Bab 2.

lmunitas Alami:
Pertahanan Awal terhadap
lnfeksi
Dr. Franklind
 Imunitas Alami
● Mekanisme pertahanan tubuh yang terlibat pertama selalu ada pada organisme,
siap untuk mengenali dan mengeliminasi organisme dan sel mati, disebut sebagai
innate immunity
● Imunitas alami merupakan tahap awal yang penting dalam pertahanan inang
terhadap infeksi.
● Imunitas alami menghambat invasi mikroba melalui pertahanan epitel,
menghancurkan berbagai mikroba yang masuk ke dalam tubuh serta mengontrol
bahkan eradikasi infeksi.
● Respons imunitas alami dapat melawan rnikroba secara cepat selama infeksi;
sebaliknya, imunitas adaptif hams distimulasi oleh antigen sehingga imunitas ini
terjadi lebih lambat.
Spesifisitas
dari imunitas
alami dan
imunitas
adaptif.
 GAMBARAN UMUM DAN SPESIFISITAS
RESPONS IMUN ALAMI
Dua tipe reaksi utama terhadap sistem imun alami adalah inflamasi dan pertahanan antivirus

Inflamasi terdiri dari akumulasi dan aktivasi leukosit dan protein plasma pada lokasi infeksi atau
kerusakan Jaringan. Sel-sel dan protein tersebut bertindak bersama untuk membunuh terutama
mikroba ekstraseluler dan eliminasi jaringan yang rusak.

Sistem imun alami memberi respons yang sama terhadap pertemuan kembali dengan
suatu mikroba, sedangkan sistem imun adaptif berespons lebih efisien pada tiap
pertemuan kembali dengan suatu mikroba.
 GAMBARAN UMUM DAN SPESIFISITAS
RESPONS IMUN ALAMI
Sistem imunitas alami mengenali struktur yang sama pada berbagai kelas mikroba dan tidak ada pada sel inang.

Mekanisme imunitas alami mengenali dan memberi respons terhadap sejumlah molekul rnikroba yang
terbatas, jauh lebih sedikit dibandingkan dengan jumlah (hampir tak terbatas) antigen rnikroba dan
non-mikroba yang dikenali oleh sistem imun adaptif.

Komponen imunitas alami berkembang untuk mengenali struktur mikroba yang seringkali
penting untuk kehidupan dan infektivitas mikroba mikroba terebut.
 GAMBARAN UMUM DAN SPESIFISITAS
RESPONS IMUN ALAMI
Sistem imun alami juga mengenali molekul yang dilepaskan oleh sel inang yang rusak atau nekrosis. Molekul
tersebut disebut damage-associated molecular patterns (DAMPs).

Reseptor pada sistem imun alami disandi oleh gen identik pada semua sel yang diturunkan

Sistem imun alami tidak bereaksi terhadap inang yang normal.

