Sistem Fagosit dan Penyakit

Proses fagositosis adalah sebagian dari respons imun non spesifik dan yang pertama kali
mempertemukan tuan rumah dengan benda asing. Istilah endositosis lebih umum dan
mempunyai dua arti yaitu fagositosis (pencernaan partikel) dan pinositosis (pencernaan
nonpartikel, misalnya cairan). Sel yang berfungsi menelan dan mencerna partikel atau
substansi cairan disebut sel fagositik, terdiri dari sel fagosit mononuklear dan fagosit
polimorfonuklear. Sel ini pada janin berasal dari sel hematopoietik pluripotensial yolk sac,
hati, dan sumsum tulang.

Fagosit
Fagosit (phagocyte) adalah pengolongan dari sel darah putih yang berperan dalam sistem
kekebalan dengan cara fagositosis/menelan patogen. Fagosit berarti sel yang dapat
memakan atau menelan material padat. Untuk menelan partikel atau patogen, fagosit
memperluas bagian membran plasma kemudian membungkus membran di sekeliling partikel
hingga terbungkus. Sekali berada di dalam sel, patogen yang menginvasi disimpan di dalam
endosom yang lalu bersatu dengan lisosom. Lisosom mengandung enzim dan asam yang
membunuh dan mencerna partikel atau organisme. Fagosit umumnya berkeliling dalam tubuh
untuk mencari patogen, namun mereka juga bereaksi terhadap sinyal molekular terspesialisasi
yang diproduksi oleh sel lain, disebut sitokina.
Peran fagosit sangat vital untuk melawan infeksi, partikel asing yang mungkin masuk ke
dalam tubuh, bakteri dan sel yang mati atau apoptosis. Ketika sel dari organisme tersebut
mati, melalui proses apoptosis ataupun oleh kerusakan akibat infeksi virus atau bakteri, sel
fagosit berperan dengan memindahkan mereka dari lokasi kejadian. Dengan membantu

memindahkan sel mati dan mendorong terbentuknya sel baru yang sehat, fagositosis adalah
bagian penting dari proses penyembuhan jaringan yang terluka. Fagositosis sel dari
organisme inang umumnya merupakan bagian dari pembentukan dan perawatan jaringan
biasa.
Fagosit pertama kali ditemukan pada tahun 1882 oleh Ilya Ilyich Mechnikov ketika ia
mempelajari larva bintang laut. Ia memperoleh penghargaan Nobel di bidang Fisiologi dan
Medis pada tahun 1908 oleh karena temuannya.
Manifestasi fagosit terdapat pada berbagai macam spesies. Beberapa jenis amuba bertingkah
laku layaknya fagosit makrofaga, sehingga tercetus pemikiran bahwa fagosit telah ada sejak
awal evolusi kehidupan. Satu liter plasma darah mengandung sekitar enam milyar fagosit.
FAGOSIT MONONUKLEAR
Makrofag dan monosit
Proses menelan dan mencerna mikroorganisme dalam tubuh manusia diperankan oleh dua
golongan sel yang disebut oleh Metchnikoff sebagai mikro- (sel polimorfonuklear) dan
makrofag. Istilah retikuloendotelial untuk monosit dan makrofag telah diganti dengan sistem
fagosit mononuklear karena fungsi fundamental kedua sel ini adalah fagositosis. Dalam
perkembangannya sel fagosit mononuklear dan sel granulosit dipengauhi oleh hormon.
Kedua sel ini berasal dari unit sel progenitor yang membentuk granulosit dan monosit
(colony forming unit-granulocyte macrophage = CFU-GM). Hormon tersebut adalah
glikoprotein yang dinamakan faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF),
seperti faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (granulocyt macrophage colony
stimulating factor = GM-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag (macrophage colony
stimulating factor = M-CSF) dan interleukin-3 (IL3) yang merangsang diferensiasi sel CFUGM menjadi sel monoblast yang kemudian menjadi sel promonosit dan sel mieloblast
menjadi sel progranulosit. Sel promonosit dapat mengadakan endositosis tetapi daya
fagositnya kurang dibandingkan dengan monosit. Sel monosit lebih kecil dari prekusornya
tetapi mempunyai daya fagositosis dan mikrobisidal yang kuat. Perkembangan seri
mononuklear sampai berada di darah perifer memakan waktu 6 hari dan mempunyai masa
paruh di sirkulasi selama 3 hari.

Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, yaitu sel darah
yang datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya
(ingestion). Neutrofil (disebut juga leukosit polimorfonuklear / PMN) adalah leukosit
terbanyak di dalam darah yaitu berjumlah 4.000-10.000 per mm3. Apabila terjadi infeksi,
produksi neutrofil di sumsum tulang meningkat dengan cepat hingga mencapai 20.000 per
mm3 darah. Produksi neutrofil distimulasi oleh sitokin yang disebut colony-stimulating
factor. Sitokin ini diproduksi oleh berbagai sel sebagai respons terhadap infeksi dan bekerja
pada sel stem sumsum tulang untuk menstimulasi proliferasi dan maturasi prekursor neutrofil.
Neutrofil merupakan sel yang pertama berespons terhadap infeksi, terutama infeksi bakteri
dan jamur. Neutrofil memakan mikroba di dalam sirkulasi, serta dapat memasuki jaringan
ekstraselular di tempat infeksi dengan cepat kemudian memakan mikroba dan mati setelah
beberapa jam.
Neutrofil dan monosit bermigrasi ke jaringan ekstravaskuler di tempat infeksi akibat
berikatan dengan molekul adhesi endotel dan sebagai respons terhadap kemoatraktan. Jika
mikroba infeksius dapat melewati epitelium dan masuk jaringan subepitel, makrofag akan
mengenali mikroba dan memproduksi sitokin. Dua dari sitokin ini, yaitu tumor necrosis
factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1), bekerja pada endotel pembuluh darah kecil di tempat
infeksi. TNF dan IL-1 menstimulasi endotel untuk mengekspresikan 2 molekul adhesi yang
disebut E-selectin dan P-selectin.

Sel makrofag akan menjadi aktif atas pengaruh sitokin sehingga selnya lebih besar, membran
plasmanya berlipat-lipat, banyak pseudopodia serta mempunyai kesanggupan membunuh
mikroorganisme dan sel tumor.
Sel monosit dan makrofag berperan sebagai sel yang mempresentasikan antigen
(antigen presenting cell = APC). Mikroba bakteri dan antigen protein terlarut dipecah dalam
fagolisosom menjadi partikel berukuran kecil. Partikel ini kemudian akan ditampilkan di
permukaan sel berikatan dengan molekul peptida MHC kelas II dan akan dikenal oleh sel Th.
Peristiwa ini disebut antigen processing. Protein asing seperti virus dan antigen tumor juga
akan diproses, tetapi akan bergabung dengan molekul MHC kelas I yang kemudian akan
ditampilkan di permukaan sel APC dan akan dikenal oleh sel limfosit Ts.
Faktor seperti faktor CSF, IL-2, IL-3, IL-4, dan interferon akan merangsang dan
memperbanyak jumlah glikoprotein MHC pada sel monosit sehingga sel ini lebih efisien
untuk mempresentasikan antigen. Jadi dapat disimpulkan bahwa monosit dan makrofag
penting dalam memulai dan mengatur respons imun. Fungsi lain makrofag adalah untuk
menghancurkan mikroorganisme seperti Mycobacterium tuberculosis, listeria, leismania,
toksoplasma dan beberapa fungi. Peranan makrofag dalam penolakan sel kanker belum jelas,
mungkin sel tumor dihancurkan oleh enzim metabolit

oksigen

seperti

hidrogen

peroksidase, proteinase sitolitik, atau faktor nekrosis tumor (TNF) yang dihasilkan oleh
sel makrofag. Sebagai sel perlindungan, makrofag dengan kesanggupan diapedesisnya dapat
menembus endotel pembuluh darah menuju tempat invasi mikroba. Faktor kemotaktik
monosit antara lain produk komplemen reaktan yang dihasilkan neutrofil, limfosit dan sel
kanker. Fungsi lain adalah eliminasi sel mati dan sisa sel. Makrofag di dalam limpa akan
memusnahkan eritrosit tua, sedangkan di dalam paru akan mengeliminasi debu dan asap
rokok yang masuk ke paru. Aktivitas metabolik makrofag aktif akan meningkatkan sel aksi
mikrobisidal dan tumorisidal.

