CSS Ali Subekti MYASTENIA GRAVIS

Clinic Science Session
* Kepaniteraan Klinik Senior/G1A218022/ Maret 2020**
Pembimbing : dr.Idrat Riowastu, Sp.S **
Clinical features, pathogenesis, and treatment of

myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of
the German Neurological Society
Oleh: Ali Subekti

G1A218022
Pembimbing:
dr.Idrat Riowastu, Sp.S **
KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN NEUROLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH RADEN MATTAHER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2020
LEMBAR PENGESAHAN

myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of the
German Neurological Society
Oleh:
Ali Subekti
G1A218022
KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN NEUROLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH RADEN MATTAHER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2020
Jambi, Maret 2020

Pembimbing:
dr.Idrat Riowastu, Sp.S
2
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan atas kehadirat Allah Yang Maha Esa sebab karena
rahmatnya, tugas baca jurnal atau clinical science session (CSS) yang berjudul “Clinical
features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the
Guidelines of the German Neurological Society” ini dapat terselesaikan. Tugas ini dibuat
agar penulis dan teman – teman sesama koass periode ini dapat memahami tentang
myasthenia gravis. Selain itu juga sebagai tugas dalam menjalankan Kepaniteraan Klinik
Senior di Bagian Neurologi di RSUD Raden Mattaher Jambi.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr.Idrat Riowastu, Sp.S selaku
pembimbing dalam kepaniteraan klinik senior ini dan khususnya pembimbing dalam tugas
baca jurnal ini. Penulis menyadari bahwa laporan ini jauh dari sempurna, untuk itu penulis
mengharapkan kritik dan saran agar lebih baik kedepannya. Akhir kata, semoga tugas baca
jurnal ini bermanfaat bagi kita semua dan dapat menambah informasi serta pengetahuan kita.
Jambi, Maret 2020
Penulis
3
myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines
of the German Neurological Society
Abstrak
Myasthenia gravis (MG) adalah gangguan autoimun yang dimediasi oleh antibodi
transmisi sinaptik neuromuskuler. Gejala klinis yang khas pada MG terdiri dari kelelahan
yang berfluktuasi dan kelemahan yang memengaruhi kelompok otot rangka okular, bulbar,
dan ekstremitas (proksimal). MG dapat terjadi sebagai penyakit autoimun dengan
karakteristik imunogenetik yang berbeda atau sebagai sindrom paraneoplastik yang terkait
dengan tumor timus. Kerusakan thymus sentral dan mekanisme toleransi diri perifer dalam
kedua kasus dianggap mendukung autoimun CD4+ aktivasi sel B yang dimediasi sel T dan
sintesis autoantibodi afinitas tinggi patogen dari salah satu subkelas IgG1 dan 3 atau IgG4.
Autoantibodi ini berikatan dengan reseptor nikotinik asetilkolin (AchR) itu sendiri, atau
tirosin-kinase (MuSK) spesifik otot, lipoprotein terkait reseptor protein 4 (LRP4) dan agrin
yang terlibat dalam pengelompokan AchRs dalam membran postsinaptik dan pemeliharaan
struktural dari sinaps neuromuskuler. Hal ini menghasilkan gangguan transmisi
neuromuskuler dan selanjutnya manifestasi klinis dari penyakit ini. Dengan menekankan
bukti dari uji klinis, kami memberikan gambaran terbaru tentang imunopatogenesis, dan
menyimpulkan strategi pengobatan saat ini dan di masa depan untuk MG dibagi menjadi: (a)
perawatan simtomatik yang memfasilitasi transmisi neuromuskuler, (b) perawatan yang
mengurangi antibodi, dan (c) strategi perawatan immuno terapeutik.
Kata kunci : Myasthenia gravis , Patogenesis ,Pedoman pengobatan
4
Pengantar
Myasthenia gravis (MG) dianggap sebagai gangguan autoimun antibody dimediasi

transmisi sinaptik neuromuskuler sebagai. (a) pengendapan auto-antibodi terdeteksi di
persimpangan neuromuskuler (NMJ). (b) autoibodi dari pasien MG menyebabkan gejala MG
ketika secara pasif dipindahkan ke tikus. (c) imunisasi aktif hewan dengan auto-antigen
mereproduksi penyakit . (d) terapi penipisan antibodi mengurangi keparahan gejala MG.
Insiden MG berkisar dari 0,25 hingga 2,0 per 1.000.000. Karena strategi pengobatan
yang efektif dan harapan hidup normal, prevalensi MG telah meningkat dalam beberapa
tahun terakhir menjadi sekitar 72: 1.000.000 ( kisaran 15-179 ). Sekitar 10% pasien adalah
anak-anak dan remaja. Ada peningkatan risiko keluarga untuk MG. Saudara kandung atau
kerabat kelas satu dari pasien yang terkena memiliki risiko 4,5% untuk mengembangkan MG
yang mencerminkan disposisi genetik yang mendalam untuk gangguan.
Ciri klinis MG terdiri dari kelesuan yang berfluktuasi dan kelemahan yang
mempengaruhi kelompok otot rangka okular, bulbar, dan ekstremitas (proksimal). Klasifikasi
klinis pragmatis membedakan miastenia okular murni dari miastenia umum dengan
manifestasi ringan, sedang dan berat. Myasthenia okular secara eksklusif mempengaruhi otot-
otot okular luar termasuk palpebrae M. levator dan hadir dengan ptosis dan penglihatan
ganda. Ptosis dan penglihatan ganda mungkin bersifat sementara, berfluktuasi atau progresif
pada siang hari. Hanya 10-20% pasien yang menunjukkan kelelahan dan kelemahan otot
yang terus-menerus terbatas pada otot mata bagian luar. Mayoritas pasien melanjutkan untuk
generalisasi kelemahan dan kelemahan otot dalam waktu 24 bulan setelah onset penyakit.
Myasthenia secara umum didefinisikan sebagai afeksi klinis kelompok otot selain otot okular
yang independen terlepas dari keparahannya.
Fatigabilitas dan kelemahan otot yang berfluktuasi diilustrasikan oleh respons

penurunan amplitudo dan / atau area tipikal di bawah kurva potensi aksi senyawa otot yang di
keluarkan dibandingkan dengan stimulus pertama pada stimulasi supramaximal berulang
pada saraf aksesori atau saraf wajah dengan frekuensi 3 Hz sebelum dan sesudah kontraksi
tetanik isometrik. Kurangnya respons tambahan amplitudo dan area di bawah kurva potensial
aksi otot gabungan pada stimulasi saraf berulang supramaximal menggunakan frekuensi 30
Hz atau pada stimulasi tunggal pra dan pasca-tetanik membuktikan sifat post-sinaptik dari
sifat tersebut, cacat transmisi neuro-muskular. Elektromiografi serat tunggal biasanya
5
menunjukkan peningkatan blok jitter dan konduksi intermiten yang mencerminkan transmisi
neuromuskuler yang mungkin.
Gambaran epidemiologis, imunologis, dan genetik subtipe MG yang berbeda
Berdasarkan temuan klinis, epidemiologis, imunologis dan genetik serta patologi

timus, MG telah diklasifikasikan lebih lanjut (Tabel 1). MG murni ocular dibedakan dari MG
umum dengan onset awal 45 tahun dan generalisasi MG dengan onset lambat 45 tahun
terakhir. EOMG sering dikaitkan dengan hiperplasia limfofolikular dari tiroid, dan LOMG
ditandai dengan invasi thymus yang bergantung pada usia. Sebaliknya, 10-15% dari semua
pasien memiliki thymoma (terkait MG thymoma, TAMG).
MG disebabkan oleh pengurangan reseptor nicotinic acetylcholine (AChR) otot rangka

