya urikosurik. Sebuah persiapan lepas lambat (lodine XL) tersedia,
memungkinkan sekali pemberian-a-hari.

Efek samping yang umum. Etodolac tampaknya relatif ditoleransi dengan baik.
Sekitar 5% dari pasien yang telah mengambil obat selama 1 tahun hentikan
pengobatan karena efek samping, yang meliputi intoleransi gastrointestinal, ruam,
dan efek SSP.

THE FENAMATES

Para fenamates adalah keluarga NSAID pertama kali ditemukan pada tahun 1950
yang merupakan turunan dari asam N-phenylanthranilic. Mereka termasuk
mefenamat, meclofenamic, dan asam flufenamic.

Terapi, mereka tidak memiliki keuntungan yang jelas selama beberapa tNSAIDs lain
dan sering menimbulkan efek samping GI.

Asam mefenamat (PONSTEL, Ponstan [Inggris], DYSMAN [Inggris]) dan natrium

meclofenamate (MECLOMEN) telah digunakan terutama dalam pengobatan jangka
pendek nyeri pada luka jaringan lunak, dismenore, dan arthritis dan osteoarthritis.
Obat ini tidak disarankan untuk digunakan pada anak-anak atau wanita hamil.

Asam mefenamat dan meclofenamate, tetapi tidak Asam flufenamat, tersedia di

Amerika Serikat. Ketiga tersedia di Eropa. Mereka jarang digunakan untuk terapi
kronis artritis.

Kimia. Asam mefenamat dan meclofenamate adalah N-tersubstitusi asam

phenylanthranilic.

Properti farmakologis. Para fenamates adalah tNSAIDs khas. Asam mefenamat

memiliki tindakan pusat dan perifer, dan asam meclofenamic (dan mungkin
fenamates lainnya) mungkin memusuhi efek langsung tertentu prostaglandin,
meskipun tidak jelas bahwa blokade reseptor dicapai pada konsentrasi terapeutik.

Properti farmakokinetik. Obat ini diserap dengan cepat dan memiliki jangka waktu
pendek tindakan. Pada manusia, sekitar 50% dari dosis asam mefenamat
diekskresikan dalam urin, terutama sebagai 3-hidroksimetil dan 3-karboksil
metabolit dan konjugat mereka. Dua puluh persen dari obat pulih dalam tinja,
terutama sebagai tak terkonjugasi 3-karboksil metabolit.

Efek samping yang umum dan Pencegahan. Sekitar 25% dari pengguna
mengembangkan efek samping gastrointestinal pada dosis terapi. Sekitar 5% dari
pasien mengembangkan peningkatan reversibel transaminase hati. Diare, yang
mungkin berat dan terkait dengan steatorrhea dan radang usus, juga relatif umum.
Anemia hemolitik autoimun adalah efek samping yang serius tapi jarang terjadi.

Para fenamates kontraindikasi pada pasien dengan riwayat penyakit

gastrointestinal. Jika diare atau ruam terjadi, obat ini harus dihentikan sekaligus.
Kewaspadaan diperlukan untuk tanda-tanda atau gejala anemia hemolitik.

Tolmetin, ketorolak, DAN DIKLOFENAK

pengantar

Tolmetin dan ketorolac secara struktural heteroaril turunan asam asetat terkait
dengan fitur farmakologi yang berbeda. Diklofenak adalah turunan asam
phenylacetic yang dikembangkan secara khusus sebagai agen anti-inflamasi.

tolmetin

Tolmetin adalah antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik agen diperkenalkan ke

dalam praktek klinis di Amerika Serikat pada tahun 1976. tolmetin, dalam dosis
yang dianjurkan (200-600 mg tiga kali sehari), tampaknya kurang lebih setara
dalam keberhasilan sampai sedang dosis aspirin. Tolmetin memiliki sifat tNSAID
khas dan efek samping (Morley et al., 1982).

Farmakokinetik dan Metabolisme. Tolmetin menunjukkan penyerapan yang cepat

dan lengkap, protein plasma yang luas mengikat, dan waktu paruh pendek (Tabel
26-1). Itu mengalami metabolisme hepatik yang luas, sebagian besar dengan
oksidasi dari kelompok para-metil untuk asam karboksilat. Metabolit diekskresikan
dalam urin. Akumulasi obat dalam cairan sinovial dimulai dalam waktu 2 jam dan
berlangsung hingga 8 jam setelah dosis oral tunggal.

Penggunaan terapi. Tolmetin (tolmetin natrium; TOLECTIN) disetujui di Amerika

Serikat untuk pengobatan osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan arthritis juvenile
rheumatoid; itu juga telah digunakan dalam pengobatan ankylosing spondylitis.
Secara umum, tolmetin diduga memiliki khasiat terapi yang mirip dengan aspirin.
Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 2 g per hari, biasanya diberikan dalam
dosis terbagi dengan makanan, susu, atau antasida untuk mengurangi
ketidaknyamanan perut. Namun, konsentrasi plasma puncak dan bioavailabilitas
berkurang ketika obat diambil dengan makanan.

Efek samping yang umum. Efek samping terjadi pada 25% sampai 40% dari pasien
yang mengambil tolmetin, dan 5% sampai 10% menghentikan penggunaan obat.
Efek samping gastrointestinal adalah yang paling umum (15%) dan lambung ulkus
telah diamati. Efek samping CNS mirip dengan yang terlihat dengan indometasin
dan aspirin terjadi, tetapi mereka kurang umum dan kurang parah.

ketorolac

Ketorolac adalah analgesik kuat tetapi hanya obat antiinflamasi cukup efektif. Ini
adalah salah satu dari beberapa NSAID disetujui untuk pemberian parenteral.
Struktur ketorolac adalah:

Properti farmakologis. Ketorolac memiliki analgesik sistemik yang lebih besar dari
aktivitas antiinflamasi. Seperti tNSAIDs lainnya, menghambat agregasi platelet dan
meningkatkan ulserasi lambung. Ketorolac juga memiliki aktivitas antiinflamasi
ketika topikal diberikan dalam mata. Farmakologi ketorolac telah ditinjau (Buckley
dan Brogden, 1990).

Farmakokinetik dan Metabolisme. Ketorolac memiliki onset yang cepat tindakan,

protein yang luas mengikat, dan durasi pendek tindakan (Tabel 26-1).
Bioavailabilitas oral adalah sekitar 80%. Ekskresi urin menyumbang sekitar 90%
dari obat dihilangkan, dengan sekitar 10% diekskresikan tidak berubah dan sisanya
sebagai konjugat glucuronidated. Tingkat eliminasi berkurang pada orang tua dan
pada pasien dengan gagal ginjal.