FAGOSIT POLIMORFONUKLEAR
Sel granulosit pada manusia mempunyai tiga bentuk morfologis, yaitu neutrofil, eosinofil,
dan basofil. Di antara ketiganya yang mempunyai sifat fagositik hanya neutrofil dan
eosinofil. Tidak seperti makrofag, neutrofil adalah sel terakhir dari diferensiasi mieloid, jadi
tidak akan terbagi lagi. Sel ini berasal dari sel asal (stem cell) di sumsum tulang dan telah
mengalami pematangan bertahap mulai dari mieloblast, promielosit, metamielosit, sel batang,
dan akhirnya neutrofil. Berlainan dengan monosit, karena sel ini banyak tertimbun di sumsum
tulang maka bila diperlukan dapat segera masuk ke sirkulasi. Setelah 12 jam berada di
sirkulasi, sel ini akan memasuki jaringan dan menetap untuk beberapa hari. Sel yang sudah
berada di jaringan tidak akan kembali ke sirkulasi.
Dengan pematangan sel akan terdapat 2 jenis granula, yaitu granula azurofilik dan
granula spesifik. Granula azurofilik tampak lebih padat, mempunyai diameter 0,4 dan
mempunyai susunan lisosom sama dengan jaringan lain yang terdiri dari mieloperoksidase,
beberapa lisozim, beberapa kation protein, protein arginin basa, sulfat mukopolisakarida,
asam fosfat dan bermacam asam hidrolase. Granula sekunder spesifik bukanlah lisosom
sejati, bentuknya lebih kecil dari 0,3 dan kurang padat, kaya akan fosfatase alkali, lisozim,
aminopeptida, dan laktoferin. Pada tingkat pematangan menengah kedua bentuk granula
tersebut sudah terlihat, dan pada tingkat lebih matang akan tampak lebih banyak granula
sekunder. Kedua granula ini penting kegunaannya dalam proses penghancuran dan
pemusnahan mikroorganisme yang diingesti. Produksi granulosit dan peredarannya diatur
oleh faktor selular dan humoral.
Neutrofil

Sel neutrofil terdapat lebih dari seperdua jumlah sel darah putih di sirkulasi dan mempunyai
nukleus multilobus dengan granula sitoplasma. Granulanya mengandung bermacam enzim,
seperti protein dan glikosaminoglikan yang berperan pada fungsi sel. Neutrofil sangat
diperlukan untuk pertahanan tubuh sebagai fagosit dan proses pemusnahan patogen di
jaringan.
Neutrofil dari sumsum tulang (berdiameter 7-7,5 m dan dapat melewati pori-pori
kecil dinding endotel (diameter l-3 m), diperkirakan pasti terjadi deformasi sel untuk dapat
melewati pori-pori. Faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF) merangsang sel
neutrofil keluar dari sumsum tulang. Faktor lain yang juga dapat mengeluarkan neutrofil dari
sumsum tulang adalah tekanan hidrostatik sumsum tulang.
Jumlah neutrofil dipengaruhi oleh beberapa faktor patofisiologik seperti infeksi, stres,
hormon, CSF, faktor nekrosis tumor (tumor necrosis factor = TNF), CSF, IL-1, IL-3.
Endotoksin meningkatkan produksi neutrofil dari sumsum tulang, walaupun efeknya
diperankan oleh IL-1 dan TNF dari monosit atau makrofag yang terstimulasi. Cara
menghilangnya neutrofil dari sirkulasi belum diketahui dengan jelas. Tetapi perpindahan sel
ini ke lokasi inflamasi akan menyebabkan neutrofil sirkulasi menghilang karena sekali ia
berada di jaringan inflamasi tidak akan kembali ke sirkulasi. Pemusnahan neutrofil melalui
kelenjar limfe tidak penting. Diperkirakan organ sistem retikuloendotelial seperti hati dan
limpa merupakan tempat pemusnahan neutrofil tua dan neutrofil yang menjadi tua dari
sirkulasi. Neutrofil yang turut dalam proses inflamasi akan dilenyapkan oleh makrofag. Pada
sebagian besar proses inflamasi, makrofag akan mengikuti influks sel neutrofil dan kemudian
akan memakan sel neutrofil tua, sedang pada tempat infeksi terjadi lisis neutrofil oleh aksi
toksin yang dihasilkan bakteri.