fungsional dan perubahan struktural dari neuromuskuler karena efek dari autoantibodi yang
berbeda. Pada sekitar 85%, autoantibodi terhadap AChR sendiri dapat dideteksi. AChR
adalah saluran kation monovalen berpita ligan pentamerik yang ada dalam dua bentuk dengan
stoikiometri yang didefinisikan dari alfa homolog (a), beta (b), gamma (c), delta (d) dan
epsilon (e): janin AChR menunjukkan komposisi sub unit a2bdc, dan AChR dewasa
menunjukkan stoikiometri subunit a2bde. A-subunit berisi dua domain yang secara
fungsional penting: (a) loop sistein ekstraseluler yang memediasi ikatan ligan (asetilkolin,
ACh) dan (b) urutan ekstraseluler yang mengikat sebagian besar autoantibodi AChR disebut
sebagai wilayah imunogenik utama (MIR).
Selama perkembangan dan setelah persarafan otot, c-subunit AChR janin digantikan
oleh e-subunit yang menghasilkan AChR dewasa. Biasanya, hanya sel otot rangka dan sel
myoid thymus yang mengekspresikan AChR fungsional yang terdiri dari subunit terlipat.
Dalam timus normal, AChR dewasa dan janin diekspresikan oleh sel myoid timus non-
persarafan yang kemungkinan memainkan peran dalam induksi toleransi imunologi sentral
terhadap protein otot.
Selain itu, subunit AChR yang terbuka (tetapi tidak seluruh saluran fungsional
diekspresikan oleh sel epitel thymus, sebagian di bawah kendali regulator autoimun (AIRE).
AIRE mengatur penyajian peptida AChR oleh molekul MHC untuk mengembangkan sel T
dan biasanya mendukung toleransi imunologis terhadap AChR. Antibodi terhadap AChR
sebagian anti-afinitas rendah (5%) yang berbeda dengan antibodi afinitas tinggi (80%) hanya
dapat dideteksi sebagai kluster pada permukaan sel dalam pengujian berbasis sel (CBA)
6
tetapi tidak dilarutkan dari dalam standard radioimmunoassays (RIA). Tingkat anti-badan
terhadap 'wilayah imunogenik utama' (MIR) dari AChR adalah dari IgG1 yang mengikat
komplemen dan tiga jenis dan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit . Antibodi ini
(Gambar 1, 2) dapat (a) memblokir reseptor dan (b) mengarah ke internalisasi mengurangi
jumlah reseptor yang tersedia di membran. Selain itu, (c) aktivasi kaskade komplemen
mengarah pada penghancuran arsitektur endplate dengan celah sinaptik yang melebar.
Jarak antara tempat pelepasan asetilkolin pra-sinaptik dan pelat akhir pasca-sinaptik,
meningkatkan jarak bagi molekul-molekul asetilkolin untuk berdifusi dari tempat pelepasan
mereka ke reseptor-reseptor.
Setelah inisiasi, respon autoimun yang diarahkan AChR humoral dalam MG biasanya
difokuskan pada epitop tunggal dari a-subunit AChR. Namun, selama perjalanan penyakit,
fokus dapat menyebar juga ke epitop lain dalam a-subunit atau bahkan subunit atau antigen
lain karena keterlibatan sekunder (yaitu, pemrosesan dan presentasi profesional) AChR alami
yang berasal dari otot atau sel myoid thymus. Antibodi terhadap tirosin kinase spesifik otot
(MuSK) adalah tipe IgG4 pengikat non-komplemen dan mencegah interaksi kepadatan
rendah protein yang berhubungan dengan reseptor lipoprotein 4 (LRP4) dengan MuSK
mengganggu arsitektur yang diinduksi agrin pada persimpangan neuromuskuler. Antibodi
terhadap LRP4 lebih dominan dari tipe IgG1 dan 2 yang mengikat komplemen dan mampu
7
menghambat interaksi LRP4-agrin dan dengan demikian mengubah pengelompokan AChR
dalam sel otot. Antibodi terhadap agrin mampu menghambat agrin menginduksi fosforilasi
MuSK dan pengelompokan AChR dalam sel otot. Klasifikasi subtipe IgG dari antibodi
terhadap agrin belum diteliti. Antibodi AChR dan MuSK biasanya tidak muncul bersama
pada satu pasien sedangkan tumpang tindih antibodi LRP4 dengan antibodi AChR dan MuSK
pada pasien individu telah dilaporkan. Selain itu, antibodi agrin juga telah terdeteksi dalam
kombinasi dengan antibodi terhadap MuSK, LRP4, atau AChR, menunjukkan insiden
autoantibodi yang tinggi terhadap beberapa protein neurotubular pada kasus MG agrin-
positif.
Peran timus dalam subtipe MG yang berbeda

MG dapat bermanifestasi sebagai penyakit autoimun dengan karakteristik
imunogenetik yang berbeda atau sebagai sindrom paraneo-plastik yang terkait dengan tumor
timus tetapi jarang dengan keganasan lain. Timus menunjukkan perubahan patologis pada
sebagian besar pasien dengan antibodi AChR (sebagian besar pasien dengan OMG, EOMG,
LOMG dan TAMG; Tabel 1), yang tampaknya merupakan pusat pentingnya untuk gangguan
toleransi pusat dan perifer dan inisiasi imunopatogenesis MG (Gambar 1, 2). Perubahan
patologis thymus juga telah dilaporkan pada beberapa pasien dengan antibodi LRP4. Namun,
timoma dan patologi timus lainnya jarang dikaitkan dengan antibodi MuSK MG, dan data
tentang perubahan timus dalam antibodi agrin, MG belum dijelaskan.
Penghapusan sel T autoreaktif yang hampir lengkap biasanya dicapai melalui interaksi
antara sel stroma timus (sel epitel, sel dendritik dan sel myoid) yang mengekspresikan atau
menghadirkan antigen sendiri dan mengembangkan timosit. Sel T toleran-diri melanjutkan
diferensiasinya dan akhirnya diekspor ke pinggiran. Dalam kondisi fisiologis, timus sebagian
besar mengandung mosit (yaitu, mengembangkan sel T) dan sel stroma, dan jumlah sel B
sangat kecil.
Sekitar 70% pasien dengan EOMG (Gbr. 1) menunjukkan hiperplasia limfofolikular (LFH),
yaitu thymitis dengan folikel limfoid dan pusat germinal di dalam timus [106]. Mengikuti
'pemicu' awal, hiperplastik, MHC-kelas II yang mengekspresikan sel epitel timus (TEC)
tampaknya menghadirkan subunit AChR yang terbuka dan mengaktifkan CD4 auto-reaktif?
Sel T. Antibodi awal yang ditimbulkan oleh sel-sel T prima seharusnya menyerang sel-sel
myoid terdekat yang mengekspresikan AChR terlipat dan mengaktifkan komplemen dengan
pelepasan AChR / kompleks imun selanjutnya. Komplikasi AChR / imun ini pada gilirannya
mengaktifkan sel penyajian antigen profesional yang mendorong aktivasi lebih lanjut dari
CD4 auto-reaktif? Sel T yang mengarah ke aktivasi lebih lanjut dan ekspansi sel B auto-
reaktif dengan pematangan afinitas reseptor sel B mereka yang mengarah pada produksi anti-
badan AChR akhir dengan afinitas tinggi dan diversifikasi epitop berikutnya.
Proses inflamasi autoimun intratimik pada EOMG nampaknya akan melanggengkan

diri sendiri karena kemungkinan sel T regulator yang tidak berfungsi yang telah dijelaskan
dalam timus dan darah EOM, proses autoimun yang diprakarsai dalam timus nantinya dapat
8
terjadi. menyebar ke jaringan limfatik perifer, di mana ACHR / kompleks imun yang
diturunkan otot rangka di kelenjar getah bening regional dan sel T regulator yang berfungsi
secara fungsional dapat berkontribusi pada pemeliharaan EOMG. 10–15% pasien MG
memiliki timoma dan sekitar 30% pasien timoma memiliki TAMG (Gambar 2).
Gambar. 1 Patogenesis MG onset dini (EOMG) dengan hiperplasia limfofolikuler (LFH)
9
Gambar. 2 Patogenesis MG yang terkait timoma (dan onset lambat) (TANG, LONG)
Timoma adalah neoplasma sel epitel timus (TEC) yang biasanya dengan sifat kortikal
dan meduler campuran. Menurut konten limfosit dan fitur sel epitel klasifikasi histologis saat
ini membedakan thymoma tipe A, AB, B1, B2, dan B3. Lebih dari 95% dari semua timoma
(kecuali untuk tipe A dan B3 yang jarang) menghasilkan CD4 poliklonal? dan CD8? timus
dari nenek moyang sumsum tulang. Timopoiesis seperti itu memainkan peran sentral dalam
patogenesis TAMG: Timoma MG-positif tetapi bukan timoma MG-negatif menghasilkan dan
mengekspor sejumlah besar CD4 dewasa? CD45RA? sel ke darah. Dengan demikian,
karsinoma tiroid yang tidak kompeten secara thimopoietik tidak berhubungan dengan MG.
Namun, timopoiesis aktif dalam timoma terjadi dalam kondisi yang mendukung
autoimunitas: ekspresi timoma yang rusak secara berlebihan dari regulator autoimun AIRE
yang biasanya menggerakkan ekspresi 'autoantigen jaringan perifer' (termasuk promotor)
(termasuk AChR a-subunit ) dalam sel epitel timus, dan timoma telah mengurangi atau tidak
ada sel myoid timus. Selain itu, sel-sel epitel neoplastik secara bervariasi mengekspresikan
epitop anti-gen striasional, termasuk epitop titin dan berbagai subunit AChR (tetapi tidak
seluruh reseptor) bersama dengan penurunan level MHC-kelas II. Sifat-sifat yang diubah dari
sel-sel epitel neoplastik ini dapat sangat mengganggu seleksi (positif dan negatif) dari timosit
yang matang dan status aktivasi sel T yang matang . Selain itu, bersamaan dengan penurunan
kadar AIRE, perubahan ini menghasilkan generasi sel T regulator yang rusak oleh timoma.
Bersama-sama, perubahan-perubahan ini dari micro-vironment thymus mendukung ekspor
sejumlah besar sel T ¨ naif dan auto-reaktif pra-prima ke dalam pinggiran, yang diharapkan
untuk secara bertahap menggantikan asli pasien, repertoar sel T pasien yang lebih toleran
10
dalam pinggiran. Dalam jaringan limfatik perifer, mereka tampaknya merangsang respon sel
B patogen setelah aktivasi yang tepat. Ini biasanya terjadi sebelumnya, tetapi jarang juga
setelah reseksi thymoma. Dampak tiroid pada sistem imun perifer menjelaskan mengapa
TAMG, setelah diinisiasi, bersifat mandiri bahkan setelah pengangkatan thymoma yang
lengkap (yang biasanya disertai dengan reseksi sisa timus). Lagi-lagi kerangka AChR /
autoantibodi yang diturunkan dari otot yang diproses tanpa adanya sel T pengatur dalam
kelenjar getah bening regional mungkin mengabadikan TAMG.
Sementara fokus autoimun EOMG sebagian besar pada AChR, spektrum target
autoantibodi pada pasien individu dengan TAMG bisa jauh lebih luas (Tabel 1) [108].
Spektrum autoantigen dapat mencakup: (a) saluran ion yang di-ligand dan tegangan-gated,
termasuk ACHR otot rangka dan, jauh lebih jarang, Ca2 yang di-gated-voltage-gated? dan K?
saluran dan reseptor neurotransmitter berpagar ligand lainnya, atau protein yang kompleks
dengannya. (B) antigen striasional dengan reseptor titin dan ryanodin (RyR) menjadi target
autoantibodi utama. (c) Sitokin termasuk interferon-a (IFN-a), interferon-x (IFN-x), dan
interleukin-12 (IL-12). Spektrum autoantigen yang diperluas di TAMG ini juga menjelaskan
lebih sering terjadinya gangguan autoimun lain selain MG pada pasien ini. Pasien dengan
LOMG (Gambar 2) menunjukkan involusi dan atrofi timus. Jaringan limfo-epitel dari timus
yang menua normal secara bertahap digantikan oleh lemak, tetapi parenkim sisa dapat terus
mengekspor beberapa sel T setidaknya sampai dewasa. Dalam LOMG, jaringan limfosit
residual ini jarang menunjukkan tanda-tanda ekspansi dan bahkan infiltrasi, namun, analisis
morfometrik tidak mengungkapkan perbedaan yang signifikan antara timus pasien dengan
LOMG dan timus normal. Sel-sel myoid thymus cenderung jarang pada LOMG, menurun
seiring bertambahnya usia dan dapat mencapai keadaan kekurangan-kekurangan antara usia
60 dan 70 tahun, dengan variasi interpersonal yang cukup besar. Selain itu, jumlah sel positif
AIRE tampaknya menurun juga, tanpa perbedaan yang jelas antara timus LOMG dan kontrol
yang sesuai usia.
Pasien LOMG menunjukkan paralel imunologis yang mencolok dengan TAMG (Tabel
1): (a) autoantibodi terhadap titin terjadi pada 70% pasien (terutama pada mereka yang
berusia lebih dari 60 tahun), dan yang lain memiliki antibodi terhadap RyR. (B) Hingga 40%
memiliki antibodi penetral terhadap IFNa dan / atau IL-12. (c) Lebih dari 50% berbagi
ekspansi umum dalam repertoar sel T perifer dengan pasien TAMG. Oleh karena itu,
persamaan imunologis antara LOMG dan TAMG sangat dekat sehingga tampak bahwa
penyimpangan pada timus yang sudah tua dalam perilaku timoma LOMG meniru tanpa
timbal yang pasti, menyebabkan ekspor dan bahkan mungkin aktivasi sel T yang tidak terikat.
Secara substansial peningkatan ekspor sel T naif belum diamati pada pasien LOMG pada saat
diagnosis. Namun, timoma kecil bisa mengalami regresi secara spontan sebelum diagnosis
MG. Selain itu, populasi kecil sel T yang sangat kuat, AChR, dan titin reaktif yang dihasilkan
dalam ketiadaan sel myoid yang hampir tidak ada di dalam timus atrofi AIRE-negatif dapat
diaktifkan setelah ekspor ke pinggiran dan memicu LOMG, dan berasal dari populasi sel T
yang patogen. dari timus atrofik, sel myoid-miskin dan AIRE-negatif mungkin telah
terakumulasi di pinggiran selama jangka waktu lama sebelum pecahnya LOMG, yaitu, mirip
dengan pasien timoma langka yang mengembangkan TAMG tahun setelah pengangkatan
11
timoma. Setelah diinisiasi, LOMG dapat menjadi swadaya seperti yang dijelaskan di atas
untuk EOMG dan TAMG, yaitu, dengan stimulasi AChR / autoanti-kompleks tubuh di
kelenjar getah bening yang menguras otot.
Strategi pengobatan untuk MG
Sangat independen dari status autoantibodi MG diperlakukan sesuai dengan prinsip yang
sama. Strategi pengobatan dapat dibedakan menjadi (a) pengobatan simtomatik yang
memfasilitasi transmisi neuromuskuler dan (b) perawatan imunosupresif yang menargetkan
respon imun patologis yang mendasarinya di MG.
Pengobatan simtomatik
Acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) seperti pyostostigmin bromide mewakili