Penggunaan terapi. Ketorolac (diberikan sebagai garam trometamin Toradol, Ultram)

telah digunakan sebagai alternatif jangka pendek (kurang dari 5 hari) untuk opioid
untuk pengobatan nyeri sedang sampai berat dan intramuskular, intravena, atau
secara lisan. Tidak seperti opioid, toleransi, penarikan, dan depresi pernafasan tidak
terjadi. Seperti NSAID lainnya, sensitivitas aspirin merupakan kontraindikasi untuk
penggunaan ketorolac. Dosis yang khas adalah 30 sampai 60 mg (intramuskular);
15 sampai 30 mg (intravena); dan 5 sampai 30 mg (oral). Ketorolac digunakan
secara luas pada pasien pasca operasi, tetapi tidak boleh digunakan untuk
analgesia obstetri rutin. Topikal (tetes mata) ketorolac adalah FDA disetujui untuk
pengobatan konjungtivitis alergi musiman dan peradangan mata pasca operasi
setelah ekstraksi katarak.

Efek samping yang umum. Efek samping pada dosis oral biasanya meliputi
mengantuk, pusing, sakit kepala, nyeri pencernaan, dispepsia, mual, dan nyeri di
tempat suntikan.

diklofenak

Diklofenak adalah tNSAID yang paling umum digunakan di Eropa (McNeely dan Goa,
1999). Inhibitor selektif COX-2 lumiracoxib adalah analog diklofenak. Struktur
diklofenak adalah:

Properti farmakologis. Diklofenak memiliki analgesik, antipiretik, dan kegiatan

antiinflamasi. Potensinya terhadap COX-2 secara substansial lebih besar dari
indometasin, naproxen, atau beberapa tNSAIDs lainnya. Selain itu, diklofenak
muncul untuk mengurangi konsentrasi intraseluler AA bebas dalam leukosit,
mungkin dengan mengubah rilis atau serapan. Selektivitas diklofenak untuk COX-2
menyerupai celecoxib. Memang, kejadian efek samping gastrointestinal serius tidak
berbeda antara celecoxib dan diklofenak dalam sidang KELAS (Juni et al., 2002).
Selain itu, studi observasi telah mengangkat kemungkinan bahaya kardiovaskular
dari terapi kronis dengan diklofenak. Perbandingan acak skala besar diklofenak dan
selektif COX-2 inhibitor etoricoxib sedang berjalan.

Farmakokinetik. Diklofenak memiliki daya serap yang cepat, protein yang luas
mengikat, dan waktu paruh pendek (Tabel 26-2). Ada efek pertama-pass besar,
sehingga hanya sekitar 50% dari diklofenak tersedia secara sistemik. Diklofenak
terakumulasi dalam cairan sinovial setelah pemberian oral, yang mungkin
menjelaskan mengapa durasi efek terapi jauh lebih panjang dari paruh plasma.
Diklofenak dimetabolisme di hati oleh anggota dari subfamili CYP2C 4hydroxydiclofenac, metabolit utama, dan bentuk terhidroksilasi lainnya; setelah
glucuronidation dan sulfatasi metabolit diekskresikan dalam urin (65%) dan empedu
(35%).

Penggunaan terapi. Diklofenak disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan

simtomatik jangka panjang rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dan ankylosing
spondylitis. Tiga formulasi yang tersedia: perantara-release garam kalium
(CATAFLAM), bentuk tertunda-release (VOLTARIN, Voltarol [Inggris]), dan bentuk
extended-release (VOLTARIN-XR). Dosis harian yang biasa bagi mereka indikasi
adalah 100 sampai 200 mg, diberikan dalam beberapa dosis terbagi. Diklofenak
juga berguna untuk pengobatan jangka pendek nyeri muskuloskeletal akut, nyeri
pasca operasi, dan dismenore. Diklofenak juga tersedia dalam kombinasi dengan
misoprostol, analog PGE1 (ARTHROTEC) (Davis et al., 1995). Kombinasi ini, yang
mempertahankan khasiat diklofenak sekaligus mengurangi frekuensi ulkus
gastrointestinal dan erosi, adalah biaya-efektif dibandingkan dengan selektif COX-2
inhibitor meskipun biaya misoprostol ditambahkan (Morant et al., 2002). Selain itu,
larutan tetes mata diklofenak yang tersedia untuk pengobatan peradangan pasca
operasi setelah ekstraksi katarak.

Efek samping yang umum. Diklofenak menghasilkan efek samping (terutama

gastrointestinal) di sekitar 20% dari pasien, dan sekitar 2% dari pasien
menghentikan terapi sebagai hasilnya. Elevasi sederhana transaminase hati dalam
plasma terjadi pada 5% sampai 15% dari pasien. Meskipun biasanya moderat, nilai
transaminase dapat meningkatkan lebih dari tiga kali lipat persentase kecil pasien.
Ketinggian biasanya reversibel. Anggota lain dari keluarga ini asam phenylacetic
dari NSAID, bromfenac, ditarik dari pasar karena hubungannya dengan berat, luka
hati yang ireversibel pada beberapa pasien. Oleh karena itu, transaminase harus
diukur selama 8 minggu pertama terapi dengan diklofenak, dan obat harus
dihentikan jika nilai abnormal menetap atau jika tanda-tanda atau gejala lain
berkembang. Tanggapan yang tak diinginkan lainnya untuk diklofenak termasuk
efek SSP, ruam, reaksi alergi, retensi cairan, dan edema, dan jarang gangguan
fungsi ginjal. Obat ini tidak dianjurkan untuk anak-anak, ibu menyusui, atau wanita
hamil. Konsisten dengan preferensi untuk COX-2, dan tidak seperti ibuprofen,
diklofenak tidak mengganggu efek antiplatelet aspirin (Catella-Lawson et al., 2001).
Mengingat pengamatan ini, diklofenak bukanlah alternatif yang cocok untuk selektif
COX-2 inhibitor pada individu yang berisiko terhadap penyakit kardiovaskular atau
serebrovaskular.

Asam propionat DERIVATIF

pengantar

Turunan asam propionat yang disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gejala
rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, dan arthritis gout akut;
mereka juga digunakan sebagai analgesik, untuk tendinitis akut dan bursitis, dan
dismenore primer.

Ibuprofen, yang tNSAID paling umum digunakan di Amerika Serikat, adalah anggota
pertama dari kelas asam propionat NSAID untuk datang ke dalam penggunaan
umum, dan tersedia tanpa resep di Amerika Serikat. Naproxen, juga tersedia tanpa
resep, memiliki panjang tetapi variabel paruh, membuat administrasi dua kali sehari
layak (dan mungkin sekali sehari pada beberapa individu). Oxaprozin juga memiliki
paruh yang panjang dan mungkin dapat diberikan sekali sehari. Rumus struktur
obat ini ditunjukkan pada Gambar 26-3.

Studi klinis kecil menunjukkan bahwa turunan asam propionat sebanding efektifnya
dengan aspirin untuk kontrol tanda-tanda dan gejala rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis, mungkin dengan meningkatkan toleransi.

Ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, dan oxaprozin, yang

tersedia di Amerika Serikat, dijelaskan secara individual di bawah ini. Beberapa
agen tambahan dalam kelas ini sedang digunakan atau diteliti di negara-negara
lain. Ini termasuk fenbufen, karprofen, pirprofen, indobufen, dan asam tiaprofenat.