Eosinofil
Eosinofil melakukan fungsinya di jaringan dan tidak akan kembali ke sirkulasi, serta akan
dieliminasi melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna. Dalam proses pematangannya
terjadi perubahan granula azurofilik ke bentuk granula sitoplasmik besar yang memnpunyai
struktur kristaloid. Granula eosinofil tidak berisi lisozim dan fagositin seperti pada neutrofil,
tetapi kaya akan asam fosfatase dan peroksidase. Terdapat eosinophilic basic protein (EBP)
pada inti kristalin, dengan ukuran 11.000 Dalton yang sangat toksik untuk parasit
(skistosoma) dan epitel trakea. Walaupun sel ini dapat memfagosit bermacam partikel,
mikroorganisme atau kompleks antigen-antibodi terlarut, tetapi kurang efisien dibandingkan
neutrofil. Sampai sekarang peran spesifik sel ini belum diketahui, kecuali ada hubungannya

dengan alergi dan infeksi parasit. Selain untuk eliminasi kompleks imun, ia juga berperan
dalam menghambat proses inflamasi dengan menghambat efek mediator, misahnya aril
sulftase B yang dihasilkan sel eosinofil akan menginaktifkan SRS-A yang dilepaskan sel
mast. Eosinofil berperan juga pada reaksi antibody mediated cytotoxity dalam memusnahkan
parasit.

PENYAKIT BERKAITAN DENGAN FAGOSIT MONONUKLEAR

Dalam keadaan produk lisozim berlebihan di jaringan dan tidak dapat

dimetabolisme maka akan timbul penyakit yang tergolong dalam kelompok
inborn error of metabolism dan hemosiderosis bila terjadi penimbunan besi
seperti penyakit Hurler dan penyakit Gaucher,

Penyakit

yang

dihubungkan

dengan

kekurangan

fungsi

fagositosis

mononuklear, adalah infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis terdapat

hiperplasia sel ini secara wajar, terutama di jaringan seperti kelenjar getah
bening dan limpa.

Sel fagosit ini dapat pula mengalami proliferasi secara berlebihan, seperti
pada leukemia monositik, atau pada penyakit histiositosis yang ganas.

Disfungsi makrofag karena kelainan genetik seperti misalnya pada pasien

dengan penyakit granulomatosis kronik, oleh karena pasien tersebut
kekurangan enzim yang diperlukannya dalam proses fagositosis.

Extrinsic defects include opsonic abnormalitas sekunder, defisiensi antibodi

dan fakto komplemen.

Intrinsic disorders : chronic granulomatous disease, glycogen storage disease

type Ib, Chediak-Higashi syndrome, and specific granule deficiency. Intrinsic
disorders of chemotaxis include hyperIgE syndrome, leukocyte adhesion
defects, Shwachman-Diamond syndrome, syndromes periodontitis. Defek
aktivasi fagositik terjadi pada diabetes mellitus, metabolic storage disease,
malnutrisi, immaturity, luka bakar

