RESUME JURNAL IMUNOLOGI

ZULFIKRAN MOH RIZKI AZIS

P27834119133

PROGRAM STUDI D4 ALIH JENJANG ANALIS KESEHATAN

POLTEKKES KEMENKES SURABAYA
2019
Resume Jurnal

MAKROFAG DENGAN FUNGSI REGULASI, SEBUAH PELUANG TERAPI BARU

DALAM PENYAKIT AUTOIMUN

PENDAHULUAN Makrofag memiliki peran penting dalam sistem kekebalan tubuh bawaan,
mengendalikan fagositosis, membunuh bakteri, memproduksi sitokin dan
menghadirkan antigen pada sel T naif untuk membangun respons imun adaptif.
Makrofag jaringan menunjukkan profil dan karakteristik transkripsi tertentu
tergantung pada jaringan spesifik tempat makrofag berada [4], seperti sel-sel
mikroglial di otak, sel-sel Kupffer di hati, makrofag alveolar di paru-paru,
osteoklas di tulang dan makrofag red-pulp di limpa [5]. Pada waktu peradangan
monosit dikerahkan pada lokasi radang dan jaringan limfoid dan berubah
menjadi magrofag yang berperan penting pada proses awal dan penyembuhan
inflamasi. Makrofag dapat mensekresi faktor yang mendukung kelangsungan
hidup, perbaikan [8-10], proliferasi hepatosit [11] serta neuron, dan regenerasi
otot rangka [12,13]. Dalam konteks ini, pemahaman tentang mekanisme
molekuler yang mendorong penyebaran makrofag ke arah anti-inflamasi dan
/atau kemungkinan imun-regulasi dapat membuka pemahaman baru dan strategi
terapi untuk penyakit autoimun. Namun, pertanyaan pentingnya bagaimana
hubungan penyesuaian makrofag dalam memperantarai proses inflamasi.Dalam
ulasan ini, kami bertujuan untuk menggambarkan asal dan fungsi makrofag,
perbedaan jenisnya, dan peran mereka sebagai sel yang mengatur dan
mengendalikan imunitas bawaan dan adaptatif.
SISTEM Sistem fagosit mononuklear (MPS), yang berasal dari sel-sel progenitor sumsum
FAGOSIT tulang, disusun oleh monosit, makrofag, dan sel dendritik (DC). Sistem ini
MONONUKLEA memainkan peran fisiologis dan patologis, di mana monosit darah perifer pindah
ke jaringan dan berubah menjadi makrofag dewasa atau DC. Proses perubahan
R
monosit didorong oleh berbagai sitokin, terutama granulocytes macrophages
MEDULLAR colony-stimulating factor (GM-CSF) dan macrophage colony stimulating factor
(M-CSF). GM-CSF menginduksi perubahan monosit menjadi DC dan, di bawah
pengaruh M-CSF dan GM-CSF, monosit menjadi makrofag [18,19].
MONOSIT Monosit merupakan bagian sel darah dari MPS. Sebelumnya dikenal sebagai
agranulosit, sel-sel ini adalah sel berukuran terbesar di MPS, mengandung inti
berbentuk tapal kuda khas dalam sitoplasma mereka [21]. Secara fisiologis,
monosit beredar dalam darah, sumsum tulang, dan limpa [21,22]. Monosit dikenal
sebagai garis pertahanan kedua, setelah neutrofil, pada sistem kekebalan tubuh
bawaan. Dalam limpa, monosit dicirikan oleh marker spesifik, termasuk
CD11bhigh dan (CD90, B220, CD49b, NK1.1, Ly-6G, F4 / 80, I-Ab, CD11c).
Atas dasar ini, monosit manusia dibagi menjadi tiga kelompok yang berbeda
secara fenotip dan fungsional sesuai dengan perbedaan ekspresi pengkodean
 CD14 dan CD16 untuk reseptor lipopolysaccharide dan reseptor gamma afinitas