Properti farmakologis. Sifat farmakodinamik dari turunan asam propionat tidak

berbeda secara signifikan. Semua adalah inhibitor siklooksigenase selektif dengan
efek dan efek samping umum untuk tNSAIDs lainnya. Meskipun ada variasi dalam
potensi mereka sebagai inhibitor COX, ini bukan konsekuensi klinis yang jelas.
Beberapa turunan asam propionat, terutama naproxen, memiliki efek
penghambatan menonjol pada fungsi leukosit, dan beberapa data menunjukkan
bahwa naproxen mungkin memiliki khasiat sedikit lebih baik berkaitan dengan
analgesia dan bantuan dari pagi kekakuan (Hart dan Huskisson, 1984). Studi
epidemiologis menunjukkan bahwa sementara risiko relatif infark miokard tidak
berubah dengan ibuprofen, itu berkurang sekitar 10% naproxen, dibandingkan
dengan penurunan dari 20% sampai 25% aspirin. Ini saran dari perjanjian manfaat
dengan farmakologi klinis naproxen yang menunjukkan bahwa beberapa tapi tidak
semua individu tertutup dengan 500 mg dua kali sehari mempertahankan
penghambatan trombosit seluruh interval pemberian dosis.

Interaksi obat. Seperti halnya NSAID lainnya, turunan asam propionat dapat
mengganggu aksi obat antihipertensi dan diuretik, meningkatkan risiko perdarahan
dengan warfarin, dan meningkatkan risiko penekanan sumsum tulang dengan
methotrexate. Ibuprofen juga telah terbukti mengganggu efek antiplatelet aspirin
(lihat di atas). Ada juga bukti untuk interaksi yang sama antara aspirin dan
naproxen. Selain itu, turunan asam propionat dapat berinteraksi dengan obat lain
karena aviditas tinggi untuk albumin. Namun, mereka belum ditampilkan untuk
mengubah farmakokinetik obat hipoglikemik oral atau warfarin.

ibuprofen

Ibuprofen diberikan sebagai tablet yang mengandung 200-800 mg; hanya tablet
200 mg (Advil, Motrin, Nuprin, Brufen [Inggris], Anadin ULTRA [Inggris], orang lain)
yang tersedia tanpa resep.

Dosis hingga 800 mg empat kali sehari dapat digunakan dalam pengobatan
rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, tetapi dosis yang lebih rendah sering
memadai. Dosis umum untuk nyeri ringan sampai sedang, seperti yang dismenore
primer, adalah 400 mg setiap 4 sampai 6 jam sesuai kebutuhan. Ibuprofen telah
ditinjau (Davies, 1998a).

Farmakokinetik. Ibuprofen diserap dengan cepat, terikat rajin untuk protein, dan
mengalami metabolisme hepatik (90% dimetabolisme untuk hydroxylate atau
turunan karboksilat) dan ekskresi metabolit ginjal. Waktu paruh kira-kira 2 jam.
Equilibrium lambat dengan ruang sinovial berarti bahwa efek antiartritik yang dapat
bertahan setelah penurunan kadar plasma. Pada hewan percobaan, ibuprofen dan
metabolitnya mudah melewati plasenta.

Efek samping yang umum. Ibuprofen dianggap lebih baik ditoleransi daripada
aspirin dan indometasin dan telah digunakan pada pasien dengan riwayat
intoleransi gastrointestinal untuk NSAID lainnya. Namun demikian, 5% sampai 15%
dari pasien mengalami efek samping gastrointestinal.

Efek samping lain dari ibuprofen telah dilaporkan lebih jarang. Mereka termasuk
trombositopenia, ruam, sakit kepala, pusing, penglihatan kabur, dan dalam
beberapa kasus amblyopia beracun, retensi cairan, dan edema. Pasien yang
mengalami gangguan mata harus menghentikan penggunaan ibuprofen. Ibuprofen
dapat digunakan sesekali oleh wanita hamil; Namun, kekhawatiran tentang efek
menerapkan ketiga trimester, termasuk penundaan kelahiran. Ekskresi dalam ASI
dianggap minim, sehingga ibuprofen juga dapat digunakan dengan hati-hati oleh
wanita yang sedang menyusui.

naproxen

Sifat farmakologi dan penggunaan terapi naproxen (Aleve, Naprosyn, lain-lain) telah
ditinjau (Davies dan Anderson, 1997).

Farmakokinetik. Naproxen diserap sepenuhnya bila diberikan secara oral. Makanan

penundaan tingkat tapi tidak tingkat penyerapan. Konsentrasi puncak dalam plasma
terjadi dalam waktu 2 sampai 4 jam dan agak lebih cepat setelah pemberian
naproxen sodium. Penyerapan dipercepat dengan pemberian bersamaan natrium
bikarbonat namun tertunda oleh magnesium oksida atau aluminium hidroksida.
Naproxen juga diserap rektal, tetapi lebih lambat daripada setelah pemberian oral.
Waktu paruh dari naproxen dalam plasma adalah variabel. Sekitar 14 jam di muda,
dapat meningkatkan dua kali lipat sekitar pada orang tua karena penurunan
berhubungan dengan usia pada fungsi ginjal (Tabel 26-1).

Metabolit naproxen diekskresikan hampir seluruhnya dalam urin. Sekitar 30% dari
obat mengalami 6-demethylation, dan sebagian besar metabolit ini, serta naproxen
sendiri, diekskresikan sebagai glukuronida atau konjugat lainnya.

Naproxen hampir sepenuhnya (99%) terikat pada protein plasma setelah dosis
terapi normal. Naproxen melintasi plasenta dan muncul dalam susu wanita
menyusui sekitar 1% dari konsentrasi plasma ibu.

Efek samping yang umum. Efek samping gastrointestinal khas dengan naproxen
terjadi pada sekitar frekuensi yang sama seperti dengan indometasin, tapi mungkin
dengan sedikit keparahan. Efek samping SSP berkisar dari rasa kantuk, sakit kepala,
pusing, dan berkeringat, kelelahan, depresi, dan ototoksisitas. Reaksi yang kurang
umum termasuk pruritus dan berbagai masalah dermatologis. Beberapa contoh
penyakit kuning, gangguan fungsi ginjal, angioedema, trombositopenia, dan
agranulositosis telah dilaporkan.

Fenoprofen

Sifat farmakologi dan penggunaan terapi fenoprofen (NALFON) telah ditinjau

(Brogden et al., 1981).

Farmakokinetik dan Metabolisme. Dosis oral fenoprofen yang mudah tapi tidak
lengkap (85%) diserap. Kehadiran makanan dalam perut menghambat penyerapan
dan menurunkan konsentrasi puncak dalam plasma, yang biasanya dicapai dalam

waktu 2 jam. Administrasi seiring antasida tampaknya tidak mengubah konsentrasi

yang dicapai.

Setelah penyerapan, fenoprofen mengikat rajin ke protein, secara ekstensif

dimetabolisme, dan diekskresikan dalam urin dengan waktu paruh sekitar 3 jam
(Tabel 26-1).

