INNATE IMMUNE

Farida Tandi Bara

PENDAHULUAN

Sistem imun alamiah adalah mekanisme pertahanan awal yang mengenali signal bahaya dari luar
atau dari dalam tubuh. Komponen immunitas alami utama adalah : epitel permukaan yang
memblok masuknya mikroba, sel sentinel jaringan ( makrofag, sel mast, sel dendritic) yang
mendeteksi mikroba yang telah menembus epitel dan memulai respon penjamu, leukosit
(termasuk neutrophil, makrofag, NK) menghilangkan mikroba yang meyerang epitel dan
menyingkirkan sel inag yang rusak , membunuh mikroba yang telah memasuki sirkulasi.

Fungsi respon immune alami

a. Mempertahankan pertahanan fisik dan kimiawi penghalang epitel seperti kulit, mukosa
saluran pencernaan dan pernafasan.
b. Respon awal terhadap mikroba yang mencegah, mengendalikan atau menghilangkan
infeksi inang oleh banyak pathogen.
c. Mengeliminasi sel yang rusak dan memulai proses perbaikan jaringan
d. Merangsang respon immune adaptif.
e. Respon utama immune bawaan adalah inflamasi dan pertahanan antivirus.

Sistem immune alami mengenali struktur molekul yang dihasilkan mukroba pathogen yang disebut
pathogen-associated molecular pattern (PAMPs). Berbagai jenis mikroba mengekspresikan PAMPs
yang berbeda. Sistem immune alami juga mengenali molekul endogen yang yang diproduksi oleh
sel yang rusak atau mati disebut damage associate molecular patterns (DAMPs). Reseptor seluler
terdapat ditempat berbeda dalam sel, molekul soluble dalam darah dan sekresi mukosa. Reseptor
system imun alami dikode oleh germline dan tidak bereaksi terhadap sel dan jaringan normal.

Reseptor Seluler Untuk Mikroba dan Kerusakan Sel

Reseptor pengenalan pola (pattern recognition receptor) yang digunakan system immune alami
yang digunakan system imun alami untuk mengenali mikroba dan sel rusak diekpresikan di fagosit,
termasuk neutrofil,sel denritik mengekspresikan variasi terluas dan jumlah terbesar dari reseptor
ini.

Toll-Like Receptors (TLRs) : diekpresikan pada banyak jenis sel untuk mengenali produk mikroba
atau molekul yang diekpresikan oleh sel yang stress dan rusak. TLR sangat spesifik untuk
komponen mikroba yang berbeda. Pada mamalia terlibat dalam respons terhadap berbagai
molekul yang diekspresikan oleh mikroba tetapi tidak oleh sel mamalia sehat. Ditemukan pada
permukaan sel dan pada membrane intarseluler dan dengan demikian mampu mengenali mikroba
di lokasi seluler berbeda. Rekognisi TRL terhadap ligan mikroba mengaktifkan beberapa jalur
pensinyalan yang akhirnya mentranskripsi, menginduksi ekspresi gen yang produknya penting
untuk respon inflamasi dan antivirus.

Reseptor Sitosol untuk PAMPs dan DAMPs : Reseptor sitosol utama adalah NOD-Like Receptor, RIG
(retinoic acid-indicible gene)-Like receptors dan Cytosolic DNA sensors. Reseptor sitosol ini mirip
TRLpada jalur transduksi sinyal untuk merangsang inflamsi atau produksi interferon tipe 1.

NOD –Like Receptors (NOD1 dan NOD2). Diekspresikan dalam sitosol dari berbagai jenis sel
termasuk sel epitel mukosa dan fagosit dan merespon peptidoglikan dinding sel bakteri. NOD2
sangat diekspresikan dalam sel Paneth usus di usus kecil degan merangsang ekspresi defensin.
NOD1 mengenali asam diaminopimelat (DAP) terutama peptidoglikan bakteri gram negative
sedangkan NOD2 mengenali molekul MDP (muramyl dipeptide) dari peptidoglikan gram negative
dan gram positif. NOD1 dan NOD 2 penting dalam respon immune alami terhadap bakteri
pathogen di saluran pencernaan seperti helicobacter pylory dan listeria monocytogenes.