rendah FC (FCGR3). Monosit klasik (CD14 ++ CD16−) menyumbang 80-90%
pada monosit darah manusia, monosit menengah (CD14 + CD16 +) terdiri pada ~
2-5% dan monosit non-klasik (CD14 − CD16 ++) sisanya 2-10% sisanya [26,27].
Jenis monosit klasik dan menengah menunjukkan sifat inflamasi, sedangkan jenis
monosit nonkelas menunjukkan perilaku patroli di sepanjang dinding pembuluh
darah, merespons infeksi virus [28]. Jumlah monosit darah yang bersirkulasi dapat
sangat meningkat dalam beberapa menit oleh stres atau olahraga diikuti dengan
kembali dengan cepat ke kadar awal. Pada peradangan, monosit sebagai respons
terhadap rangsangan proinflamasi pindah ke tempat yang meradang dan jaringan
limfoid. Monosit menetralkan patogen dan molekul toksik, menelan sel mati,
rusak, dan eksogen, mengeluarkan sitokin dan berdiferensiasi menjadi makrofag
dan DC [29,30].
ASAL DAN Mereka dapat membersihkan sisa sisa seluler dan patogen, menghadirkan antigen
DEFINISI pada sel T, dan memproduksi sitokin untuk memberitahu sel tentang kerusakan
MAKROFAG yang sedang berlangsung dan kemudian mendorong penyembuhan jaringan.
Ketika diaktifkan, morfologi makrofag dan ekspresi protein dapat berubah dengan
cepat, dan sel-sel ini dapat bermigrasi ke lokasi peradangan [31-33]. Makrofag
yang diturunkan dari sumsum tulang dapat masuk ke sebagian besar jaringan,
berkontribusi pada pemeliharaan kumpulan makrofag [35]. Sel-sel ini dapat
dipengaruhi oleh rangsangan lingkungan mikro sekitarnya dan sinyal yang
bertanggung jawab terhadap penyebaran jenis makrofag [36,37].
FUNGSI Makrofag menghilangkan mikroorganisme melalui mekanisme pembunuhan sel
MAKROFAG intraseluler dan / atau ekstra seluler. Selama fase penyembuhan, PMN dan
eosinofil digantikan oleh makrofag fagositosis. Penentu utama dari pergeseran ini,
antara PMN dan makrofag, adalah interaksi antara interleukin- (IL-) 6 dengan
reseptornya. Interaksi ini menginduksi perubahan kemokin, menekan perekrutan
PMN dan mendorong masuknya monosit [38,39]. Selanjutnya, makrofag dapat
memainkan peran aktif selama pembersihan sel-sel mati. Setelah leukosit akan
mati, mereka melepaskan chemo-attractants, yang menandakan keberadaan
mereka ke fagosit mononuklear [42]. Sel-sel apoptosis mengekspresikan atau
menghilangkan antigen yang memperantarai pengenalan dan pembersihan yang
cepat oleh makrofag. Bahkan, sel-sel apoptosis kehilangan CD31 dan CD47, yang
memainkan peran penolak untuk fagosit dan meningkatkan regulasi fosfolipid,
nukleotida dan fosfatidilserin, yang mendorong fagositosis [38,43,44]. Makrofag
memainkan peran sentral juga dalam imunitas adaptif dan bawaan, karena
kemampuannya sebagai antigen presenting cells (APC), yang mengaktifkan
imunitas adaptif, yang mengarah pada priming sel T dan B. Selain itu, makrofag
dapat mengontrol perilaku dan diferensiasi sel-T efektor, menginduksi Th17,
dengan fungsi proinflamasi, atau sel T regulator (Treg), masing-masing dengan
fungsi regulasi imun [45].