Efek samping yang umum. Efek samping gastrointestinal dari fenoprofen yang mirip
dengan ibuprofen atau naproxen dan terjadi pada sekitar 15% pasien.

ketoprofen

Ketoprofen (Orudis, ORUVAIL) berbagi sifat farmakologi dari turunan asam propionat
lainnya (Veys, 1991) dan tersedia untuk dijual tanpa resep di Amerika Serikat. A
lebih kuat S-enantiomer tersedia di Eropa (Barbanoj et al., 2001). Selain
penghambatan COX, ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosom dan
memusuhi tindakan bradikinin. Tidak diketahui apakah tindakan ini relevan dengan
kemanjurannya pada manusia.

Farmakokinetik. Ketoprofen menunjukkan profil farmakokinetik mirip dengan

fenoprofen (Tabel 26-1). Memiliki paruh dalam plasma sekitar 2 jam kecuali pada
orang tua, di antaranya itu sedikit berkepanjangan. Ketoprofen terkonjugasi dengan
asam glukuronat dalam hati, dan konjugat yang diekskresikan dalam urin. Pasien
dengan gangguan fungsi ginjal menghilangkan obat lebih lambat.

Efek samping yang umum. Sekitar 30% dari pasien mengalami efek samping
gastrointestinal ringan dengan ketoprofen, yang mengalami penurunan jika obat
diambil dengan makanan atau antasida. Ketoprofen dapat menyebabkan retensi
cairan dan meningkatkan konsentrasi plasma kreatinin. Efek ini umumnya bersifat
sementara dan tanpa gejala dan lebih sering terjadi pada pasien yang menerima
diuretik atau pada mereka yang lebih tua dari 60. Dengan demikian, fungsi ginjal
harus dipantau pada pasien tersebut.

flurbiprofen

Sifat farmakologi, indikasi terapi, dan efek samping dari flurbiprofen (ANSAID) mirip
dengan derivatif antiinflamasi lain asam propionat (Tabel 26-1) dan telah ditinjau
(Davies, 1995). Flurbiprofen juga telah diteliti sebagai terapi antiplatelet; Namun,
bukti bahwa ia menawarkan keuntungan lebih aspirin dalam hal ini belum muncul.

oxaprozin

Oxaprozin (DAYPRO) memiliki sifat yang sama farmakologi, efek samping, dan
menggunakan terapi untuk orang-orang dari turunan asam propionat lainnya
(Davies, 1998b). Namun, sifat farmakokinetik yang sangat berbeda. Kadar plasma
puncak tidak tercapai sampai 3 sampai 6 jam setelah dosis oral, sedangkan
paruhnya dari 40 sampai 60 jam memungkinkan untuk administrasi sehari sekali.

ENOLIC ASAM (OXICAMS)

pengantar

Derivatif oxicam adalah asam enolic yang menghambat COX-1 dan COX-2 dan
memiliki antiinflamasi, analgesik, antipiretik dan aktivitas. Secara umum, mereka
adalah inhibitor COX nonselektif, meskipun satu anggota (meloxicam) menunjukkan
sederhana COX-2 selektivitas sebanding dengan celecoxib dalam darah manusia in
vitro dan telah disetujui sebagai selektif COX-2 inhibitor di beberapa negara (lihat di
bawah). Mereka sama efektifnya dengan aspirin, indometasin, atau naproxen untuk
pengobatan jangka panjang rheumatoid arthritis atau osteoarthritis. Uji coba
terkontrol membandingkan tolerabilitas pencernaan dengan aspirin belum
dilakukan. Keuntungan utama disarankan untuk senyawa ini adalah paruh panjang
mereka, yang memungkinkan sekali-a-hari dosis.

piroksikam

Sifat farmakologi dan penggunaan terapi piroksikam telah ditinjau (Guttadauria,

1986).

Properti farmakologis. Piroksikam efektif sebagai agen anti-inflamasi. Hal ini dapat
menghambat aktivasi neutrofil, ternyata independen dari kemampuannya untuk
menghambat siklooksigenase; maka, mode tambahan tindakan antiinflamasi telah
diusulkan, termasuk penghambatan proteoglycanase dan kolagenase dalam tulang
rawan. Sekitar 20% dari pasien mengalami efek samping dengan piroksikam, dan
sekitar 5% dari pasien menghentikan penggunaan karena efek ini.

Farmakokinetik dan Metabolisme. Piroksikam diserap sepenuhnya setelah

pemberian oral dan mengalami resirkulasi enterohepatik; Konsentrasi puncak dalam
plasma terjadi dalam waktu 2 sampai 4 jam (Tabel 26-1). Makanan dapat menunda
penyerapan. Perkiraan waktu paruh dalam plasma telah variabel; rata-rata adalah
sekitar 50 jam.

Setelah penyerapan, piroksikam yang luas (99%) terikat pada protein plasma.
Konsentrasi dalam plasma dan cairan sinovial yang serupa di steady state
(misalnya, setelah 7 sampai 12 hari). Kurang dari 5% dari obat diekskresikan dalam
urin tidak berubah. Transformasi metabolik utama pada manusia adalah CYPdimediasi hidroksilasi cincin piridil (terutama oleh isozim dari subfamili CYP2C), dan
ini metabolit aktif dan akun glukuronida konjugasi untuk sekitar 60% dari obat
diekskresikan dalam urin dan feses.

Penggunaan terapi. Piroksikam (Felden) disetujui di Amerika Serikat untuk

pengobatan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis. Karena onset lambat dari
tindakan dan pencapaian tertunda steady state, kurang cocok untuk analgesia akut
tetapi telah digunakan dalam gout akut. Perhatian diperlukan pada pasien yang
memakai lithium karena piroksikam dapat mengurangi ekskresi ginjal obat ini
sampai batas klinis yang signifikan. Dosis harian yang biasa adalah 20 mg dan
karena waktu paruh yang panjang, tingkat darah mapan tidak mencapai selama 7
sampai 12 hari.

meloxicam

Meloxicam (MOBIC) telah disetujui baru-baru ini oleh FDA untuk digunakan dalam
osteoarthritis. Telah Ulasan (Fleischmann et al., 2002).

Dosis yang dianjurkan untuk meloxicam adalah 7,5-15 mg sekali sehari selama
osteoarthritis dan 15 mg sekali sehari untuk rheumatoid arthritis.

Meloxicam menunjukkan kira-kira sepuluh kali lipat COX-2 selektivitas rata-rata di

ex vivo tes (Panara et al., 1999). Namun, hal ini cukup bervariasi, dan keuntungan
klinis atau bahaya yang belum ditetapkan. Memang, bahkan dengan spidol
pengganti, hubungan dengan dosis tidak linier. Ada signifikan kurang lambung
cedera dibandingkan dengan piroksikam (20 mg / hari) pada subyek diobati dengan
7,5 mg / hari meloxicam, tetapi keuntungan hilang dengan 15 mg / hari (Patoia et
al., 1996). Seperti diklofenak, meloxicam tidak akan tampak seperti alternatif yang
diinginkan untuk meresepkan celecoxib kepada pasien pada peningkatan risiko
infark miokard atau stroke.