pengobatan simptomatis yang paling umum. Kemanjuran klinis dari obat-obatan ini telah
digarisbawahi dengan menggunakan pengukuran elektrofisiologis. Namun, aplikasi luas
mereka dalam pengobatan MG didasarkan pada studi observasional yang tidak terkontrol, seri
kasus serta praktik klinis yang baik. Untuk alasan etis, studi terkontrol plasebo tentang
kemanjuran klinis senyawa ini dilarang. Pasien dengan MG terkait-antibodi MuSK biasanya
merespon lebih buruk daripada mereka yang memiliki MG terkait-antibodi terhadap
pengobatan ACHEI. Dalam kasus ini, dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk kontrol gejala
yang sering mengarah pada peningkatan efek samping sistemik.
Pyridostigmin bromide saat ini digunakan untuk pengobatan oral jangka panjang MG.
Efek samping kolinergik biasanya tidak terjadi dengan dosis di bawah 300 mg / hari. Namun,
selama aplikasi intravena, efek samping kolinergik seperti spasme bronkial dan hipersekresi,
kelemahan otot mastik yang memburuk, kram perut, urgensi urin, hipersalivasi dan
berkeringat, bradikardia dan blok arteri-ventrikel, dan miosis dapat terjadi dan keracunan
kolinergik kontinyu. Aplikasi pyridostigmin bromide (hingga 24 mg / hari) intravena selalu
membutuhkan pemantauan berkelanjutan dalam pengaturan perawatan menengah atau
intensif. Efek samping sistemik yang paling sering terjadi selama semua mode aplikasi
termasuk gangguan pencernaan, diare (sekitar 30%), hipersalivasi (sekitar 6%), berkeringat
(sekitar 4%), bradikardia dan blok arterio-ventrikel (sekitar 1%). Ambenonium klorida oral
dapat digunakan sebagai pengganti birid pyridostigmin oral jika intoleransi bromida dengan
efek samping gastrointestinal.
12
Imunoterapi
Kemanjuran obat imunosupresif dalam MG umum diterima secara umum. Selain itu,
pasien dengan miastenia okular murni menunjukkan penurunan laju perkembangan menjadi
MG umum ketika berada di bawah imunosupresi. Namun, hanya sedikit obat imunosupresif
yang telah diuji dalam uji coba terkontrol acak yang lebih besar yang memberikan bukti nyata
kelas I untuk penggunaannya pada pasien MG. Dalam beberapa uji acak terkontrol, efek
klinis positif dari beberapa obat imunosupresif bahkan tidak dapat dibuktikan. Studi-studi ini,
bagaimanapun, menunjukkan kelemahan metodologis yang akan dibahas di bawah ini.
Sebaliknya, bukti dari uji klinis mengenai durasi dan kriteria untuk penghentian
imunoterapi adalah langka. Secara umum, setelah beberapa tahun remisi klinis yang stabil,
pengurangan terapi obat imunosupresif yang berkepanjangan tampaknya mungkin dilakukan.
Penghentian imunosupresi mendadak terutama dalam situasi klinis yang tidak stabil dapat
memicu kemunduran gejala miasthenik dan krisis miasthenik yang tiba-tiba. Memang,
sebagian besar pasien memerlukan pengobatan imunosupresif seumur hidup yang
mendukung infeksi oportunistik, limfoma dan efek samping terkait pengobatan yang parah
lainnya. Tujuan keseluruhan dari gejala dan imunoterapi haruslah lengkap atau hampir
lengkap secara klinis.
Imunoterapi dasar
Glukokortikosteroid dan azatioprin adalah obat lini pertama untuk imunosupresi pada
MG. Agen imunosupresif lainnya dapat digunakan dalam kasus kontraindikasi,
ketidakberdayaan atau pengendalian penyakit klinis yang tidak memadai selama terapi lini
pertama yang memadai. Obat imunosupresif lini kedua adalah siklosporin A (1 uji coba
terkontrol positif, metotreksat (1 uji coba terkontrol positif), mikofenolat mofetil (dua uji
coba terkontrol negatif walaupun dengan periode tindak lanjut yang sangat singkat dan
tacrolimus (1 uji coba terkontrol negatif meskipun dengan periode tindak lanjut yang sangat
singkat ).
Glukokortikosteroid Dalam studi retrospektif, glukokortikosteroid (GCS) seperti