Page 2
 POLARISASI Perbedaan jenis makrofag didasarkan pada produksi molekul spesifik, ekspresi
MAKROFAG marker permukaan sel, dan aktivitas biologis [37,46,47]. Makrofag terpolarisasi
dapat diklasifikasikan dalam dua kelompok utama: makrofag aktif klasik (M1),
yang mendorong respon proinflamasi, dan makrofag aktif alternatif (M2), yang
mengontrol regulasi kekebalan tubuh dan remodeling jaringan. Makrofag M2
dapat lebih lanjut diklasifikasikan dalam M2a, M2b, M2c dan M2d berdasarkan
perubahan transkripsi yang dihasilkan setelah paparan rangsangan yang berbeda
[36,37,46,48-50]. Polarisasi bergantung pada stimulasi mengontrol fungsi dan
fenotipe makrofag tertentu:
 Ketika terpapar rangsangan M1, makrofag memperoleh fenotip
proinflamasi, mengaktifkan dan memproduksi molekul proinflamasi.
 Ketika terkena rangsangan M2, makrofag memperoleh fenotip antiinflamasi,
meningkatkan pembersihan ligan manosilasi, ekspresi berlebih dari
histokompatibilitas kompleks tipe II (MHC II) dan pengurangan produksi
sitokin pro-inflamasi [48, 51,52].
MAKROFAG M1 Makrofag berdiferensiasi menjadi tipe M1, ketika distimulasi dengan rangsangan
PRO- M1. Tiga rangsangan utama M1 yaitu, termasuk IFN-γ, bagian utama dari profil
patogen seperti lipopolysaccharide (LPS), dan GM-CSF. Baru-baru ini,
INFLAMASI
ditemukan rangsangan lain dalam menginduksi sifat pro-inflamasi seperti Tumor
Necrosis Factor (TNF), IL-1β dan IL-6 [37]. LPS mengaktifkan inflammasom,
dengan mekanisme, yang bergantung atau tidak bergantung pada Toll-Like
Receptor-4 (TLR-4) [57,58]. GM-CSF menginduksi IL-6, IL-8, G-CSF, M-CSF,
TNF, IL-1b, CD14, Fc fragmen IgG, afinitas tinggi Ia (FCgR1A) dan subfamili
reseptor nuclear 1, grup H, anggota 3 [NR1H3]) [59]. Secara klasik, makrofag M1
proinflamasi mensekresi sejumlah sitokin, termasuk TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-
23 dan juga kemokin, termasuk CCL5, CCL8, CCL8, CXCL12, CXCL4 [18].
Selanjutnya, makrofag M1 menghasilkan Nitrit Oksida (NO), melalui peningkatan
sintesis oksida nitrat sintase (iNOS) [18]. Makrofag M1 juga dapat berkontribusi
pada pembongkaran jaringan dan aktivitas tumoricidal, mendorong respon imun
Th1 [60,61]. Atas dasar ini, aktivasi berlebihan sel M1 dinyatakan terlibat dalam
mekanisme patogenik dari beberapa penyakit inflamasi, autoimun dan kronis,
termasuk RA, penyakit Crohn, Diabetes, Multiple Sclerosis, dan Autoimun
Hepatitis [47,62-67] .
M2 MAKROFAG Makrofag berdiferensiasi menjadi tipe M2, ketika distimulasi dengan rangsangan
ANTI- M2 [48]. Makrofag M2 diklasifikasi menjadi 4 subtipe, termasuk M2a, M2b, M2c,
dan M2d. Sel-sel ini selanjutnya dikenali berdasarkan marker ekspresi: CD200R,
INFLAMASI
CD206, CD163, arginase-1, STAT-3 dan IL-10. Makrofag M2b dipolarisasi oleh
kompleks imun gabungan yang memahami TLR dan / atau agonis reseptor IL-1
[70,71]; mereka memainkan aktivitas imunoregulatori, meskipun polarisasi M2b
dapat meningkatkan persistensi infeksi [36,72-74]. Makrofag M2c diinduksi oleh
glukokortikoid dan mentransformasikan transforming growth factor beta (TGF-β),
ini disebut makrofag yang tidak aktif; mereka melepaskan sejumlah besar IL-10
dan pro-fibrotik TGF-β, memainkan fagositosis sel apoptosis yang efisien [75,76].
Makrofag M2d diaktifkan sebagai respons terhadap agonis IL-6 dan A2 reseptor
adenosin (A2R) [75,77-79]; mereka dicirikan oleh IL-10, TGF-β dan vascular