Sensor DNA Sitosolik dan STING Pathway. Sensor DNA sitosolik (CDS) adalah molekul yang
mendeteksi DNA microba double-stranded (ds) dalam sitosol dan mengaktifkan jalur pensinyalan
yang menginisiasi respon antimikroba termasuk produksi interferon tipe 1 dan autofagi. DNA
dapat dilepaskan kedalam sitosol dari berbagai mikroba intraseluler. STING Pathway adalah
mejkanisme penting dari aktivasi respin interferon 1 yang diinduksi dsDNA. Dalam pathway ini,
dsDNA sitosol biaanya berasal dari mikroba mengaktifkan enzim cGAMP (siklus GMP-AMP). STING
adalah protein adaptor transmembaran terlokalisasi pada reticulum endoplasma yang mengikat
cGAMP dan mengaktifkan kinasa TBK1 yang memfosforilasi dan mengaktifkan factor transkripsi
IRF3 yang mengarah ke ekspresi gen IFN tipe 1. STING juga merespon sensor DNA sitosolik selain
cGAS termasuk DAI dan IFI16. STING juga merangsang autophagy yang pada immunitas alami
merupakan mekanisme untuk mengirimkan mikroba sitosol ke lisosom yang akan di matikan oleh
enzim proteolitik. Beberapa sensor DNA sitosol yang bekerja melalui STING : RNA polymerase 3,
AIM2.

RIG-Like receptors (RLRs) adalah sensor sitosol RNA virus yang berespon dengan bengan
menginduksi produksi interferon tipe 1 antivirus. RLR dapat mengenali heterodupleks RNA
berantai gandadari RNA-DNA virus. RLR dengan karakteristik terbaik adalah RIG-I dan MDA5.
Kedua protein ini mengandung dua domain rekrutmen caspase terminal-N yang berinteraksi
dengan protein pensinyalan lainnya. RIG-I dan MDA5 mengenali RNA virus yang berbeda dan tidak
khas dari RNA mamalia.RLR diekspresikan dalam berbagai jenis sel, termasuk leukosit yang berasal
dari sum sum tulang dan berbagai sel jaringan. Reseptor ini memungkinkan banyak sel yang rentan
terhadap infeksi oleh virus RNA untuk meningkatkan respon imuun alami terhadap virus, RLR
direkrut ke membram mitokondria luar oleh protein MAVS (pensinyalan antivirus mitokondria).
MDA5 da RIG-I juga secara langsung menghambat replikasi virus dengan menghambat interaksi
RNA-protein virus

Inflamasom adalah kompleks multiprotein yang tersusun pada sitosol sel sebagai respon terhadap
mikroba atau perubahan terhadap kerusakan sel, dan melalui proses proteolysis membentuk aktif
sitokin proinflamasi IL-1β dan IL-18.