prednison, prednisolon, dan metilprednisolon telah terbukti meningkatkan gejala klinis dalam
beberapa minggu hingga bulan (biasanya dalam 4-8 minggu) pada sekitar 70-80% pasien.
GCS oral jangka panjang biasanya dikombinasikan dengan obat-obatan immunupresif
steroid-sparing seperti azathioprine, cyclosporin A, methotrexate, mycophenolat mofetil atau
tacrolimus. Selama hari-hari pertama setelah dimulainya terapi GCS, kemunduran sementara
gejala miasthenik dapat terjadi terutama pada pasien dengan afeksi yang jelas dari kelompok
otot bulbar .
Tiga rejimen dosis yang berbeda saat ini digunakan dalam praktek klinis:
1. Dosis awal setara dengan 10-20 mg / hari prednison dan peningkatan dosis 5 mg / hari per
minggu sampai tercapai remisi stabil (sekitar 1 mg / hari / kg berat badan).
13
Keuntungan: pencegahan kemunduran gejala miasthenik sementara selama hari-hari pertama
pengobatan, kerugian: perbaikan klinis yang lambat.
2. Mulailah dengan dosis setara 1–1,5 mg / hari / kg berat badan setara prednison dalam
kombinasi dengan imunosupresan hemat steroid hingga induksi remisi klinis yang stabil dan
pengurangan dosis berikutnya 5 mg / hari setiap 4 minggu dengan tujuan untuk penghentian
total terapi GCS. Keuntungan: perbaikan klinis yang cepat. Kerugian: Penurunan sementara
gejala miastenia selama hari-hari pertama pengobatan pada sekitar 10% pasien.
3. Terapi nadi metilprednisolon intravena menggunakan 500-2000 mg / hari selama 3-5 hari
berturut-turut diikuti dengan lancip oral. Rejimen pengobatan ini dapat menyebabkan
penurunan sementara gejala miastenia yang berpotensi memicu krisis miasthenik karena efek
membran langsung dari GCS. Selain itu, miopati steroid akut dapat dalam beberapa kasus
berkontribusi terhadap kerusakan klinik secara keseluruhan dalam situasi ini. Oleh karena itu,
rejimen pengobatan ini hanya digunakan dalam krisis myasthenic nyata dan dalam kombinasi
dengan plasmapheresis, imunoadsorpsi atau terapi imunoglobulin intravena dalam pengaturan
perawatan menengah atau intensif.
Jumlah dan tingkat keparahan efek samping GCS meningkat dengan durasi dan dosis
kumulatif. Terutama pasien dengan komorbiditas lain, misalnya, diabetes mellitus, berada
pada risiko khusus. Dalam hal perkiraan durasi terapi lebih dari 3 bulan menggunakan dosis
setara 7,5 mg prednisolon, pasien harus diobati dengan kalsium (1000-1500 mg / hari) dan
vitamin D (400-800 IE / hari) ) untuk mencegah osteoporosis. Kadar vitamin D harus
ditentukan sebelum memulai terapi tersebut dan dikendalikan secara menyeluruh. Pada
wanita pascamenopause bisfosfonat dapat digunakan untuk mencegah osteoporosis yang
diinduksi oleh GCS. Bukti untuk efek profilaksis bifosfonat terhadap osteoporosis yang
diinduksi oleh GCS dan patah tulang pada pria saat ini tidak cukup untuk rekomendasi
umum. Selain itu, perlindungan lambung yang menggunakan inhibitor pompa proton atau
obat lain mungkin diperlukan.
Untuk mengurangi efek samping, beberapa pusat beralih dari setiap perawatan oral
GCS alternatif setiap hari selama aplikasi jangka panjang dalam kisaran dosis rendah,
kegunaan yang perlu divalidasi pada pasien selama data sistematis masih kurang.
Azathioprine (AZA) adalah agen imunosupresif yang paling sering digunakan untuk
pengobatan MG. Azathioprine adalah analog purin yang dimetabolisme dengan cepat
menjadi sitotoksik dan turunan imunosupresan 6-mercaptopurine dan asam thioinosinic.
Yang terakhir menghambat sintesis purin, dan dengan demikian merusak aktivasi dan
proliferasi dan menyebabkan apoptosis sel T dan sel B karena kurangnya jalur metabolisme
untuk penyelamatan nukleotida ('daur ulang'). Pengobatan dimulai dengan menggunakan 2-3
mg / hari / kg berat badan dan mungkin dikurangi selama kursus pengobatan dalam kasus
remisi yang stabil secara klinis menjadi sekitar 2,5 mg / hari / kg berat badan dan selanjutnya
menjadi 1 mg / hari / kg berat badan. Efek pengobatan tidak dapat diharapkan sebelum
beberapa bulan. Namun, efek hemat steroid AZA selama pengobatan jangka panjang telah
terbukti. Kombinasi AZA dan prednisolon lebih efektif, karena keadaan remisi yang lebih
lama dan lebih sedikit efek samping yang ditemui dibandingkan dengan masing-masing
14
monoterapi. Pada 10-20% pasien, kombinasi AZA dan GCS tidak mengarah pada stabilisasi
klinis yang cukup atau remisi yang membutuhkan GCS dengan dosis lebih dari 7,5 mg / hari
prednisolon yang sama dan dalam jangka panjang membutuhkan strategi perawatan
imunosupresif lainnya ( resistensi terapi). Penghentian AZA yang tiba-tiba dapat memicu
kemunculan kembali gejala miasthenik hingga krisis miasthenik bahkan pada pasien dengan
remisi klinis yang lengkap dan stabil.
Pada sekitar 80% pasien yang diobati dengan AZA, peningkatan rata-rata volume sel
darah merah (MCV) dari sel darah merah dapat diamati, yang lebih jelas dan lebih sering
pada responden pengobatan dibandingkan dengan yang tidak menanggapi. Karena
mekanisme kerjanya, AZA mengarah ke limfopenia yang berpotensi reversibel dalam kondisi
tunak. Jumlah limfosit absolut harus berada dalam kisaran 600-1200 / ll dengan jumlah
leukosit total jauh di atas 3500 / ll. AZA adalah prodrug yang dimetabolisme oleh glutathion-
transferase menjadi metabolit aktif 6-mercaptopurine dan 1-metil-4-nitro-5-thioimidazol. 6-
Mercaptopurine selanjutnya dimetabolisme oleh xanthinoxidase atau thiopurin-S-
methyltransferase (TPMT). Inhibitor xanthinoxidase seperti allopurinol dan lainnya
menghambat metabolisme azathioprine. Dengan komedikasi ini azathioprine hanya dapat
digunakan dalam dosis yang dikurangi 25% dari dosis standar (mis., 0,5-0,75 mg / hari / kg
berat badan) untuk mencegah efek samping myelotoxic. Alih-alih inhibitor xanthinoxidase,
obat lain seperti benzbroonone atau probenecide dapat digunakan untuk menurunkan kadar
asam urat jika AZA diperlukan.
Dalam sejumlah kecil pasien (1%) efek samping akut yang parah seperti mual dan
muntah, gangguan pencernaan dengan diare dan depresi kardiokulasi mungkin terjadi sebagai
reaksi segera idiosinkratik dan mencegah pasien dari perawatan lebih lanjut dengan AZA.
Untuk mengecualikan reaksi idiosinkratik seperti dosis tes oral tunggal 50 mg sebelum
memulai pengobatan jangka panjang dengan AZA dapat direkomendasikan untuk mendeteksi
efek samping tersebut. Dalam kasus aktivitas TPMT rendah yang ditentukan secara genetik,
AZA mengarah ke myelosupresi kuat tak terduga segera setelah memulai pengobatan.
Pengujian untuk aktivitas TMTP atau genotipe TPMT dapat dilakukan sebelum memulai
pengobatan: (a) pasien yang sama sekali tidak memiliki aktivitas TMPT (frekuensi 1: 300)
atau mereka yang homozigot untuk polimorfisme nukleotida tunggal TPMT yang berbeda
tidak dapat diobati dengan AZA. Namun genotipe ini sangat jarang (sekitar 0,5%). Apakah
genotipe ini terkait dengan reaksi langsung istimewa yang disebutkan di atas saat ini tidak
jelas. (B) Dalam kasus aktivitas TPMT yang sangat tinggi AZA dapat dengan cepat
dimetabolisme tanpa menghasilkan efek klinis.
Peningkatan risiko keganasan di bawah pengobatan AZA selama kurang dari 10 tahun
tidak jelas. Pada pasien dengan MG, kasus langka keganasan hematologis dan infeksi
oportunistik telah dilaporkan. Selain itu, peningkatan insiden hiperkerutan kulit dan kanker
kulit di bawah azathioprine telah dilaporkan, mungkin karena peningkatan fotosensitifitas.
Pemeriksaan kulit rutin direkomendasikan pada pasien yang sedang menjalani terapi jangka
panjang dengan azathioprine. Dalam kasus terjadinya kutil atau basalioma multipel,
pengobatan AZA harus dikurangi atau diubah menjadi obat lain. Beberapa kasus reaksi
fototoksik akut telah dilaporkan di bawah iradiasi matahari yang intens.
15
Ciclosporin A (CSA) telah membuktikan kemanjurannya pada pasien dengan MG
dalam satu uji klinis terkontrol plasebo memberikan bukti kelas I. Ciclosporin berikatan
dengan siklosilin protein sitosol dalam limfosit dan dengan demikian menghambat aktivasi
kalsium-kalmodulin yang diinduksi oleh kalsineurin setelah stimulasi reseptor antigen yang
diperlukan untuk aktivasi limfosit spesifik antigen, diferensiasi dan aktivitas fungsi efektor.
Dibandingkan dengan uji klinis yang disebutkan di atas (monoterapi CSA menggunakan 6
mg / hari / kg berat badan dalam dua dosis tunggal) CSA saat ini sedang digunakan secara
klinis dalam kombinasi dengan GCS pada dosis yang lebih rendah dari awalnya 3-4 mg /
hari / kg berat badan, diikuti dengan pengurangan menjadi 2–2,5 mg / hari / kg berat badan
dalam dua dosis tunggal. Pemantauan pengobatan harus dilakukan melalui level darah (level
palung pada akhir interval dosis 12 jam). Dibandingkan dengan AZA, efek klinis CSA terjadi
lebih cepat, yaitu sebagian besar dalam 4-6 minggu. Namun, CSA memiliki spektrum efek
samping yang jauh lebih luas yang terjadi tergantung pada dosisnya dan termasuk infeksi
oportunistik, myelosupresi, hiperplasia gingiva dan gangguan gastrointestinal, serta
nefrotoksisitas dengan hiperkaliemia (memerlukan pemantauan fungsi ginjal selama terapi)
dan hipertensi arteri. Efek samping khusus termasuk tremor, sakit kepala, peningkatan
kecenderungan kejang epilepsi dan jarang sindrom leukoencephalopathy posterior reversibel.
Selain itu, CSA menunjukkan banyak interaksi dengan obat lain yang terutama relevan pada
pasien lanjut usia, multimorbid dan membutuhkan pemantauan obat yang intensif.
Methotrexate (MTX) telah digunakan selama beberapa dekade sekarang sebagai