Page 3
 endothelial growth factor (VEGF) serta produksi IL-12, TNF dan IL1β yang
rendah [73,78-80]. Makrofag M2 biasanya berperan sebagai gerakan anti-
inflamasi, kekebalan tubuh dan imunisasi serta aktivasi mereka diinduksi parasit,
sel fungal, kompleks kekebalan, sel apoptotik dan reaksi alergis [72,81]. Mereka
ditandai oleh kapasitas fagositosis tinggi, mengeluarkan komponen matriks
ekstraseluler (ECM), faktor angiogenik dan kemotaksis [82, 83, 84] dan
mempromosikan penyembuhan luka [85,86]. Makrofag M2 juga ditandai oleh
produksi sitokin anti inflamasi dan regulasi, seperti IL-4, IL-33 [87], IL-10,
antagonis reseptor IL-1 (IL-1RA) dan TGF-β [88,89].
MAKROFAG M2 Selama fase perbaikan, fenotip makrofag menjadi pro-resolving, dalam M2 [60].
DENGAN Beralih ke fungsi makrofag M2 ini, dapat didukung oleh sel yang berbeda, seperti
eosinofil [15,95] dan jaringan group 2 sel limfoid bawaan (ILC2). Sel-sel ILC2
AKTIVITAS
mendorong pertahana makrofag M2 yang diaktifkan secara alternatif,
REGULASI menghasilkan IL4 dan IL-13. Di bawah paparan gabungan agonis TLR atau
agonis IL-1R, subtipe M2 dapat memperoleh fungsi regulasi, perubahan fenotipe
M2b, yang mengekspresikan CCL1, TNF, CD86 dan IL-6, IL10 tingkat tinggi dan
IL-12 tingkat rendah [ 36,46,49,96-98] (Gbr. 2). Makrofag M2b adalah pemeran
utama dalam toleransi kekebalan, dan sel-sel ini dapat mengeluarkan IL10, serta
menghambat IL-12 yang merangsang fenotipe M1 [37,46,100,101].
Makrofag M2c, yang mengekspresikan CXCL13, CD206, CD163, IL-10, TGF-β
dan MerTK [48-50,75] (Gbr. 2). Makrofag M2c menghasilkan TGF-β dan IL-10.
TGF-β dapat memainkan peran imunoregulator, mendorong sel Treg, memainkan
peran penting dalam menjaga toleransi perifer [45.102]. Makrofag M2, dalam
lingkungan kanker, dapat mendorong diferensiasi sel CD4 + CD25-T menjadi sel
Treg yang diaktifkan. Sel-sel Treg yang dihasilkan ini cenderung berubah dari
monosit menjadi makrofag M2, melalui jalur IL-10 dan TGF-β [103], membentuk
respon positif. Sel Treg dapat mengarahkan perubahan monosit menuju himpunan
bagian M2, mendorong peningkatan ekspresi reseptor mannose CD206 dan
hemoglobin scavenger receptor CD163, peningkatan produksi CCL18 dan IL-1Ra,
dan penurunan produksi sitokin / kemokin proinflamasi [ 104]. Secara bersamaan,
konsekuen M2 makrofag sel Treg berkontribusi terhadap imunosupresi, dengan
melepaskan molekul dan / atau melalui mekanisme sel-sel [105]. Dalam konteks
ini, hasil yang bertentangan dilaporkan tentang ekspresi Forkhead box P3 (Foxp3)
[106.107], faktor transkripsi spesifik yang mengatur sel makrofag M2. Diketahui
bahwa Foxp3 dapat diekspresikan dalam makrofag yang berkaitan dengan tumor
ginjal, dan pelemahan sel Foxp3 + mengurangi frekuensi makrofag M2.
SISTEM Semakin banyak bukti menunjukkan keterlibatan patogen dari makrofag pada
REGULASI M2 penyakit autoimun, menunjukkan ketidak seimbangan dalam rasio M1 / M2.
Bahkan, berkurangnya frekuensi makrofag M2 anti-inflamasi atau aktivasi
DALAM
makrofag M1 yang berkepanjangan dapat menyebabkan peradangan dan
PENYAKIT pengembangan autoimunitas [67.112]. RA adalah penyakit autoimun yang umum,
AUTOIMUNITAS menunjukkan tingkat kronisitas inflamasi yang luar biasa, yang ditandai oleh
RA peradangan sinovial, kerusakan sendi dan sifat sistemik [16.115-119]. Dalam
konteks ini, neutrofil adalah sel efektor pertama, yang memfasilitasi proses
inflamasi dan makrofag, yang tinggal di jaringan sinovial. Telah dilaporkan