Oxicams lainnya

Sejumlah turunan oxicam lainnya berada di bawah studi atau penggunaan di luar
Amerika Serikat. Ini termasuk beberapa prodrugs piroksikam (ampiroxicam,
droxicam, dan pivoxicam), yang telah dirancang untuk mengurangi iritasi
gastrointestinal. Namun, seperti sulindac, setiap penurunan teoritis dalam toksisitas
lambung yang berkaitan dengan administrasi prodrug yang diimbangi dengan
lambung COX-1 penghambatan dari obat aktif beredar secara sistemik. Oxicams lain
yang diteliti atau digunakan di luar Amerika Serikat termasuk lornoxicam (XEFO
[Inggris]) (Balfour et al., 1996), cinnoxicam (SINARTROL [ITALY]), sudoxicam, dan
tenoxicam (Nilsen, 1994). Efikasi dan toksisitas obat ini mirip dengan piroksikam.
Lornoxicam adalah unik di antara turunan asam enolic dalam hal ini memiliki onset
yang cepat tindakan dan waktu paruh yang relatif singkat (3-5 jam) (Skjodt dan
Davies, 1998).

nabumeton

Nabumeton merupakan agen anti-inflamasi yang disetujui pada tahun 1991 untuk
digunakan di Amerika Serikat. Telah Ulasan (Davies, 1997). Struktur nabumeton
adalah:

Uji klinis dengan nabumeton (Relafen) telah menunjukkan efikasi substansial dalam
pengobatan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, dengan kejadian yang relatif
rendah efek samping. Dosis yang biasanya adalah 1000 mg sekali sehari. Obat ini
juga memiliki off-label digunakan dalam pengobatan jangka pendek cedera jaringan
lunak.

Properti farmakologis. Nabumeton adalah prodrug sebuah; dengan demikian itu

adalah inhibitor lemah dari COX in vitro tetapi inhibitor COX kuat in vivo.

Farmakokinetik dan Metabolisme. Nabumeton diserap dengan cepat dan dikonversi

dalam hati menjadi satu atau lebih aktif metabolit, terutama asam 6-metoksi-2Naphthylacetic, inhibitor selektif ampuh COX (Patrignani et al., 1994). Metabolit ini,
tidak aktif oleh O-demetilasi dalam hati, kemudian terkonjugasi sebelum ekskresi,
dan dihilangkan dengan paruh sekitar 24 jam.

Efek Samping. Nabumeton dikaitkan dengan nyeri perut bagian bawah kram dan
diare, namun kejadian ulserasi gastrointestinal tampaknya lebih rendah
dibandingkan dengan tNSAIDs lain (Scott et al., 2000), meskipun acak, studi
terkontrol secara langsung membandingkan tolerabilitas dan hasil klinis belum
dilakukan. Efek samping lain termasuk ruam, sakit kepala, pusing, nyeri ulu hati,
tinnitus, dan pruritus.

DERIVATIF PYRAZOLON

Jenis obat-obatan termasuk fenilbutazon, oxyphenbutazone, antipyrine,

aminopyrine, dan dipyrone; Saat ini, hanya tetes antipyrine otic tersedia di Amerika
Serikat. Obat ini digunakan secara klinis selama bertahun-tahun tetapi pada
dasarnya telah ditinggalkan karena kecenderungan mereka untuk menyebabkan
agranulositosis ireversibel. Dipyrone diperkenalkan kembali di Eropa sekitar 10
tahun yang lalu karena penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa risiko efek
samping yang mirip dengan acetaminophen dan lebih rendah dari aspirin. Namun,
penggunaannya masih terbatas. Derivatif pirazolon dibahas dalam edisi
sebelumnya buku ini.
CYCLCOOXYGENASE-2 SELEKTIF OAINS

pengantar

Penggunaan terapi dari tNSAIDs telah dibatasi oleh tolerabilitas miskin. Pengguna
kronis cenderung mengalami iritasi gastrointestinal pada sampai dengan 20%
kasus. Namun, kejadian ini efek samping telah jatuh tajam dalam populasi sebelum
pengenalan coxib, mungkin mencerminkan pindah dari penggunaan dosis tinggi
aspirin sebagai strategi obat antiinflamasi. Studi dari gen awal langsung disebabkan
oleh peradangan menyebabkan penemuan gen dengan homologi signifikan
terhadap enzim COX asli, sekarang ditunjuk COX-2. Karena ekspresi enzim COX
kedua ini diatur oleh sitokin dan mitogens, diusulkan untuk menjadi sumber
dominan pembentukan prostaglandin inflamasi dan kanker. Lebih lanjut diusulkan
bahwa asli, konstitutif menyatakan COX adalah sumber utama dari prostaglandin
cytoprotective dibentuk oleh epitel gastrointestinal. Dengan demikian,
penghambatan selektif COX-2 mendalilkan untuk membeli efek yang sama dengan
tNSAIDs tetapi dengan tolerabilitas yang lebih baik. Kristalisasi selanjutnya COX-1
dan COX-2 mengungkapkan konservasi yang luar biasa dari struktur tersier. Namun,
salah satu perbedaan adalah dalam saluran hidrofobik dimana AA memperoleh
akses substrat ke situs aktif COX, yang terkubur di dalam molekul. Saluran ini lebih
akomodatif dalam COX-2 struktur dan akibatnya menunjukkan substrat spesifisitas
yang lebih luas daripada di COX-1. Hal ini juga berisi saku samping yang dalam
retrospeksi memberi penjelasan struktural untuk identifikasi di layar dari dua enzim
in vitro inhibitor molekul kecil yang berbeda-beda spesifik untuk COX-2 (Smith et al.,
2000). Meskipun ada perbedaan dalam hierarki relatif, tergantung pada apakah
layar dilakukan dengan menggunakan enzim rekombinan, sel, atau tes darah secara
keseluruhan, sebagian besar tNSAIDs menyatakan selektivitas yang sama untuk
menghambat dua enzim.

Bagian ini berfokus pada obat yang dikembangkan secara khusus untuk mendukung
penghambatan COX-2, yang kelas awal adalah coxib. Seperti dibahas di atas,
beberapa obat yang lebih tua (misalnya, nimesulide [tidak tersedia di Amerika
Serikat], diklofenak, dan meloxicam) menunjukkan relatif selektivitas untuk COX-2
penghambatan dalam tes darah seluruh yang menyerupai pertama disetujui
inhibitor spesifik COX- 2, celecoxib (Brune dan Hinz, 2004; FitzGerald dan patrono,
2001).

Tiga anggota kelas awal COX-2 inhibitor, yang coxib, telah disetujui untuk digunakan
di Amerika Serikat dan Eropa. Kedua rofecoxib dan valdecoxib kini telah ditarik dari
pasar dalam pandangan profil acara mereka merugikan. Dua lainnya, parecoxib dan

etoricoxib, disetujui di Eropa tapi masih dalam pertimbangan di Amerika Serikat.