pengobatan untuk MG. MTX secara kompetitif menghambat dihydrofolate reductase (DHFR)
dengan afinitas sekitar 1000 kali lipat dari dihydrofolate. Dihydrofolate reductase
mengkatalisis konversi dihidrofolat menjadi metabolit tetrahidrofolat aktif yang terlibat
dalam sintesis de-novo sintesis purin dan sintesis nukleotida pirimidin. Metotreksat, oleh
karena itu, menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein dan dengan demikian mengurangi
proliferasi antara lain dari limfosit. Efek samping yang paling menonjol dari MTX termasuk
hepatotoksisitas, stomatitis ulseratif, leukopenia, anemia, infeksi, mual dan muntah, nyeri
perut, pneumonitis akut, dan jarang fibrosis paru dan gagal ginjal. Meskipun penggunaan
jangka panjang pada pasien dengan MG uji klinis terkontrol masih kurang sampai saat ini.
Percobaan klinis baru-baru ini membandingkan MTX (17,5 mg / minggu) pada 24 pasien
dengan MG umum dengan AZA (2,5 mg / hari / kg berat badan) mengenai efek hemat steroid
dan menunjukkan efek yang setara dalam periode pengobatan 2 tahun. MTX dengan dosis
7,5-25 mg / minggu dalam kombinasi dengan asam folat dapat dianggap sebagai obat lini
kedua untuk pengobatan MG. Karena interaksi yang kurang sering dengan obat lain, MTX
mungkin lebih disukai daripada CSA terutama pada pasien multimorbid yang lebih tua.
Mycophenolatmofetil (MMF) secara non-kompetitif menghambat inosin-monofosfat-

dehidro-genase (IMPDH) dan dengan demikian sintesis de-novo nukleotida purin yang
diperlukan terutama untuk proliferasi sel dalam limfosit. Efek samping MMF yang paling
menonjol termasuk diare kronis, anemia hemolitik dan edema. Beberapa kasus
proukoensefalopati multifokal progresif telah dilaporkan pada pengobatan dengan MMF.
Selain itu, MMF telah terbukti bersifat teratogenik. Oleh karena itu, pengobatan MMF harus
dihentikan jika kehamilan direncanakan setidaknya 4 bulan sebelum konsepsi. Dalam kasus
16
kehamilan yang tidak direncanakan, MMF harus dihentikan segera dan diikuti oleh konseling
ginekologis.
Pasien MG menunjukkan perbaikan klinis dengan efek steroid di bawah pengobatan

dengan Mycophenolatmofetil dalam beberapa studi kohort observasional dengan dosis 1500-
2000 mg / hari dalam pengawasan dokter. Namun, dalam dua uji klinis fase III,
Mycophenolatmofetil tidak lebih unggul daripada prednison sebagai terapi awal dan tidak
menunjukkan efek steroid ketika dipelajari selama 9 bulan. Mengingat latensi dari efek klinis
diketahui terjadi di bawah terapi MMF, periode tindak lanjut tidak lebih dari 36 minggu
dalam dua fase III studi tampaknya cukup singkat. Selain itu, efek pengobatan prednison
ternyata sangat baik. Oleh karena itu, efek MMF tampaknya diremehkan berdasarkan
masalah metodologis dalam uji coba ini. Secara konsisten, dalam studi kohort berikutnya
yang tidak terkontrol lagi efek menguntungkan MMF sebagai monoterapi atau dalam
kombinasi dengan prednison dapat ditunjukkan setelah 6 bulan pengobatan.
Tacrolimus (TCM) seperti CSA adalah inhibitor kalsineurin yang secara efektif
menghambat aktivasi limfosit spesifik antigen, diferensiasi dan aktivitas fungsi efektor pada
limfosit. Kemanjuran TCM dibandingkan dengan CSA adalah 10-100 kali lebih kuat. Efek
sampingnya sama dengan yang terjadi di bawah CSA dan menunjukkan ketergantungan dosis
yang kuat. TCM dikembangkan di Jepang dan dilisensikan untuk perawatan MG di sana.
Beberapa studi klinis terbuka dan seri kasus yang lebih kecil melaporkan efek klinis
menguntungkan TCM (3-5 mg / hari) pada pasien dengan MG. Dalam multicenter, studi
kohort terbuka pada 79 pasien dengan MG, dosis rendah TCM (0,1 mg / hari / kg berat
badan) dapat menggantikan terapi kombinasi yang terdiri dari CSA dan prednisolon dan
memberikan stabilisasi klinis yang baik termasuk regresi titer nAChR-Ab. Sebuah uji klinis
acak terkontrol plasebo pada 80 pasien dengan MG dengan penyakit klinis minimal di bawah
terapi prednisolon oral (10-20 mg / hari) mempelajari efek hemat steroid TCM (3 mg / hari)
selama 28 minggu. Terapi prednison oral berkurang bertahap setelah 4 minggu pengobatan
TCM. Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang terdeteksi antara TCM dan plasebo
sehubungan dengan dosis prednisolon oral rata-rata selama 12 minggu terakhir dari periode
tindak lanjut. Karena populasi penelitian dan tindak lanjut singkat, penelitian ini memberikan
sedikit bukti tentang kemanjuran jangka panjang TCM pada pasien dengan MG dan respon
pengobatan yang tidak memadai pada terapi GCS. Seperti CSA, TCM adalah nefro dan
neurotoksik dan menunjukkan beberapa interaksi obat.
Terapi eskalasi
Rituximab dan antibodi monoklonal lainnya Sejumlah laporan kasus dan laporan seri
kasus tentang kemanjuran klinis rituximab, antibodi anti-CD20 monoklonal yang menipiskan
limfosit B yang bersirkulasi pada pasien dengan MG. Namun, data dari jalur terkontrol acak
masih kurang. Sebuah meta-analisis baru-baru ini dilakukan terhadap 15 studi observasional
yang tidak terkontrol termasuk total 168 pasien wanita dan 43 pria, 91 pasien MG dengan
Antibodi AChR, 70 pasien MG dengan antibodi MuSK, dan 7 pasien MG tanpa antibodi
AChR atau MuSK (‘ser seronegatif ganda’). Median tindak lanjut adalah 16 bulan untuk
antibodi AChR pasien, 26 bulan untuk antibodi MuSK. Pasien seronegatif ganda 12 bulan.
17
Regimen dosis rituximab bervariasi antara penelitian 137 pasien menerima 375 mg / m2
rituximab, 12 pasien menerima 500 mg pada hari 1 dan 8, dan 8 pasien menerima 1000 mg
pada hari 1 dan 15. Sisa 11 pasien menjalani prosedur pengobatan yang berbeda. Tingkat
respons keseluruhan dilaporkan 83,9%. Khususnya tingkat respons lebih tinggi pada antibodi
MuSK pasien (88,8%) dibandingkan dengan antibodi AChR pasien (80,4%) dan pasien
seronegatif ganda (85,6%). Namun perbedaan antara kelompok pasien MG yang berbeda ini
tidak signifikan secara statistik. Rituximab terbukti manjur dalam semua terapi terapi yang
berbeda. Telah dihipotesiskan bahwa antibodi IgG4 terhadap MuSK diproduksi hampir
secara eksklusif oleh CD20 sel plasma berumur pendek berbeda dengan IgG1 dan 3 anti-bodi
melawan AChR yang tampaknya disintesis oleh sel plasma berumur CD20. Ini mungkin
menjelaskan tren yang lebih tinggi dari rituximab dalam antibodi MuSK dibandingkan
dengan antibodi AChR pasien. Dalam antibodi MuSK pasien yang secara klinis responsif
terhadap titer antibodi rituximab biasanya diturunkan sedangkan beberapa pemisahan antara
titer antibodi dan respons klinis terhadap rituximab diamati pada antibodi AChR pasien.
Selain itu, tren korelasi terbalik antara durasi penyakit dan tingkat respons terhadap
rituximab diamati yang juga tidak mencapai signifikansi statistik. Tren ini juga dikaitkan
dengan kumpulan sel plasma berumur panjang meningkat dengan durasi penyakit dan dengan
demikian mengarah pada efek terapi rituximab yang berkurang. Efek buruk dilaporkan pada
7/168 pasien (4,2% infeksi pada 4 pasien herpes zoster 1, giardiasis 1, bronkitis 1, pneumonia
1, penipisan sel B yang berkepanjangan pada 2 pasien dan gagal jantung pada 1 pasien).
Tidak ada kasus leukukoensefalopati multifokal progresif terkait pengobatan yang
dilaporkan. Oleh karena itu, data dari meta-analisis ini dari studi observasional yang tidak
terkontrol mendukung penggunaan rituximab pada pasien dengan MG refraktori. Namun
demikian, uji coba terkontrol multisenter acak diperlukan untuk memastikan kemanjuran dan
keamanan rituximab di MG.
Eculizumab adalah antibodi monoklonal, menghalangi pembentukan kompleks

komplemen terminal dengan secara spesifik mencegah pembelahan enzim pada kompilasi 5
(C5). Sebuah percobaan fase II crossover acak, double-blind, terkontrol plasebo, terkontrol
yang kedua mempelajari efikasi klinis eculizumab pada 14 pasien dengan refraktori
generalisata MG. Pasien menerima 4 infus intravena mingguan eculizumab 600 mg atau
plasebo (fase induksi) diikuti oleh tujuh tambahan dua mingguan infus intravena eculizumab
900 mg atau plasebo (fase pemeliharaan). Enam dari tujuh pasien yang diobati dengan
eculizumab selama 16 minggu (86%) mencapai titik akhir primer dari penurunan 3 poin
dalam skor kuantitatif myasthenia gravis (QMG). Selain itu, perubahan keseluruhan dalam
skor total QMG rata-rata berbeda secara signifikan antara eculizumab dan plasebo, dan
perubahan keseluruhan dalam skor total QMG rata-rata dari awal ditemukan berbeda secara
signifikan antara eculizumab dan plasebo. Eculizumab ditoleransi dengan baik. Oleh karena
itu, uji coba ini mendukung peran juga untuk eculizumab pada pasien dengan MG
generalisata refrakter berat. Percobaan fase III eculizumab di MG refraktori saat ini sedang
berlangsung. Pengalaman klinis dengan antibodi monoklonal terapeutik lainnya yang
sekarang digunakan secara lebih luas dalam sklerosis multipel seperti anti-CD52 /
18
alemtuzumab dan anti-IL2R / da-clizumab jarang dilakukan pada pasien dengan MG dan
harus dipertimbangkan dalam masing-masing kasus langka saja.
Siklofosfamid (CPP) adalah zat alkilasi mustard nitrogen yang menambahkan gugus
alkil pada DNA. Ini mengganggu replikasi DNA dengan membentuk ikatan silang intrastrand
dan interstrand. CPP dapat diterapkan pada kasus MG parah setelah kegagalan terapi standar.
Selain itu, CPP dapat diterapkan pada pasien yang membutuhkan resapan imun berulang atau
plasmapheresis berdasarkan beberapa seri kasus terkontrol yang lebih kecil. Dalam MG yang
parah dan resisten terhadap pengobatan yang mengancam jiwa, CPP dapat digunakan sebagai
rasio ultima karena ada bukti klinis positif untuk beberapa rejimen pengobatan:
1. Terapi CPP 500 mg / m2 setiap 4 minggu sampai remisi dengan pengobatan bersama
dengan mesna, berdasarkan penelitian prospektif, acak, dan tersamar ganda.
2. Terapi CPP kekebalan atau mieloablatif, 50 mg / hari / kg berat badan pada 4 hari berturut-
turut diikuti oleh GCSF berdasarkan beberapa studi kasus yang lebih kecil atau diikuti oleh
transplantasi sel induk auto atau alogenik.
Dosis kumulatif dan lamanya pengobatan harus didokumentasikan karena