Page 4
 bahwa 68% dari makrofag seperti synoviocytes dari cairan sinovial pasien RA
adalah makrofag M1 [121], memainkan peran proinflamasi Makrofag M2,
memproduksi sitokin anti-inflamasi, mendorong remodeling jaringan dan
memainkan fungsi imunoregulasi pada RA. Bahkan, beberapa penelitian telah
menggunakan sitokin polarisasi M2, seperti IL-10, sebagai target terapi,
menunjukkan bahwa hewan yang diobati dengan IL-10 mengalami penurunan
perkembangan peradangan sendi [122,123]. Selain itu, terapi gen IL-10, yang
ditargetkan untuk makrofag, memprogram ulang fenotip makrofag dari fenotipe
M1 (pro-inflamasi) menjadi M2 (anti-inflamasi) yang dominan, mencegah
kerusakan sendi yang terkait dengan radang sendi [124]. Berbagai strategi
tambahan saat ini sedang dikembangkan untuk meningkatkan makrofag M2,
untuk mengontrol peradangan selama penyakit autoimun, seperti sel punca
mesenkim (MSC), IL-9, IL-35 dan Sema-3A (Gbr. 4). Selain itu, IL-9 merupakan
sitokin yang terlibat dalam perbaikan artritis [126]. IL-9 dapat bertindak sebagai
faktor pertumbuhan autokrin untuk ILC2s, sel dengan sifat pro-perbaikan, dengan
mendorong diferensiasi makrofag M2 dan aktivasi sel Treg [127]. L-35,
diproduksi oleh sel Treg, juga mendorong konversi makrofag M1 menjadi M2
[128] dan dalam melemahkan arthritis yang diinduksi pada tikus [129]. Kultur in
vitro makrofag dengan protein rekombinan Sema3A, menunjukkan penghambatan
LPS / IFN-uced yang diinduksi polarisasi makrofag M1, sementara mendorong
IL-4 menginduksi polarisasi M2. Temuan ini menunjukkan kemungkinan bahwa
Sema3A dapat digunakan sebagai editor makrofag untuk tujuan terapi RA [130],
Menariknya, Sema3A penting untuk regulasi imunitas, sehingga menurunkan
aktivitas berlebih dari autoimunitas sel T dan B [133].
KESIMPULAN Sebagai kesimpulan, makrofag adalah sel penting dari imunitas bawaan dan juga
merupakan pemain yang sangat diperlukan dalam pengembangan organ,
pergantian jaringan, dan regenerasi [134]. Makrofag naif dapat berpolarisasi untuk
berdiferensiasi menjadi makrofag M1 atau M2, keseimbangan aktivasi dan
penghambatan berbagai fenotipe M1 dan M2 dapat berkontribusi pada
pengembangan banyak penyakit autoimun. Di dalam konteksnya, peran modulasi
imun makrofag M2 masih menjadi bahan perdebatan. Mungkin, makrofag M2
dapat mendorong dan mengaktifkan sel Treg, setelah pelepasan sitokin dan faktor
pertumbuhan, sehingga menyelesaikan proses inflamasi. Atas dasar ini,
pemahaman yang lebih baik tentang patobiologi makrofag M2 dapat menyarankan
perspektif terapi baru, untuk meningkatkan pengelolaan penyakit autoimun.

Page 5