Yang terbaru obat dalam kelas, lumiracoxib, sedang dipertimbangkan untuk
disetujui di Eropa dan Amerika Serikat. Tingkat relatif selektivitas untuk COX-2
inhibisi adalah lumiracoxib = etoricoxib> valdecoxib = rofecoxib >> celecoxib.
Namun, ada perbedaan yang cukup besar dalam menanggapi coxib antara individuindividu dan tidak diketahui bagaimana tingkat selektivitas dapat berhubungan
dengan baik keberhasilan atau profil efek samping, meskipun tampaknya mungkin
berhubungan dengan keduanya. Tidak ada uji klinis terkontrol yang
membandingkan hasil antara coxib telah dilakukan. Struktur kimia dari coxib
ditunjukkan pada Gambar 26-4.

Farmakokinetik. Sebagian besar coxib didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh.

Celecoxib sangat lipofilik, sehingga terakumulasi dalam lemak dan mudah diangkut
ke dalam SSP. Lumiracoxib lebih asam daripada yang lain, yang dapat mendukung
akumulasi pada lokasi inflamasi. Meskipun perbedaan-perbedaan yang halus,
semua coxib mencapai konsentrasi otak yang cukup untuk memiliki efek analgesik
pusat dan semua mengurangi pembentukan prostaglandin di sendi meradang.
Semua diserap dengan baik, tetapi konsentrasi puncak yang dicapai dengan
lumiracoxib dan etoricoxib di sekitar 1 jam dibandingkan dengan 2 sampai 4 jam
dengan agen lain (Tabel 26-1). Semua coxib yang ekstensif protein-terikat
(etoricoxib dan rofecoxib sekitar 90%, yang lain sekitar 97% sampai 99%). Perkiraan
diterbitkan dari paruh obat ini bervariasi (2 sampai 6 jam untuk lumiracoxib, 6
sampai 12 jam untuk celecoxib dan valdecoxib, 15 sampai 18 jam untuk rofecoxib,
dan 20 sampai 26 jam untuk etoricoxib). Namun, konsentrasi plasma puncak
lumiracoxib melebihi jauh yang diperlukan untuk menghambat COX-2, menunjukkan
farmakodinamik paruh diperpanjang. Beberapa data yang menghubungkan
farmakokinetik untuk farmakodinamik untuk salah satu coxib berada dalam domain
publik. Demikian juga, ada sedikit informasi tentang penyebab variabilitas antar dan
intraindividual respons obat, yang cukup besar.

Interaksi obat-obat. Para coxib dimetabolisme oleh berbagai CYPs, termasuk CYP3A,
CYP2C9, CYP2D6, dan CYP1A2. Rofecoxib sedikit berbeda dalam bahwa langkah
pertama dalam metabolisme dikatalisis oleh reduktase sitosol. Celecoxib,
valdecoxib, dan parecoxib prodrug semua dimetabolisme terutama oleh CYP2D6,
yang memetabolisme sekitar 20% dari semua obat (lihat Bab 3). Meskipun buruk
diinduksi, ia memiliki farmakogenetik penting karena varian polimorfik dengan
aktivitas yang sangat rendah berbeda dalam frekuensi antara populasi. Prevalensi
homozigositas untuk varian ini adalah sekitar 10% di Kaukasia, 5% di India, 2%
sampai 3% di Afrika, dan 1% di Asia. Metabolisme miskin rentan untuk
mengembangkan konsentrasi tinggi NSAID yang relevan, sementara metabolisme
luas rentan terhadap interaksi obat yang melibatkan penghambatan kompetitif

enzim. Sebagai contoh, celecoxib menghambat metabolisme metoprolol dan

menghasilkan akumulasi. Interaksi serupa telah diamati dengan selective serotonin
reuptake inhibitor, antidepresan trisiklik, beberapa agen neuroleptik, dan obat
antiaritmia. Valdecoxib (dan parecoxib) rentan terhadap interaksi yang sama,
sedangkan rofecoxib berinteraksi dengan teofilin. Tidak seperti tNSAIDs, inhibitor
spesifik COX-2 tidak akan diharapkan untuk pharmacodynamically meningkatkan
risiko perdarahan pada warfarin. Namun, baik rofecoxib dan valdecoxib dapat
mempengaruhi disposisi warfarin, meningkatkan langkah-langkah kerja obat seperti
waktu protrombin dan memperkuat risiko perdarahan. Ada saran anekdot dari
interaksi dengan methotrexate mengakibatkan depresi sumsum tulang. Spesifik
COX-2 inhibitor, seperti tNSAIDs, dapat membatasi efektivitas beberapa kelas obat
antihipertensi. Saat ini, kejadian komparatif komplikasi renovaskular pada tNSAIDs
dibandingkan COX-2 inhibitor selektif tidak diketahui. Seperti dengan semua NSAID,
penggunaan obat ini harus berhati-hati pada pasien dengan hiperaldosteronisme
sekunder karena hati, jantung, atau dekompensasi ginjal.

Gunakan klinis. Pertama COX-2 inhibitor (misalnya, celecoxib, rofecoxib, dan

valdecoxib) memperoleh persetujuan FDA berdasarkan profil efek samping unggul
dalam studi endoskopi gastrointestinal bila dibandingkan dengan tNSAIDs. Setelah
persetujuan, hasil studi klinis terhadap tNSAIDs dilakukan dengan celecoxib, dan
rofecoxib (studi CLASS Silverstein et al, 2000). (Studi VIGOR;. Bombardier et al,
2000). Hanya satu dari ini, studi VIGOR, melaporkan perbedaan yang signifikan
dalam hasil pencernaan yang signifikan secara klinis; tersebut dibelah dua dari 4%
pada tNSAID pembanding, naproxen, 2% pada rofecoxib. Publikasi dataset penuh
dari studi CLASS mengungkapkan ada perbedaan antara celecoxib dan pembanding
yang, ibuprofen dan diklofenak (Juni et al., 2002). Sedangkan hasil dari uji coba ini
tercermin dalam pelabelan coxib, data tidak membenarkan label COX-2 inhibitor
selektif sebagai kelas obat yang berbeda dari NSAID. Semua tiga dari coxib disetujui
FDA telah terbukti mampu bantuan dari postextraction sakit gigi dan membayar
bantuan dosis-tergantung dari peradangan pada osteoarthritis dan rheumatoid
arthritis. Celecoxib juga disetujui untuk kemoprevensi dari poliposis coli; Namun, uji
coba terkontrol plasebo menunjukkan peningkatan dosis tergantung pada infark
miokard dan stroke (Bresalier et al., 2005).

celecoxib

Celecoxib (Celebrex) telah disetujui untuk pemasaran di Amerika Serikat pada tahun
1998. Rincian farmakologi yang telah ditinjau (Davies et al., 2000).