meningkatnya risiko gangguan kesuburan pada kedua jenis kelamin dan risiko malignoma
(sekitar 1% tergantung pada dosis kumulatif dan lamanya terapi). Dalam kasus tunggal, dosis
kumulatif 50-70 mg dapat dicapai. Karena nilai-nilai ini tercapai jauh lebih cepat pada
aplikasi oral dibandingkan dengan aplikasi CPP intravena, yang kemudian harus menjadi rute
pemberian yang disukai. Komplikasi terapi CPP dapat antara lain meliputi malignoma,
fibrosis paru, kardiomiopati dan dermatofibroma.
Untuk tinjauan umum tentang opsi pengobatan untuk MG, lihat Tabel 2.
19
20
21
Terapi intervensi
Langkah-langkah terapeutik berikut diterapkan untuk pencegahan dan terapi krisis

myasthenic dan dalam situasi khusus seperti MG yang tidak stabil selama kehamilan dan
kasus-kasus tunggal dari terapi yang resisten terhadap myasthenia dengan gejala-gejala yang
sangat melumpuhkan.
Imunoglobulin Intravena (IVIG)
Imunoglobulin intravena (IVIG) terdiri dari imunoglobulin poliklonal terkumpul yang

berasal dari beberapa donor sehat. Mekanisme yang tepat di mana IVIG menekan peradangan
autoimun belum secara pasti ditetapkan tetapi kemungkinan melibatkan sejumlah besar efek
molekuler melalui fragmen Fab atau Fc mereka. Efek samping IVIG termasuk sakit kepala,
hipertensi, reaksi alergi / anafilaksis (terutama pada pasien yang kekurangan IgA), dermatitis,
infeksi (HIV atau virus hepatitis), edema paru akibat kelebihan cairan, karena tekanan
onkotik koloid yang tinggi dari IVIG, trombosis vena , meningitis aseptik, dan hemolisis.
IVIG harus diterapkan dengan dosis 0,4 g / hari / kg berat badan pada 5 hari berturut-turut,
atau 1 g / hari / kg berat badan pada 2 hari berturut-turut. IVIG telah terbukti sama efektifnya
dibandingkan dengan plasmapheresis dan imunoadsorpsi dalam mempersingkat waktu
ventilasi mekanik selama krisis myasthenic.
Selain itu, IVIG dapat digunakan untuk stabilisasi klinis sebelum operasi (termasuk
thymectomy) atau sebelum memulai terapi pulsa GCS dosis tinggi intravena dalam kasus MG
parah. Tingkat respons klinis dalam beberapa studi klinis terbuka berada di kisaran 80%.
Untuk penggunaan IVIG dalam situasi selain krisis miasthenik sebagai terapi induksi atau
terapi pemeliharaan baik sendiri atau sebagai terapi tambahan untuk obat imunosupresif
tidak ada data yang tersedia dari uji coba terkontrol secara acak. IVIG, bagaimanapun, dapat
digunakan untuk tujuan ini (awalnya 5 9 0,4 g / hari / kg berat badan dan selanjutnya 1 9 0,4
g / hari / kg berat badan setiap 4-8 minggu) selama periode waktu yang lebih lama. Pasien
tunggal dengan gejala miastenia yang resisten terhadap terapi tampaknya mendapat untung
dari terapi jangka panjang dengan IVIG. IVIG juga dapat digunakan pada pasien MG dengan
kontraindikasi terhadap agen imunosupresif lainnya (terutama GCS).
22
Plasmaferesis dan imunoadsorpsi
Melalui pertukaran plasma terapeutik (PE) atau plasmaferesis, plasma dipisahkan dari
konstituen darah sel dan diganti dengan cairan pengganti. Karenanya PE adalah modalitas
pengobatan non-spesifik dengan eliminasi keseluruhan plasma. Efek terapeutik didasarkan
pada penghilangan faktor imun patogen yang bersirkulasi, termasuk autoantibodi. Sebaliknya,
immunoadsorption (IA) adalah teknik yang lebih selektif untuk menghilangkan antibodi IgG
dengan mengikat ke matriks spesifik (mis., Protein A atau triptofan). Plasmapheresis berhasil
digunakan sebagai pengobatan krisis myasthenic. Selain itu, plasmapheresis dapat digunakan
dalam situasi resistensi terapi untuk stabilisasi pasien sebelum operasi (termasuk
thymectomy) atau sebelum memulai terapi pulsa GCS dosis tinggi dalam kasus MG parah.
Biasanya, 6-8 perawatan (masing-masing dengan perawatan 1-1,5 kali volume plasma setiap
hari) dilakukan sampai remisi klinis tercapai. Tanpa disertai imunosupresi, efek klinis
berlangsung selama beberapa minggu hanya karena (re) sintesis autoantibodi patogen.
Setelah setiap pengobatan tunggal, diperlukan substitusi albumin manusia, dan jika
terjadi defisiensi imunoglobulin sekunder (IgG \ 150 mg / dl), substitusi dengan Igval
polivalen dapat dilakukan. Penipisan juga faktor koagulasi membatasi frekuensi pengobatan
dan perlu dipertimbangkan dalam situasi pengobatan dengan obat antikoagulan lainnya.
Dalam krisis myasthenic, plasmaphereses dan IVIG tampaknya sama-sama efektif dan dapat
digunakan secara setara. Sebuah studi terkontrol secara acak tidak menemukan perbedaan
yang signifikan antara kedua strategi terapi. Selain itu, studi cross-over terkontrol dan studi
kohort retrospektif juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara perawatan ini.
Sebuah studi perbandingan baru-baru ini pada 84 pasien dengan MG sedang hingga
berat (QMGS) dan eksaserbasi klinis juga menunjukkan kemanjuran yang sama antara IVIG
dan Timektomi Thymectomy pada pasien MG harus selalu dilakukan di bawah kondisi klinis
yang stabil, yaitu, mengikuti pra-perawatan yang efisien menggunakan GCS dan tindakan
imunosupresif lainnya dan / atau plasmapheresis / immunoad-sorption atau IVIG yang
mengurangi mortalitas perioperatif menjadi 1%. Efek klinis thymectomy biasanya muncul
secara retrospektif setelah beberapa tahun pada pasien individu.
23
Thymomectomy untuk MG thymomatous
Dalam kasus thymoma, indikasi untuk thymomectomy ada terlepas dari adanya atau
keparahan klinis yang menyertai MG atau kondisi autoimun lainnya.
Thymectomy untuk antibodi AChR non-thymomatous terkait MG
Mengingat peran timus dalam imunopatogenesis MG terkait antibodi AchR, timektomi

telah dianggap sebagai pilihan pengobatan sedini 1942. Namun, uji coba terkontrol secara
acak pada kemanjuran thymectomy dan dibandingkan dengan pengobatan imunosupresif
standar di MG saat ini tidak tersedia. Hasil uji coba multi-pusat multi-pusat, tunggal-buta,
acak fase III yang sedang berlangsung membandingkan thymectomy transsternal yang
diperluas dengan tidak ada thymectomy pada antibodi AChR non-thymomatous yang
berhubungan dengan pasien MG yang menerima prednisone (uji MGTX) diharapkan untuk
2016 .
Sampai hasil uji coba MGTX tersedia, timektomi harus dipertimbangkan dalam situasi
klinis berikut ini: (a) Timektomi dapat diterapkan pada pasien dengan MG umum non-
timoma yang memiliki bukti sesuai dengan meta-analisis. (b) Pasien dengan miastenia okular
non-timoma dapat menjalani timektomi berdasarkan keputusan kasus tunggal karena
kurangnya bukti yang cukup dari uji klinis. Diduga bahwa thymectomy pada miasthenia
okular tanpa tiroma mungkin mencegah generalisasi gejala-gejala miasthenik selama
perjalanan penyakit.
Pasien pada usia 15-50 tahun dengan MG umum yang terkait dengan antibodi AchR
tanpa timoma tampaknya lebih diuntungkan dari timektomi yang dilakukan dalam 1-2 tahun
setelah onset penyakit. Namun, batas usia ini sewenang-wenang dan beberapa ahli tidak
menganggapnya ketat. Anak-anak dan remaja pada usia 5-14 tahun dengan MG terkait
antibodi AchR tanpa thymoma lebih disukai untuk menjalani thymectomy hanya setelah
plasmapheresis mengenai titik akhir primer pengurangan QMGS (69% untuk IVIG dan 65%
untuk plasmapheresis) sebagai serta titik akhir klinis dan elektro-fisiologis sekunder untuk
periode tindak lanjut 60 hari.
Immunoadsorption saat ini sering digunakan sebagai pengganti plasmapheresis baik