RESEPTOR SELULER UNTUK MIKROBA
DAN KERUSAKAN SEL
Reseptor yang digunakan sistem imun alami untuk bereaksi
terhadap mikroba dan sel yang rusak diekspresikan pada fagosit,
sel dendritik, dan banyak tipe sel lainnya, dan diekspresikan dalam
kompartemen seluler yang berbeda di mana mikroba berlokasi.
Lokasi seluler dari
reseptor sistem imun
alami.
■ Beberapa reseptor seperti Toll-like receptors (TLRs) dan lektin,
berlokasi pada permukaan sel; TLRs lainnya ada pada
endosome.
■ Beberapa reseptor untuk asam nukleat virus, peptide bakterial,
dan produk sel yang rusak ada di sitoplasma.
■ NOD dan RIG merujuk pada kelompok pembentuk reseptor
sitosolik yang homolog strukturnya untuk berturut turut produk
bakteri dan virus TLR,CLR (C-type lectin receptors). NLRs
(NOD-like receptors).
■ RLGs (RIG-like resceptors, dan CDs (cytosolic DNA sensors).
Reseptor formilpeptide (tak ditunjukkan) terlibat pada migrasi
leukosit dalam respons terhadap bakteri.
Spesifisitas dan
fungsi dari Toll-like
receptors (TLRs).
■ Respons TLR yang berbeda terhadap banyak produk mikroba
yang berbeda.
■ TLR endosomal hanya memberi respons pada asam nukleat.
■ Semua TLRs mengaktivasi mekanisme sinyal yang sama,
menghasilkan respons seluler yang merupakan sentral dari
imunitas alami
Fungsi sinyal Toll-
like receptor.
■ TLRs mengaktifkan mekanisme sinyaling yang sama, yang
melibatkan protein adaptor dan memicu aktivasi faktor
transkripsi.
■ Faktor transkripsi merangsang produksi protein yang
memperantai inflamasi dan pertahanan antiviral.
lnflamasom
■ Ditunjukkan aktivasi inflamasom NLRP-3, yang memproses
pro-interleukin-1 ~ (pro-lL-1 ~) untuk mengaktifkan IL-1.
■ Sintesis pro-lL-1 ~ diinduksi berbagai macam PAMPs atau
DAMPs melalui sinyaling reseptor pengenalan pola.
■ Produksi berikutnya dari IL-1 ~ yang secara biologis aktif
diperantarai oleh inflamasom.
■ Perlu diingat bahwa inflamasom terdiri dari beberapa molekul
NLRP-3, protein adaptor, dan kaspase-1.
■ Bentuk lain keberadaan inflamasom memiliki sensor selain
NLRP-3, termasuk NLRP1 , NLRC4, atau AIM2 .
 Reseptor Seluler lmunitas Alami Lainnya
● Famili reseptor - menyerupai RIG (RLR) mengenali RNA yang diproduksi oleh virus dalam
sitosol dan mengaktifkan jalur sinyal yang mengarah pada produksi interferon tipe 1 (IFN).
● Sensor DNA sitosolik (CDSs) termasuk beberapa protein yang terkait struktur yang
mengenali DNA virus sitosolik dan juga menginduksi produksi IFN tipe 1.
● Reseptor lectin (pengenalan karbohidrat) di membran plasma adalah spesifik untuk glikan
fungi (reseptor tersebut disebut dectin) dan untuk residu mannose terminal (disebut reseptor
mannose); reseptor tersebut terlibat dalam fagositosis fungi dan bakteri dan respons
inflamasi terhadap patogen ini.
● Suatu reseptor permukaan sel yang dieskpresikan terutama pada sel fagosit mengenali
peptida, yang dirnulai dengan N-formylmethionine, spesifik terhadap protein bakteri dan
merangsang migrasi serta aktivitas antimikroba sel fagosit.
 KOMPONEN IMUNITAS ALAMI
Sistem imun alami terdiri dari sel epitel; selsel penjaga (sentinel) di jaringan
(makrofag, sel dendritik, sel mast, dan lain-lain); sel limfoid alami, termasuk sel
NK dan sejumlah protein plasma.
 Barrier Epitelial
● Penghubung utama antara tubuh dan lingkungan eksternal kulit, traktus
gastrointestinal, traktus respiratori, dan traktur genitourinaria dilindungi
oleh epitel yang berkesinambungan yang memberikan barier fisik dan
kirnia terhadap infeksi
● Mikroba dapat memasuki inang dari lingkungan eksternal melalui
perbatasan ini dengan kontak fisik, ditelan, dan inhalasi.
● Ketiga jalan masuk ini dibatasi oleh epitel yang berkesinambungan yang
seca
Fungsi epitel dalam
imunitas alami.
■ Epitel yang ada pada jalan masuk mikroba
memberikan barier fisik yang dibentuk oleh
keratin (di kulit) atau mucosa yang disekresikan
(di sistem gastrointestinal, bronchopulmonal dan
genitourinaria) dan sambungan yang ketat di
antara sel-sel epitel.
■ Epitel juga menghasilkan substansi antimikroba
(misalnya defensing). dan menyimpan limfosit
yang membunuh mikroba dan sel terinfeksi.
 Fagosit: Neutrofil Dan Monosit/ Makrofag
Dua jenis fagosit dalam darah, neutrofil dan monosit, adalah sel darah yang direkrut ke tempat infeksi, di mana mereka
mengenali dan menelan mikroba untuk dibasmi secara intraseluler.