KOMPONEN IMUNITAS BAWAAN

1. Barrier Epitel
Penghubung utama antara tubuh dan lingkungan eksternal-kulit, sakuran cerna, saluran
pernafasan, dan saluran kemih. Dilindungi oleh lapisan epitel yang memberikan pertahanan
fisik dan kimia terhadap infeksi. Mikroba berhubungan dengan inang terutama melalui kontak
fisik, ingesti inhalasi dan aktifitas seksual. Seluruh permukaan jalur ini dilapisi epitel yang
membentuk pertahanan mekanik.
2. Fagosit
 Dua jenis fagosit dalam sirkulasi, neutrofil dan monosit adalah sel darah yang direkrut ke
tempat infeksi dimana mereka mengenali dan menelan mikroba untuk dibunuh secara
intraseluler. Neutrofil adalah leukosit yang paling bayak dalam darah. Produksi neutrophil
dirangsang oleh sitokin, yang dikenal sebagai colony-stimulating factor (CSFs), yang
disekresikan oleh banyak jenis sel sebagai respons terhadap infeksi yang bekerja pada sel
hematopoetik untuk merangsang proliferasi dan pematangan precursor neutrophil. Neutrofil
adalah jenis sel pertama dan paling banyak untuk merespon sebagian besar infeksi, terutama
infeksi bakteri dan jamur. Neutrofil menelan mikroba dalam sirkulasi, dan dengan cepat
memasuki jaringan ekstravaskular di tempat infeksi dimana neutrophil juga menfagositosis
dan menghancurkan mikroba. Neutrofil hidup hanya beberapa jam di jaringan, jadi
merupakan penanggap awal dan tidak memberikan pertahanan yang berkepanjangan.
Monosit lebih sedikit dari neutrophil. Berfungsi menelan mikroba dalam darah dan jaringan.
Selama inflamasi monosit masuk kejaringan ekstraseluler dan berdiferensiasi menjadi sel
yang disebut makrofag. Makrofag dapat bertahan dalam lokasi dalam periode lebih lama.
Makrofag memegang beberapa peranan penting dalam pertahanan inang : makan dan
menghancurkan mikroba, membersihkan jaringan mati dan mengawali proses penyembuhan
jaringan dan memproduksi sitokin yang menginduksi dan meregulasi inflamasi. Makrofag
dapat teraktivasi oleh 2 jalur : aktivasi makarofak klasik yang diinduksi oleh sinyal imun alami
seperti TRL dan aktivasi makrofag alternative yang terjadi saat tidak adanya sinyal TLR yang
kuat dan diinduksi oleh sitokin IL-4 dan IL-13.
3. Sel Denritik
Berfungsi sebagai pada jaringan yang merespon mikroba dengan memproduksi banyak
sitokin, yang memiliki funsi utama mengawali peradangan dan merangsang respon imun
adaptif. Sel denritik juga menangkap protein antigen dan menampilkan fragmen antigen
kepada sel T. Sel Denritik menjadi penghubung penting antara imunitas alami dan imunitas
adaptif.
4. Sel Mast
Sel dengan banyak granuloma sitoplasma dan ditemukan di kulit dan lapisan mukosa. Sel
mast dapat diaktifkan oleh produk mikroba yang terikat TRL dan oleh komponen komplemen
sebagai bagian dari imunitas alami. Produk sel mast memberikan pertahanan terhadap cacing
 dan pathogen lain, juga proteksi terhadap racun ular dan serangga dan bertanggungjawab
terhadap manifestasi penyakit alergi.
5. Sel Limfoid Alami (innate lymphoid cells/ILCs)
Adalah sel yang menempati jaringan yang memproduksi sitokin yang sama dengan limfosit T
helper tetapi tidak mengekspresikan reseptor antigen sel T (TCRs). ILC dibagi menjadi 3
kelompok besar berdasarkan sitokin yang dikeluarkan : Th1, Th2 dan Th17. Respon ILCs
seringkali distimulasi oleh sitokin yang diproduksi oleh sel epitel dan sel lain yang mengalami
kerusakan pada lokasi infeksi.
6. Sel Natural Killer (NK) mengenali sel yang terinfeksi dan mengalami stress dan memberi
respons dengan membunuh sel tersebut dan dengan mensekresi sitokin yang mengaktifkan
makrofag, IFN-γ. Sel NL , seperti CTLs, memiliki granule yang mengandung ptotein yang
menegahi pemunuhan sel target. Ketika NK diaktifkan, eksositosis granule melepaskan
protein yang berdekatan dengan sel target. Perforin merupakan salah satu granule protein,
yang menfasilitasi granul grazymes memasuki sitosol sel target. Gransymes adalah enzim
proteolitik yang menginisiasi pensinyalan sel target melalui apoptosis.Sel NK membedakan
sel yang terinfeksi dan stress dari sel sehat. Fungsi sel NK diatur oleh keseimbangan antara
sinyal yang dihasilkan dari reseptor activator dan resebtor inhibitory (penghambat).
7. Limfosit T dan B
Merupakan komponen dari system kekebalan adaptif yang ditandai dengan reseptoar
spesifitas yang sangat beragam untuk antigen yang berbeda. Namum populasi kecil tertentu
dari limfosit mengekspresikan reseptor antigenyang secara structural sama dengan sel T dan
B tetapi memilki keragaman yang sangat sedikit. Sifat kekhususan sel T dan B menjadikannya
limfosit special yang lebih mirip dengan sel imunitas alami daripada sel imunitas adaptif
8. Molekul Soluble Effector immunitas alami. Beberapa jenis molekul berbeda yang mengenali
mikroba dan medorong respon imunitas alami dalam bentuk terlarut dalam darah dan cairan
ekstraseluler. Molekul ini memberikan pertahanan awal terhadap pathogen yang memasuki
sirkulasi atau berada diluar sel inang pada beberapa tahap siklus hidup mereka. Molekul
soluble Effector berfungsi mengikat mikroba dan setelahnya soluble mediator dari imunitas
alami akan meningkakan respon inflamasi.
9. Sistem Komplemen adalah kumpulan protein plasma yang bekerjasama mengopsonize
mikroba, mendorong rekruitmen fagosit ke lokasi infeksi dan membunuh mikroba secara
 langsung. Langkah awal aktivasi system komplemen adalah mengenal molekul pada
permukaan mikroba, yang terjadi melalui 3 cara : jalur klasik, jalur altenatif dan jalur
lektin.Pengenalan mikroba oleh salah satu alur komplemen menghasilkan rekruitmen
berurutan dan pembuatan protein pelengkap tambahan menjadi protease kompleks.