Farmakokinetik. Bioavailabilitas celecoxib mulut tidak diketahui, namun kadar

plasma puncak terjadi pada 2 sampai 4 jam postdose. Celecoxib terikat secara
ekstensif pada protein plasma. Sedikit obat diekskresikan tidak berubah; sebagian
besar diekskresikan sebagai asam dan glukuronida metabolit karboksilat dalam urin
dan feses. Penghapusan paruh sekitar 11 jam. Obat yang biasa diberikan sekali atau
dua kali per hari selama pengobatan kronis. Insufisiensi ginjal dikaitkan dengan
sederhana, penurunan klinis signifikan dalam konsentrasi plasma. Celecoxib belum
diteliti pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat. Konsentrasi plasma meningkat
sekitar 40% dan 180% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang,
masing-masing, dan dosis harus dikurangi oleh setidaknya 50% pada pasien dengan
gangguan hati moderat. Interaksi yang signifikan terjadi dengan flukonazol dan
lithium tapi tidak dengan ketoconazole atau metotreksat. Celecoxib dimetabolisme
terutama oleh CYP2C9. Meskipun tidak substrat, celecoxib juga merupakan inhibitor
CYP2D6. Kewaspadaan klinis diperlukan selama coadministration obat yang
diketahui menghambat CYP2C9 dan obat-obatan yang dimetabolisme oleh CYP2D6.

Properti farmakologi, efek samping, dan Penggunaan Terapi. Efek dikaitkan dengan
penghambatan produksi prostaglandin di kidneyhypertension dan edemaoccur
dengan inhibitor COX nonselektif dan juga dengan celecoxib. Studi pada tikus dan
beberapa bukti epidemiologis menunjukkan bahwa kemungkinan hipertensi pada
NSAID mencerminkan tingkat penghambatan COX-2 dan selektivitas dengan yang
dicapai. Dengan demikian, risiko trombosis, hipertensi, dan aterosklerosis
dipercepat secara mekanis terintegrasi. Para coxib harus dihindari pada pasien
rentan terhadap penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular. Tak satu pun dari
coxib telah membentuk kemanjuran klinis lebih tNSAIDs, sementara celecoxib telah
gagal membangun keunggulan atas tNSAIDs dalam mengurangi efek samping
gastrointestinal. Sementara selektif COX-2 inhibitor tidak berinteraksi untuk
mencegah efek antiplatelet aspirin, sekarang diperkirakan bahwa mereka
kehilangan keuntungan pencernaan mereka atas tNSAID sendirian bila digunakan
bersama dengan aspirin. Pengalaman dengan selektif COX-2 inhibitor pada pasien
yang menunjukkan aspirin hipersensitivitas terbatas, dan hati-hati harus diamati.

Celecoxib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan osteoarthritis dan

rheumatoid arthritis. Dosis yang dianjurkan untuk mengobati osteoarthritis adalah
200 mg per hari sebagai dosis tunggal atau sebagai dua dosis 100 mg. Dalam
pengobatan rheumatoid arthritis, dosis yang dianjurkan adalah 100 hingga 200 mg
dua kali per hari. Dalam terang informasi terbaru tentang potensi bahaya
kardiovaskular, dokter disarankan untuk menggunakan dosis rendah untuk waktu
sesingkat mungkin. Bukti saat ini tidak mendukung penggunaan coxib sebagai
pilihan pertama di antara tNSAIDs.

valdecoxib

Farmakokinetik. Valdecoxib (Bextra) diserap dengan cepat (1 sampai 2 jam), tetapi

konsentrasi serum puncak yang tertunda oleh adanya makanan (Tabel 26-1). Itu
mengalami metabolisme hepatik yang luas oleh CYP3A4 dan CYP2C9 dan nondependent-CYP glucuronidation. Valdecoxib adalah inhibitor lemah CYP2C9 dan
lemah sampai sedang inhibitor CYP2C19. Administrasi seiring valdecoxib dengan
CYP3A4 dikenal dan 2C9 inhibitor (misalnya, flukonazol dan ketokonazol)
meningkatkan kadar plasma valdecoxib. Penggunaan bersama dari valdecoxib
dengan warfarin (substrat CYP2C9) menyebabkan peningkatan kecil namun
signifikan dalam tingkat plasma dan antikoagulan efek warfarin. Interaksi dengan
diazepam, glyburide, norethindrone, etinil estradiol, omeprazole, dan
dekstrometorfan juga telah didokumentasikan. Metabolit dari valdecoxib
diekskresikan dalam urin. Waktu paruh adalah sekitar 7 sampai 8 jam, tetapi dapat
secara signifikan diperpanjang pada orang tua atau orang-orang dengan gangguan
hati, dengan akumulasi obat berikutnya (Fenton et al., 2004). Di luar Amerika
Serikat, valdecoxib tersedia untuk injeksi.

Properti farmakologi, efek samping, dan Penggunaan Terapi. Pada dosis terapi,
valdecoxib telah menunjukkan lesi endoskopi dibuktikan secara signifikan kurang
dari tNSAIDs. Seperti NSAID lainnya, valdecoxib dapat meningkatkan tekanan darah
pada individu yang memiliki kecenderungan (Fenton et al., 2004). Valdecoxib telah
menerima persetujuan FDA untuk digunakan dalam osteoarthritis, rheumatoid
arthritis dewasa, dan dismenore primer. Hal ini juga efektif dalam nyeri sedang
sampai akut, terutama jika diberikan Terlebih Dahulu (misalnya, sebelum prosedur
gigi) dan telah terbukti menurunkan persyaratan opioid pasca operasi secara
substansial (Fenton et al., 2004). Namun, valdecoxib telah dikaitkan dengan
peningkatan tiga kali lipat risiko kardiovaskular pada dua studi pasien yang
menjalani operasi jantung graft bypass (Furberg et al., 2005). Seperti celecoxib,
komite penasihat FDA Ulasan totalitas bukti dan menyimpulkan bahwa valdecoxib
memang meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke dan harus dihindari pada
pasien rentan terhadap kondisi ini. Masalah lain adalah link penyebab sindrom
Stevens-Johnson, kondisi kulit menodai yang jarang mempersulit sulfonamid, seperti
valdecoxib. Berdasarkan pertimbangan tersebut dan tidak adanya manfaat yang
ditetapkan dibandingkan dengan NSAID tradisional, FDA diminta penarikan
valdecoxib dari pasar. Tidak ada studi hasil pencernaan dengan valdecoxib telah
dilakukan dan tidak ada bukti bahwa kemanjuran klinis melebihi dari tNSAIDs.
Dengan demikian, bukti saat ini manfaat: risiko tidak akan mendukung pemilihan
valdecoxib sebagai NSAID pilihan pertama, jika sama sekali. Akhirnya, reaksi kulit

yang mengancam jiwa (termasuk epidermal toksik nekrolisis, sindrom StevensJohnson, dan eritema multiforme) telah dilaporkan dalam hubungan dengan
valdecoxib. Obat harus dihentikan pada tanda pertama dari ruam, lesi mukosa, atau
tanda-tanda lain dari hipersensitivitas. Bahaya tambahan ini membuat valdecoxib
pilihan terapi mungkin.