Neutrofil Monosit

● Leukosit yang paling banyak dalam ● Monosit lebih sedikit daripada neutrofil,
darah, berjumlah 4000-10,000/µL jumlahnya 500-1000 per µL darah
● Dalam respons terhadap infeksi, produksi ● Selama reaksi inflamasi, monosit masuk ke
neutrofil dari sumsum tulang meningkat jaringan ekstraseluler dan berdiferensiasi
cepat, dan jumlahnya meningkat hingga menjadi sel yang disebut makrofag, yang
20.000/µL darah. tidak seperti neutrofil, dapat bertahan hidup
dalam lokasi ini dalam periode yang lama.
Morfologi neutrofil
dan monosit.
A, Mikroskop cahaya dari neutrofil darah menunjukkan
nukleus multilobus, karena itu sel-sel ini disebut leukosit
polimorfonuklear, dan granula sitoplasma tipis
(kebanyakan lisosom).
B, Mikroskop cahaya monosit darah menunjukkan inti
bentuk tapal kuda yang khas.
Maturasi fagosit
mononuklear.
■ Dalam keadaan siap pada dewasa, dan selama reaksi
peradangan, sel-sel pendahulu di sumsum tulang
meningkatkan monosit di dalam darah, yang masuk ke
jaringan perifer, dan diaktifkan disitu.
■ Dalam perkembangan awal, seperti dalam kehidupan janin,
sel pendahulu di dalam yolk sac dan hati janin
meningkatkan sel dengan benih jaringan untuk berkembang
menjadi makrofag khusus yang menetap di jaringan.
 Aktivasi dan fungsi
makrofag.
■ Dalam respons imun alami, makrofag diaktivasi oleh
produk-produk mikroba yang terikat pada TLR dan oleh
sitokin, seperti IFN-y dari sel NK, yang mencetuskan
produksi protein protein yang memediasi inflamasi dan
fungsi mikrobisidal sel-sel tersebut.
■ Reseptor komplemen permukaan sel meningkatkan
fagositosis mikroba yang diselubungi komplemen maupun
aktivasi makrofag.
■ Reseptor Fe makrofag untuk lgG mengikat mikroba yang
diselubungi antibodi dan berfungsi sama dengan reseptor
komplemen
 Sel Dendritik
● Sel dendritik memberi respons terhadap mikroba dengan
memproduksi banyak sitokin dengan dua fungsi utama: mengawali
peradangan dan merangsang respons imun adaptif.
● Dengan mengenali mikroba dan berinteraksi dengan limfosit,
terutama sel T, sel dendritik menjadi suatu jembatan penting antara
imunitas alami dan adaptif.
 Sel Mast
● Sel mast adalah sel yang berasal dari sumsum tulang dengan granula sitoplasma
banyak dan ditemukan di kulit dan epitel mukosa.
● Sel mast dapat diaktifkan oleh prodok mikroba yang terikat TLR, sebagai bagian
dari imonitas alami, atau oleh mekanisme khusus yang tergantong antibodi.
● Granula sel mast mengandung amine vasoaktif seperti histamin yang
menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler, selain itu joga
enzim proteolitik yang dapat membunuh bakteri atau menetralkan toksin mikroba
inaktif.
● Sel mast juga mensintesis dan mensekresikan mediator lipid (contoh,
prostaglandin) dan sitokin
 Sel Limfoid Alami
● Sel limfoid alami (Innate lymphoid cells! ILCs) adalah sel yang menyerupai
limfosit yang memproduksi sitokin dan menunjukkan fungsi menyerupai
limfosit T tapi tidak mengekspresikan reseptor antigen sel T (TCRs).
 Sel Natural Killer
● Sel Natural Killer (NK) mengenali sel yang terinfeksi dan mengalarni stres dan
memberi respons dengan membunuh sel-sel ini dan dengan mensekresi sitokin
yang mengaktifkan makrofag,