Interaksi Anti mikroba dan Fagosit

Antimikroba memiliki sifat imunomodulator terutama terhadap neutrofil dan
monosit/makrofag. Sifat imunomodulator tersebut kadang-kadang lebih dominan dari efek
bakteriostatik dan bakterisidal dari antimikroba tersebut. Fungsi dari sistem fagosit yang
dapat dipengaruhi adalah chemotaxis, dan kemampuan untuk membunuh kuman melalui

pembentukan superoksida. Antimikroba tertentu dapat meningkatkan kemampuan fagosit

baik secara langsung maupun secara tidak langsung.
Keefektifan suatu antimikroba dalam pengobatan penyakit infeksi tergantung dari interaksi
antara bakteri, obat antimikroba dan sistem fagosit dalam tubuh. Beberapa antimikroba
dilaporkan dapat menimbulkan modifikasi terhadap sistem imunitas tubuh baik secara in vitro
maupun secara in vivo. Obat antimikroba akan mempengaruhi interaksi antara neutrofil
dengan mikroba melalui berbagai cara, dan begitu juga sebaliknya neutrofil dapat
mengganggu aktivitas antimikroba dalam tubuh. Kebanyakan antimikroba golongan -laktam
dan quinolone memiliki efek sinergis dengan sistem fagosit dalam menghancurkan kuman di
dalam sel neutrofil, oleh karenanya obat tersebut disebut obat yang bersifat imunostimulator.
Sebaliknya beberapa antimikroba seperti cyclins, chloramphenicol, sulfonamid dan
trimethoprim dapat menekan fungsi imunitas tubuh. Beberapa antimikroba memiliki efek
yang meragukan terhadap sistem imunitas meningkatkan kemampuan fagosit dari neutrofil.
Antimikroba akan berpengaruh terhadap interaksi antara neutrofil dan monosit/makrofag
dengan mikroba/kuman. Berdasarkan latar belakang tersebut di atas, nampaknya sebelum
memutuskan untuk memberikan antimikroba untuk menangani penyakit infeksi terutama
pada pasien yang sudah mengalami gangguan pada sistem imun, perlu diketahui golongan
antimikroba mana yang dapat meningkatkan dan yang dapat menurunkan kemampuan fagosit
dari neutrofil, sehingga efek terapi yang diharapkan menjadi lebih baik.Dalam tulisan berikut
akan diuraikan berbagai aspek dari interaksi antara antimikroba dengan netrofil dan
monosit/makrofag.Mekanisme dari Neutrofil dan Monosit/Makrofag Memfagosit serta
Menghancurkan Kuman-Kuman/Benda Asing Neutrofil disebut juga leukosit
Polymorphonuclear (PMN) merupakan 50-60% dari komponen leukosit yang berada
dalam darah tepi. Neutrofil merupakan salah satu komponen dari sistem imun tubuh non
spesifik yang terdepan dalam mencegah infeksi oleh berbagai mikroba seperti: bakteri, jamur,
protozoa, virus dan sel-sel yang terinfeksi oleh virus. Sedangkan monosit/makrofag
merupakan sistem fagosit yang lain dalam tubuh. Monosit merupakan bentuk permulaan dari
makrofag yang beredar dalam sirkulasi yang jumlahnya kira-kira 10% dari seluruh leukosit.
Setelah sampai pada jaringan, monosit akan berdiferensiasi menjadi makrofag yang dapat
dibagi menjadi dua yaitu makrofag dan inflammatory macrophage. Makrofag berada dalam
berbagai jaringan tubuh dengan nama yang berbeda-beda yaitu: histiocyte (pada jaringan),
Kupffers cell (pada hati), Alveolar macrophage (pada paru), Langerhans cell (pada kulit) dan
makrofag bebas pada limpa, peritoneum, pleura dan kelenjar limfe.
Meskipun antimikroba dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri dalam tubuh,
namun antimikroba juga berpengaruh terhadap sistem fagosit baik secara langsung maupun
secara tidak langsung. Pengaruh tersebut ada yang menguntungkan dan ada juga yang
merugikan terutama untuk penderita yang telah mengalami gangguan fungsi imunitas.
Kebanyakan antimikroba golongan quinolone dan b-laktam ternyata dapat meningkatkan
fungsi fagosit. Antimikroba golongan cyclins, chloramphenicol,trimethoprim,
sulfamethoxazole, gyrase inhibitor dan rifampicin dapat menurunkan fungsi fagosit.
Antimikroba aminoglycoside, fusidic acid dan lincosamide efeknya terhadap sistem fagosit
masih meragukan atau kontroversial. Sedangkan macrolide efeknya berbeda-beda tergantung
jenis macrolide.