rofecoxib

Rofecoxib (Vioxx) diperkenalkan pada tahun 1999. Rincian yang farmakodinamik,

farmakokinetik, keberhasilan terapi, dan toksisitas telah ditinjau (Davies et al.,
2003). Berdasarkan analisis sementara data dari Pencegahan Adenomatous polip
pada Vioxx (menyetujui) studi, yang menunjukkan (dua kali lipat) peningkatan yang
signifikan dalam kejadian peristiwa tromboembolik serius dalam mata pelajaran
yang menerima 25 mg rofecoxib relatif terhadap plasebo (Bresalier et al., 2005 ),
rofecoxib ditarik dari pasar di seluruh dunia (FitzGerald, 2004). FDA panel penasehat
setuju bahwa rofecoxib meningkatkan risiko infark miokard dan stroke dan bahwa
bukti akumulasi lebih besar daripada valdecoxib dan muncul lebih meyakinkan
daripada celecoxib. Hanya rofecoxib, bagaimanapun, telah membentuk keunggulan
atas tNSAIDs dalam hal hasil pencernaan, yang menyesuaikan risiko: rasio manfaat.
Jika diperkenalkan kembali, itu akan hanya prestasi pertimbangan pada pasien
dengan intoleransi gastrointestinal parah tNSAIDs yang berisiko terbukti rendah
penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular.

coxib lainnya

Pengalaman klinis dengan coxib lainnya terbatas. Parecoxib adalah prodrug dari
valdecoxib dan dapat diberikan secara parenteral. Etoricoxib diberikan sekali sehari
dan telah di pasar di Eropa. Badan pengawas Eropa menyimpulkan bahwa, bersama
dengan coxib lainnya, meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke; mereka
dibatasi secara khusus penggunaannya pada pasien dengan hipertensi. Lumiracoxib
masih dikaji di Eropa dan Amerika Serikat. Pertimbangan farmakokinetik diuraikan
pada Tabel 26-1.

Parecoxib. Farmakokinetik. Parecoxib tersedia di luar Amerika Serikat untuk injeksi

intravena dan intramuskuler. Hal ini diserap dengan cepat (kurang lebih 15 menit)
dan dikonversi (15-52 menit) dengan deoxymethylation ke valdecoxib, obat aktif
(Tabel 26-1) (Karim dkk., 2001).

Properti farmakologi, efek samping umum, dan Penggunaan Terapi. Parecoxib

(DynaStat) tersedia di Jerman dan Australia, tetapi tidak di Inggris atau Amerika
Serikat. Ini adalah satu-satunya coxib tersedia melalui suntikan dan telah terbukti
menjadi analgesik yang efektif untuk periode perioperatif ketika pasien tidak dapat
minum obat oral. Namun, belum tersedia secara luas, dan pengalaman klinis
terbatas. Secara umum, keuntungan dan kerugian yang berkaitan dengan
valdecoxib (lihat di atas) berlaku untuk Parecoxib, termasuk risiko hipersensitivitas
atau reaksi kulit.

Lumiracoxib. Farmakokinetik. Lumiracoxib adalah unik di antara coxib dalam

menjadi asam lemah. Hal ini dengan cepat dan baik diserap, dengan konsentrasi
puncak plasma terjadi dalam 1 sampai 3 jam. Sifat asam yang memungkinkan
untuk menembus baik ke daerah peradangan. Waktu paruh dalam cairan sinovial
jauh lebih lama dari dalam plasma. Konsentrasi lumiracoxib di cairan sinovial 24 jam
setelah pemberian dosis tunggal akan diharapkan untuk menghasilkan substansial
COX-2 penghambatan. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa dosis sekali sehari
mungkin cukup untuk beberapa pengguna meskipun plasma pendek paruhnya.
Namun, konsentrasi plasma puncak jauh melampaui orang-orang yang diperlukan
untuk secara maksimal menghambat COX-2, yang konsisten dengan
farmakodinamik paruh panjang, tercermin dari penghambatan berkelanjutan
prostasiklin ekskresi metabolit sebanding dengan yang diamati dengan coxib
lainnya. In vitro, lumiracoxib menunjukkan besar selektivitas COX-2 dari salah satu
coxib yang tersedia saat ini (Tacconelli et al., 2004).

Properti farmakologi, efek samping umum, dan Penggunaan Terapi. Lumiracoxib

menunjukkan potensi yang mirip dengan naproxen tetapi dengan jauh lebih besar
COX-2 selektivitas. Studi dalam jumlah kecil subyek menunjukkan bukti sedikit atau
tidak ada endoskopi cedera lambung pada dosis terapi yang tinggi (Kivitz et al,
2004;.. Atherton et al, 2004). Telah terbukti efektif dalam pengobatan dismenore
dengan khasiat mirip dengan naproxen (Bitner et al., 2004). Perlu dicatat bahwa ini
tidak ekivalensi studi.

Informasi lebih lanjut mengenai keamanan lumiracoxib telah disediakan oleh

temuan Terapi Arthritis Research and Gastrointestinal acara Trial (TARGET; Farkouh
et al, 2004;. Schnitzer et al, 2004.). Sidang sebenarnya terdiri dari dua studi yang
berbeda membandingkan lumiracoxib baik ibuprofen atau naproxen di lebih dari
18.000 pasien osteoarthritis secara agregat. Pasien berusia 50 tahun atau lebih tua
dan percobaan dikelompokkan berdasarkan dosis rendah aspirin. Pasien dengan

penyakit arteri koroner yang sudah ada sebelumnya yang signifikan dikeluarkan.
TARGET mendeteksi jumlah kelebihan infark miokard antara pasien yang memakai
lumiracoxib dibandingkan dengan naproxen dan perbedaan ini dilemahkan oleh
aspirin. Sebaliknya, ibuprofen tampaknya melemahkan efek menguntungkan dari
aspirin. Tingkat kejadian kardiovaskular pada lumiracoxib berbeda jauh antara
kedua studi, membuat kompleks penilaian gabungan mereka. TARGET adalah terlalu
kurang bertenaga untuk menilai dampak relatif lumiracoxib versus tNSAIDs pada
kejadian vaskular. Sementara lumiracoxib peningkatan tekanan darah ke tingkat
sedikit lebih rendah daripada NSAID, perbedaan-perbedaan ini dari beberapa
milimeter air raksa rata-rata dinilai secara retrospektif dan sulit untuk menafsirkan.
Lumiracoxib dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam frekuensi
komplikasi ulkus pada pasien yang tidak bersamaan mengambil aspirin dosis
rendah; manfaat menghilang, namun, pada pasien yang memakai aspirin. Akhirnya,
frekuensi lebih besar dari elevasi tiga kali lipat transaminase hati adalah 2,6% untuk
lumiracoxib dibandingkan 0,6% untuk tNSAIDs pembanding. Diimbangi dengan
pengorbanan dari tinggi risiko kejadian kardiovaskular dan hepatotoksisitas, sempit
manfaat perlindungan pencernaan lumiracoxib membuat penggunaannya sulit
untuk membenarkan, khususnya pada pasien juga mengambil aspirin dosis rendah