A, Sel NK membunuh sel inang yang terinfeksi oleh

mikroba intraseluler, sehingga mengeliminasi reservoir
infeksi.
B, Sel NK memberi respons terhadap interleukin-12 (II: 12)
yang diproduksi oleh makrofag dan mensekresi interferon-y
(IFN-y), yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh
mikroba yang difagositosis.
Reseptor aktivasi dan
penghambat dari sel
natural killer (NK).
■ Sel inang yang sehat mengekspresikan molekul major
histo compatibility complex(MHC) kelas I sendiri, yang
dikenal oleh reseptor penghambat, sehingga memastikan
bahwa sel NK tidak menyerang sel inang normal.
■ Perhatikan bahwa sel sehat dapat mengekspresikan atau
tidak mengekspresikan ligan untuk reseptor aktivasi,
namun mereka tidak diserang oleh sel NK karena mereka
berikatan dengan reseptor penhambat.
Reseptor aktivasi dan
penghambat dari sel
natural killer (NK).
■ Sel NK diaktifkan oleh sel terinfeksi di mana
diekspresikan ligan untuk reseptor aktivasi (sering pada
kadar tinggi) dan ekspresi MHC kelas I berkurang
sehingga reseptor penghambat tidak terikat.
■ Hasilnya adalah sel terinfeksi dibunuh.
Limfosit dengan Keragaman yang Terbatas