untuk pengobatan krisis myasthenic maupun untuk terapi pemeliharaan pasien dengan kontrol
penyakit yang tidak mencukupi atau kontraindikasi untuk pengobatan imunosupresif standar.
Immunoadsorption telah terbukti sama efektifnya dalam pengobatan MG dibandingkan
24
dengan plasma-feresis. Keuntungan dari imunoadsorpsi termasuk kurangnya kebutuhan untuk
substitusi protein plasma dan faktor koagulasi, memberikan pilihan untuk pengobatan cepat
volume plasma yang jauh lebih tinggi (2-2,5 kali volume plasma setiap hari) dibandingkan
dengan plasma-feresis. Selain itu, komplikasi dan efek samping dari imunoadsorpsi
tampaknya berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasmapheresis. respon yang
tidak memadai untuk pengobatan simtomatik dan imunosupresif karena peran timus dalam
pengembangan sistem kekebalan tubuh. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa
thymectomy pada usia 1,5 tahun ternyata tidak mengganggu fungsi imunologis.
Thymectomy untuk antibodi MuSK non-thymomatous terkait MG
Berbeda dengan MG terkait antibodi AchR, patologi timus relatif jarang pada pasien
dengan MG terkait antibodi MuSK. Oleh karena itu, satu penelitian tidak dapat membuktikan
efek dari thymectomy pada 15 pasien antibodi-positif MuSK, sementara antibodi MuSK
memprediksi hasil yang buruk dari thymectomy dalam penelitian lain. Oleh karena itu, bukti
yang tersedia menunjukkan bahwa secara umum thymectomy tidak boleh direkomendasikan
dalam MuSK anti-body-related MG. Namun, karena beberapa pasien antibodi-positif MuSK
telah dilaporkan tampaknya membaik setelah thymectomy, hal ini dapat dipertimbangkan
dalam satu kasus dengan kontrol penyakit yang buruk.
Thymectomy untuk seronegatif non-thymomatous MG
Sebuah studi kohort retrospektif dari thymectomy melaporkan hasil pasca operasi
yang serupa pada AChR antibody-negative dan AChR antibody-positive MG pasien dengan
tindak lanjut minimal 3 tahun. Remisi atau perbaikan setelah thymectomy terjadi pada 57%
pasien dengan antibodi negatif AChR dan pada 51% pasien dengan antibodi positif AChR.
Oleh karena itu, thymectomy direkomendasikan untuk pasien dengan MG umum tanpa
terdeteksi AChR dan antibodi MuSK mirip dengan pasien dengan antibodi AChR.
Teknik timektomi
Prosedur standar untuk thymectomy digunakan untuk menjadi thymectomy

transsternal extened dengan eksisi seluruh timus dan jaringan adiposa retrosternal bertujuan
thymectomy maksimal. Namun, intervensi invasif minimal semakin diterapkan. Sementara
penelitian ini tidak dapat dibandingkan satu sama lain karena faktor perancu yang diucapkan,
efek yang dilaporkan pada terapi dan klinik pengganti tampaknya setara. Oleh karena itu
25
thymectomy invasif minimal merupakan alternatif pilihan untuk standar emas thymectomy
transternal diperpanjang dan digunakan oleh semakin banyak pusat.
Rejimen pengobatan yang disarankan digambarkan pada Tabel 3.
Pertimbangkan batasan usia untuk thymectomy pada non-thymoma MG, thymectomy adalah
wajib pada thymoma MG.
26
KESIMPULAN
Myasthenia gravis (MG) adalah kelainan autoimun yang dimediasi oleh antibodi
neuromuskuler. Ciri klinis dari MG terdiri dari fluktuasi kerentanan dan kelemahan yang
mempengaruhi kelompok otot rangka okular, bulbar, dan ekstremitas. MG dapat terjadi
sebagai penyakit autoimun dengan karakteristik imunogenetik yang berbeda atau sebagai
sindrom paraneoplastik yang terkait dengan tumor timus. Kerusakan mekanisme toleransi diri
thymus sentral dan perifer dalam kedua kasus dianggap mendukung CD4 autoimun? Aktivasi
sel B yang dimediasi sel T dan sintesis autoantibodi afinitas tinggi patogen baik dari subkelas
IgG1 dan 3 atau IgG4. Autoantibodi ini berikatan dengan reseptor nikotinik asetilkolin
(AchR) itu sendiri, atau tirosin-kinase (MuSK) khusus otot, protein yang berhubungan
dengan reseptor lipoprotein (LRP4) dan agrin yang terlibat dalam pengelompokan AchR di
dalam membran pasca-naptik dan pemeliharaan struktural dari sinaps neuromuskular.
Strategi pengobatan untuk MG dapat dibagi menjadi: (a) perawatan simtomatik dengan
AChEI yang memfasilitasi transmisi neurouskuler, (b) perawatan penipisan antibodi (IVIG,
plasmapheresis, atau imunoadsorpsi) untuk intervensi terapi akut, dan (c) strategi perawatan
imunoterapi (GCS plus azathioprine, ciclosporin A, methotreate, mycophenolat mofetil, atau
tacrolimus untuk terapi dasar, siklofosfamid atau rituximab untuk terapi eskalasi) untuk terapi
pemeliharaan. Terapi eksperimental seperti antibodi monoklonal lainnya, inhibitor
proteasom, imun atau mieloablasi dan transplantasi sel induk hanya digunakan dalam kasus
langka tertentu. Mengingat peran timus dalam imunopatogenesis EOMG dan TAMG,
timektomi harus dilakukan setelah stabilisasi klinis yang memadai. Ucapan Terima Kasih
Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Heike Blum untuk ilustrasi grafis yang luar
biasa dari naskah ini.
Kontribusi penulis NM, PF, RG, RH, AM, AM, BT, BS, CSG, FZ, dan HW menjabat
sebagai anggota komite konsensus untuk pedoman klinis '' Diagnostik dan Therapie der
Myasthenia gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms '' dari Masyarakat Neurologis Jerman
(DGN). NM, TR, SGM dan HW melakukan adopsi awal dan terjemahan pedoman klinis. AM
menyumbangkan keahlian yang berbeda pada peran timus dalam myasthenia gravis. Semua
penulis berkontribusi dan menyetujui naskah akhir.
27
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan N. M. telah menerima honor untuk biaya kuliah dan

perjalanan untuk menghadiri pertemuan dari Biogen Idec, GlaxoSmith Kline, Genzyme,
Teva, Novartis Pharma, Bayer Healthcare, dan Fresenius Medical Care dan telah menerima
dukungan riset keuangan dari Fresenius Medical Care. T. R. telah menerima biaya perjalanan
dan dukungan riset keuangan dari Genzyme dan Novartis dan telah menerima honor untuk
kuliah dari Genzyme, Biogen dan Teva.
P. F. telah menerima honor untuk biaya kuliah dan perjalanan untuk menghadiri
pertemuan dari Mepha Pharma; telah melayani / melayani sebagai konsultan untuk GE
Healthcare dan UCB; dan telah menerima / menerima dukungan riset keuangan dari Roche.
R. G. telah menerima honor untuk biaya kuliah dan perjalanan karena menghadiri pertemuan
dari Baxter, Bayer Schering, Biogen Idec, CSL Behring, Genzyme, Merck Serono, Novartis
dan TEVA; telah melayani / melayani sebagai konsultan untuk Baxter, Bayer Schering,
Biogen Idec, CSL Behring, Genzyme, Merck Serono, Novartis dan TEVA; dan telah
menerima / menerima dukungan riset keuangan dari Bayer Schering, Biogen Idec Genzyme,
Merck Serono, Novartis, dan TEVA. R. H. telah menerima honor untuk biaya kuliah dan
perjalanan untuk menghadiri pertemuan dari Bayer / Schering, Biogen Idec, CSL Behring,
Genzyme, Merck Serono, Morphosys, Novartis, Sanofi, Teva; telah melayani / melayani
sebagai konsultan untuk Bayer / Schering, Biogen Idec, CSL Behring, Genzyme, Merck
Serono, Morphosys, Novartis, Sanofi dan Teva; dan telah menerima / menerima keuangan
dukungan penelitian dari Bayer / Schering, Biogen Idec, Novartis, Sanofi-Genzyme. A. Ma
Tidak ada yang perlu dinyatakan. A. Saya. telah menerima dukungan riset keuangan dari
Medical Park AG. B. T. menerima honor untuk biaya kuliah dan perjalanan untuk menghadiri
pertemuan dari Bayer Vital, Biogen Idec, CSL Behring, Genzyme, Grifolis, Merck Serono,
Octapharma dan Sanofi Aventis; telah menjabat / melayani sebagai konsultan untuk Bayer
Vital, Biogen Idec, Behring CSL, Genzyme, Grifolis, Merck Serono, Octapharma dan Sanofi
Aventis; dan menerima / menerima penelitian keuangan dari Bayer Vital, Biogen Idec,
Novartis dan Sanofi Aventis. B. S. menerima honor untuk biaya kuliah dan perjalanan karena
menghadiri pertemuan dari Meda, Valeant dan Baxter. C. S.-G. tidak ada yang perlu
dinyatakan. F. Z. tidak memiliki apa pun untuk dinyatakan.
S.G. menerima honor untuk biaya kuliah dan perjalanan untuk menghadiri pertemuan
dan telah menerima dukungan penelitian keuangan dari Bayer, Biogen Idec, Sanofi-Aventis,
28
Bayer Schering, Merck Serono, Novo Nordisk, Genzyme, MSD dan Teva. H.W. telah
menerima hono- raria untuk biaya kuliah dan perjalanan untuk menghadiri pertemuan dari
Bayer Schering Pharma, Biogen Idec / Elan Corporation, Sanofi-Aventis, Merck Serono, dan
Teva Pharmaceutical Industries Ltd .; telah melayani / melayani sebagai konsultan untuk
Merck Serono, Medac, Inc., Sanofi-Aventis / Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Biogen
Idec, Bayer Schering Pharma, Novartis, dan Novo Nordisk; dan menerima / menerima
dukungan riset keuangan dari Bayer Schering Pharma, Biogen Idec / Elan Corporation,
Sanofi-Aventis, Merck Serono, dan Novo Nordisk.
Akses Terbuka Artikel ini didistribusikan berdasarkan ketentuan Lisensi Internasional