RESPON INFLAMASI

Cara utama sistem imun alami menangani infeksi dan cedera jaringan adalah dengan
merangsang peradangan akut, yang merupakan akumulasi leukosit, protein plasma dan cairan
yang berasal dari darah di tempat infeksi atau cedera jaringan vaskuler. Neutrofil merupaka
leukosit pertama yang paling cepat merespon sinyal kemotaksis. Protein plasma yang memasuki
tempat inflamasi adalah protein komplemen, antibody dan reaktan fase akut.

Pengiriman sel protein ke tempat inflamasi tergantung pada perubahan reversible pada
pembuluh darah di jaringan yang terinfeksi/rusak. Semua perubahan ini diinduksi oleh sitokin dan
mediator molekul kecil yang awalnya berasal dari sel sentinel yang menetap di jaringan seperti sel
mast, makrofag, DC dan sel endotel sebagai respon terhadap stimulasi PAMP atau DAMP.

Peradangan akut dapat berkembang dalam hitungan menit hingga jam dan berlangsung
selama berhari-hari. Peradangan kronis adalah proses yang mengambil alih peradanngana akut
jika infeksi tidak hilang atau cedera jaringan berkepanjangan. Biasanya melibatkan perekrutan dan
aktivasi monosit dan limfosit. Situs inflamasi kronis juga sering mengalami remodeling ringan,
dengan angiogenesis dan fibrosis.

Sitokin proinflamasi utama dari imunitas alami

Respon awal imunitas alami dengan sekresi sitokin oleh sel jaringan yang sangat penting untuk
respon inflamasi akut. Sitokin imunitas alami memiliki beberapa sifat dan fungsi umum yang
penting:
 1. Diproduksi terutama oleh makrofag jaringan dan DC, meskipun jenis sel lain dapat
memproduksinya.
2. Sebagian besar sitokin ini bekerja pada sel yang dekat dengan sel asalnya (aksi parakrin).
Pada beberapa infeksi berat, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah cukup sehingga
sejumlah besar masuk ke sirkulasi dan bekerja dari jarak jauh (aksi endokrin).
3. Sitokin yang berbeda memiliki aksi yang sama atau tumpangtindih. Satu sitokin dapat
merangsang produksi yang lain sehingga membentuk kaskade yang memperkuat atau
menginduksi reaksi baru.
4. Sitokinimunitas alami memiliki berapa peran : meninduksi peradangan, menghambat
replikasi virus, meningkatkan respon sel T dan membatasi respon imun alami.
5. Sitokin yang diproduksi oleh imun alami adalah : TNF, IL-17, IL-5 dan IFN- γ juga diproduksi
oleh limfosit T pada imunitas adaptif.