● Beberapa tipe limfosit yang memiliki anciri yang sama dengan limfosit T dan B juga
berfungsi dalam pertahanan awal terhadap mikroba dan dapat dipandang sebagai
bagian dari sistem imunitas alami.
● Karakteristik yang mempersatukan limfosit ini adalah mereka mengekspresikan
reseptor antigen yang diatur kembali secara somatik (seperti sel T dan B klasik),
namun reseptor reseptor tersebut memiliki keragaman yang terbatas.
● Sel NK, sel Tyo, sel B 1 dan limfosit marginalzone B memberi respons terhadap
infeksi dalam cara yang merupakan karakteristik imunitas adaptif namun memiliki
ciri-ciri imunitas alami
Sistem Komplemen
■ Aktivasi sistem komplemen (tahap tahap awal) dapat
diinisiasi oleh tiga jalur yang berbeda,yang semuanya
mengarah pada produksi C3b (tahap awal).
■ C3b menginisiasi tahap akhir dari aktivasi komplemen,
memuncak dalam terbentuknya suatu komplek
multiprotein yang disebut membrane attack complex
(MAC), suatu saluran (channen yang terbentuk dari
molekul C9 yang terpolimerisasi yang menyebabkan lisis
mikoba.
■ Peptida hasil sampingan yang dilepaskan selama aktivasi
komplemen adalah pencetus keradangan C3a dan C5a.
■ Diperlihatkan fungsi fungsi utama protein yang dihasilkan
pada tahap yang berbeda.
Sitokin dari imunitas alami.
● Sel-sel dendritik,makrofag dan sel-sel lain (seperti ILC
dan sel mast, tak ditampilkan) memberi respons
terhadap mikroba dengan memproduksi sitokin yang
merangsang inflamasi (pengerahan leukosit) dan
mengaktifkan sel natural killer (NK) untuk memproduksi
sitokin IFN-y yang mengaktifkan makrofag
(macrophage-activating cytokine IFN--yl.
● Beberapa karakteristik penting dari sitokin utama
imunitas alami telah didaftar. Perhatikan bahwa IFN-y
dan transforming growth factor beta (TGF-~) adalah
sitokin dari imunitas alami maupun adaptif
 REAKSI IMUN ALAMI
● Sistem imun alami mengeliminasi mikroba terutama dengan menginduksi respons inflamasi
akut dan mekanisme pertahanan antiviral.
● Mikroba yang berbeda dapat menimbulkan reaksi imun alami yang berbeda, setiap tipe
efektif dalam mengeliminasi suatu jenis mikroba tertentu.
● Respons imun alami protektif utama untuk mikroba yang berbeda adalah sebagai berikut:
○ Bakteri ekstraseluler dan fungi dihambat terutama oleh respons inflamasi akut, Reaksi
I mun Alami di mana neutrofil dan monosit direkrut menuju Lokasi infeksi, dan oleh
sistem komplemen.
○ Bakteri intraseluler, yang dapat bertahan di dalam fagosit, dieliminasi oleh fagosit
yang diaktivasi oleh reseptor Toll-like dan sensor lainnya maupun oleh sitokin.
○ Pertahanan terhadap virus diberikan oleh interferon tipe 1 dan sel NK.
Respons inflamasi
akut
■ Sitokin dan mediator lainnya dihasilkan oleh makrofag, sel
mast, dan sel lainnya pada jaringan sebagai respons
terhadap produk mikroba dan kerusakan sel host.
■ Mediator meningkatkan permeabilitas pembuluh darah,
memicu masuknya protein plasma (misalnya protein
komplemen) pada jaringan dan menyebabkan pergerakan
leukosit dari darah ke jaringan, di mana leukosit merusak
mikroba, membersihkan sel yang rusak, dan menyebabkan
inflamasi yang lebih dan perbaikan
Respons inflamasi
akut
■ Pada lokasi infeksi, makrofag,sel dendritik dan sel-sel lain
yang telah bertemu mikroba memproduksi sitokin yang
mengaktivasi sel endotelial dari vena terdekat untuk
mengekspresikan selektin dan ligan untuk integrin, dan
sekresi kemokin.
■ Selektin memediasi ikatan lemah dan perputaran neutrofil
darah pada endotelium, integrins memediasi adhesi kuat
dari neutrofil, dan kemokin mengaktivasi neutrofil dan
merangsang migrasinya melalui endotel ke lokasi infeksi.
■ Monosit darah dan limfositT teraktivasi menggunakan
mekanisme yang sama untuk bermigrasi ke lokasi infeksi.
Fagositosis
■ Makrofag dan neutrofil mengekspresikan banyak reseptor
permukaan yang dapat mengikat mikroba untuk fagositosis;
ditunjukkan beberapa contoh reseptor tersebut.
■ Mikroba ditelan ke dalam fagosom, yang berfusi dengan
lisosom, dan mikroba dibunuh oleh enzim dan beberapa
substansi toksik yang diproduksi di dalam fagolisosom.
■ Substansi yang sama dilepaskan dari fagosit dan dapat
membunuh mikroba ekstraseluler (tidak ditunjukkan).
Aksi antivirus dari
inteferon tipe I.
■ Interferon I (IFN-a, IFN-b) dihasilkan oleh sel dendritik plasmacytoid
dan sel yang terinfeksi virus sebagai respons terhadap sinyaling TLR
intraseluler dan sensor lainnya dari asam nukleat virus.
■ Interferon tipe 1 berikatan dengan reseptor pada sel yang terinfeksi dan
sel yang tidak terinfeksi dan mengaktifkan jalur sinyaling yang
menginduksi ekspresi enzim yang mengganggu replikasi virus pada
tahap yang berbeda, termasuk inhibisi translasi protein virus,
meningkatkan degradasi RNA virus, menghambat ekspresi gen virus
dan penyusunan virion .
■ IFN tipe 1 juga meningkatkan kerentanan sel yang terinfeksi terhadap
daya bunuh yang diperantarai CTL.
Penghindaran sistim imun inate oleh mikroba
 PERAN IMUNITAS ALAMI DALAM
STIMULASI RESPONS IMUN ADAPTIF
Respons imun alami menghasilkan molekul yang
menghasilkan sinyal, selain antigen, yang dibutuhkan untuk
aktivasi limfosit T dan B

● Dua sinyal dibutuhkan untuk aktivasi limfosit.

● Pengenalan antigen oleh limfosit menyebabkan aktivasi
sinyal 1 oleh limfosit, dan substansi yang dihasilkan selama
respons imunitas innate terhadap mikroba (atau komponen
mikroba) memberi sinyal 2.
● Pada ilustrasi ini, limfosit dapat sel T atau sel B.
● Biasanya, sinyal utama kedua untuk sel T dinamakan
kostimulator karena mereka berfungsi bersama-sama
dengan antigen untuk merangsang sel.
Terimakasih