Sitokin proinflamasi yang penting dari system imun alami adalah :

1. Tumor Necrosis Factor (TNS)

Merupakan mediator dari respon inflamasi akut terhadap bakteri dan mikroba menular
lainnya. TNF juga disebut TNF-α. TNF diproduksi terutama oleh makrofag dan DC. Di
makrofag disintesis sebagai protein homotrimetrik membrane tipe II nonglikolisasi yang
mampu mengikat salah satu reseptor TNF. Situs pengikatan reseptor berada di dasar
pyramid, meungkinkan pengikatan sitokin secara simultan ketiga molekul reseptor. TNF
tipe I (TNF-RI) dan tipe II (TNF-RII) merupakan reseptor TNF dan banyak terlibat dalam
respon imun dan inflamasi. Produksi TNF oleh makrofag dirangsang oleh PAMP dan DAMP.
TLR, NLR, RLR dan CDS semuanya dapat menginduksi ekspresi gen TNF, sehingga banyak
produk mikroba yang berbeda dapat menginduksi produksi TNF. Sejumlah besar sitokinini
diproduksi selama infeksi bakteri gram negative dan positif yang mengekspresikan dan
melepaskan ligan TLR dinding sel LPS dan asam lipoteichoic.

2. Interleukin-1
Merupakan mediator dari nflamasi akutdan memiliki kesamaan aksi dengan TNF. Sumber
selular utama adalah fagosit mononuclear yang diaktifkan. Diproduksi selain oleh
makrofag dan sel endotel. IL-1 memedisi efek biologiknya melalui reseprot membrane IL-1
 tipe I, diekspresikan pada banyak jenis sel termasuk sel epitel, sel endotel, sel epitel dan
leukosit.

3. Interleukin -6
Merupakan sitokin penting dalam respon inflamasi akut yang memiliki efek local dan
sistemik. Menginduksi sisntesis reaktan fase akut oleh hati, merangsang produksi
neutrophil di sum sum tulang dan mempromosikan diferensiasi IL-17 memproduksi sel T.
IL-6 disintesis oleh fagosit mononuclear, DC, sel endotel vascular, fibroblast sebagai respon
terhadap PAMP, IL-1 dan TNF.
Sejumlah besar neutrophil, lalu monosit dari darah diarahkan ke jaringan sebagai
respon inflamasi akut terhadap infeksi dan cedera jaringan. TNF dan IL-1 menginduksi sel
endotel venula pascakapiler untuk mengekspresikan E-selectin dan untuk meningkatkan
ligan untuk integrin leukosit. TNF dan IL-1 juga merangsang berbagai sel untuk
mensekresikan hemokin seperti CXCL8 dan CCL2, yang masing masing beikatan dengan
reseptor pada reseptor neutrophil dan monosit.
Neutrofil dan makrofag yang direkrut ke lokasi infeksi menelan mikroba kedalam
vesikel melalui proses fagositosis dan menghancurkan mikroba. Mengikat mikroba oleh
reseptor yang diekpresikan oleh neutrophil dan makrofag adalah langkah pertama
fagositosis. Molekul mikrobisida dalam fagolisosom akan membunuh mikroba. Molekul
mkrobisida yang penting adalah :
a. Reactive oxygen species , neutrophil teraktivasi pada tingkat yang lebih rendah,
makrofag mengubah molekul oksigen menjadi ROS yang merupakan agen
pengoksidasi yang sangat reaktif dengan radikal bebas yang menghancurkan mikroba.
b. Nitric oxide, makrofag menghasilkan nitrogen raktif (NO) oleh aksi enzim inducible
nitric oxide (iNOS). Dalam fagolisoso, NO dapat bergabung dengan dengan hydrogen
perioksida atau superoksida yang dihasilkan oleh fagosit oksidase untuk menghasilkan
radikal peroksinitrit yang sangat reaktif membunuh mikroba.
c. Enzim Proteolitik. Elastase dan cathepsin merupakan salah satu nezim penting.

Pertahanan antivirus, Cara utama system imun alami meblokir infeksi virus dnegaan menginduksi
ekspresi interferon tipe 1 yang menghambat replikasi virus .
DAFTAR PUSTAKA

1. Abbas Abul K, Lichtman Andrew H, Pillai Shiv. Innate Imnunity in Cellular and Molecular
Immunology. Ninth Edition. Elsevier, 2018.

2. Carillo Jose M, Rodrigues Flor PC, Coronado OG, et. Al. Physiology and Phatology of innate
Immune Response Againat Patogen in Physiology and Phatology of Immunology.
Intech.2018.

3. Almeida CR, Bottazzi B, De Nardo D, Lawlor KE. Immunomodulatiom of Innate Immune

Cells: Editorial. Frontiers in Immunology, Vol 11 article 101. Februari 2020,
doi.org/10.3389/fimmu.2020.00101.