Creative Commons Attribution 4.0 (http: // crea tivecommons.org/licenses/by/4.0/), yang
memungkinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun,
asalkan Anda berikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan tautan
ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan.
29
Daftar Pustaka
1.Albuquerque EX, Pereira EF, Alkondon M, Rogers SW (2009) Mammalian nicotinic

acetylcholine receptors: from structure to function. Physiol Rev 89:73–120
2.Arsura E, Brunner NG, Namba T, Grob D (1985) High-dose intravenous
methylprednisolone in myasthenia gravis. Arch Neurol 42:1149–1153
3.Aschenbrenner K, D’Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK,
Rolink A, Klein L (2007) Selection of Foxp3? regulatory T cells specific for self
antigen expressed and presented by Aire ? medullary thymic epithelial cells. Nat
Immunol 8:351–358
4.Ashraf VV, Taly AB, Veerendrakumar M, Rao S (2006) Myasthenia gravis in children:
a longitudinal study. Acta Neurol Scand 114:119–123
5.Bachmann K, Burkhardt D, Schreiter I, Kaifi J, Busch C, Thayssen G, Izbicki JR, Strate
T (2008) Long-term outcome and quality of life after open and thoracoscopic
thymectomy for myasthenia gravis: analysis of 131 patients. Surg Endosc 22:2470–2477
6.Bae JS, Go SM, Kim BJ (2006) Clinical predictors of steroid- induced exacerbation in
myasthenia gravis. J Clin Neurosci 13:1006–1010
7.Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent
A, Lang B (1996) Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and
calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology
47:678–683
8.Balandina A, Lecart S, Dartevelle P, Saoudi A, Berrih-Aknin S (2005) Functional
defect of regulatory CD4(?)CD25? T cells in the thymus of patients with autoimmune
myasthenia gravis. Blood 105:735–741
9.Barik A, Lu Y, Sathyamurthy A, Bowman A, Shen C, Li L, Xiong WC, Mei L (2014)
LRP4 is critical for neuromuscular junction maintenance. J Neurosci 34:13892–13905
10. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, Nwe P, Bril V (2011) Com- parison of IVIg and
PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 76:2017–2023
11. Benatar M, Kaminski H (2012) Medical and surgical treatment for ocular
myasthenia. Cochrane Database Syst Rev 12:CD005081
12. Birmingham UoAa (2006) Thymectomy Trial in Non-Thymo- matous Myasthenia
Gravis Patients Receiving Prednisone Therapy. ClinicalTrialsgov NCT00294658
13. Bromberg MB, Wald JJ, Forshew DA, Feldman EL, Albers JW (1997) Randomized
trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive treatment of
30
myasthenia gravis. J Neurol Sci 150:59–62
14. Buckley C, Douek D, Newsom-Davis J, Vincent A, Willcox N (2001) Mature, long-
lived CD4? and CD8? T cells are gen- erated by the thymoma in myasthenia gravis.
Ann Neurol 50:64–72
15. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J (2010) A systematic review of
population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis. BMC Neurol 10:46
16. Castro D, Derisavifard S, Anderson M, Greene M, Iannaccone S (2013) Juvenile
myasthenia gravis: a twenty-year experience. J Clin Neuromuscul Dis 14:95–102
17. Cavalcante P, Bernasconi P, Mantegazza R (2012) Autoimmune mechanisms in
myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 25:621–629
18. Cea G, Benatar M, Verdugo RJ, Salinas RA (2013) Thymec- tomy for non-
thymomatous myasthenia gravis. Cochrane Data- base Syst Rev 10:CD008111
19. Chan A, Lee DH, Linker R, Mohr A, Toyka KV, Gold R (2007) Rescue therapy with
anti-CD20 treatment in neuroimmunologic breakthrough disease. J Neurol 254:1604–
1606
20. Chuang WY, Strobel P, Bohlender-Willke AL, Rieckmann P, Nix W, Schalke B,
Gold R, Opitz A, Klinker E, Inoue M, Muller-Hermelink HK, Saruhan-Direskeneli G,
Bugert P, Will- cox N, Marx A (2014) Late-onset myasthenia gravis— CTLA4(low)
genotype association and low-for-age thymic output of naive T cells. J Autoimmun
52:122–129
21. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB (2001) Mycophenolate
mofetil for myasthenia gravis: an open- label pilot study. Neurology 56:97–99
22. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Har- tung HP, Havrdova E,
Selmaj KW, Weiner HL, Fisher E, Brinar VV, Giovannoni G, Stojanovic M, Ertik BI,
Lake SL, Margolin DH, Panzara MA, Compston DA (2012) Alemtuzumab versus
interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple
sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 380:1819–1828
23. Cole RN, Reddel SW, Gervasio OL, Phillips WD (2008) Anti- MuSK patient
antibodies disrupt the mouse neuromuscular junction. Ann Neurol 63:782–789
24. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP,
Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Miller T, Fisher E, Sandbrink R, Lake SL,
Margolin DH, Oyuela P, Panzara MA, Compston DA (2012) Alemtuzumab for patients
with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised
controlled phase 3 trial. Lancet 380:1829–1839
31
25. Confavreux C, Saddier P, Grimaud J, Moreau T, Adeleine P, Aimard G (1996) Risk
of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis: a case-control study.
Neurology 46:1607–1612
26. Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae- Grant A (2011)
Evidence-based guideline update: plasmapheresis in neurologic disorders: report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Acad- emy of
Neurology. Neurology 76:294–300
27. Costa J, Evangelista T, Conceicao I, de Carvalho M (2004) Repetitive nerve
stimulation in myasthenia gravis–relative sensitivity of different muscles. Clin
Neurophysiol 115:2776–2782
28. Curnow J, Corlett L, Willcox N, Vincent A (2001) Presentation by myoblasts of an
epitope from endogenous acetylcholine receptor indicates a potential role in the
spreading of the immune response. J Neuroimmunol 115:127–134
29. Dardenne M, Savino W, Bach JF (1987) Thymomatous epithelial cells and skeletal
muscle share a common epitope defined by a monoclonal antibody. Am J Pathol
126:194–198
30. Dau PC, Lindstrom JM, Cassel CK, Denys EH, Shev EE, Spitler LE (1977)
Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in myasthenia gravis. N Engl J
Med 297:1134–1140
31. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA (2002) Use of intravenous
pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve
26:31–36
32. Diaz-Manera J, Martinez-Hernandez E, Querol L, Klooster R, Rojas-Garcia R,
Suarez-Calvet X, Munoz-Blanco JL, Mazia C, Straasheijm KR, Gallardo E, Juarez C,
Verschuuren JJ, Illa I (2012) Long-lasting treatment effect of rituximab in MuSK
myasthenia. Neurology 78:189–193
33. Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, Gallardo E, Juarez C, Martinez- Domeno A,
Martinez-Ramirez S, Dalmau J, Blesa R, Illa I (2007) Antibodies to AChR, MuSK and
VGKC in a patient with myasthenia gravis and Morvan’s syndrome. Nat Clin Pract
Neurol 3:405–410
34. Douek DC, McFarland RD, Keiser PH, Gage EA, Massey JM, Haynes BF, Polis
MA, Haase AT, Feinberg MB, Sullivan JL, Jamieson BD, Zack JA, Picker LJ, Koup
RA (1998) Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV
infection. Nature 396:690–695
32
35. Drachman DB, Adams RN, Hu R, Jones RJ, Brodsky RA (2008) Rebooting the
immune system with high-dose cyclophosphamide for treatment of refractory
myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 1132:305–314
36. Drachman DB, Jones RJ, Brodsky RA (2003) Treatment of refractory myasthenia:
‘‘rebooting’’ with high-dose cyclophosphamide. Ann Neurol 53:29–34
37. Dudel J, Birnberger KL, Toyka KV, Schlegel C, Besinger U (1979) Effects of
myasthenic immunoglobulins and of prednisolone on spontaneous miniature end-plate
potentials in mouse diaphragms. Exp Neurol 66:365–380
38. Eienbroker C, Seitz F, Spengler A, Kurz H, Seipelt M, Sommer N, Oertel WH,
Timmesfeld N, Tackenberg B (2014) IVIg maintenance treatment in myasthenia gravis
—a RCT sample size simulation. Muscle Nerve
39. Evoli A, Batocchi AP, Minisci C, Di Schino C, Tonali P (2000) Clinical
characteristics and prognosis of myasthenia gravis in older people. J Am Geriatr Soc
48:1442–1448
40. Evoli A, Bianchi MR, Riso R, Minicuci GM, Batocchi AP, Servidei S, Scuderi F,
Bartoccioni E (2008) Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK
antibodies. Ann NY Acad Sci 1132:76–83
41. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C (2002) Successful treatment of myasthenia
gravis with tacrolimus. Muscle Nerve 25:111–114
42. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Monaco ML, Scuderi F, Batocchi AP, Marino M,
Bartoccioni E (2003) Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized
seronegative myasthenia gravis. Brain 126:2304–2311
43. Finn R, Coates PM (1977) Plasma exchange in myasthenia gravis. Lancet 1:190–
191
44. Fuhr P, Gold R, Hohlfeld R, Melms A, Melzer N, Tackenberg B, Schalke B,
Schneider-Gold C, Wiendl H, Zimprich F (2014) Diagnostik und Therapie der
Myasthenia gravis und des Lam- bert-Eaton-Syndroms. Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft fu¨r Neurologie
45. Gadient P, Bolton J, Puri V (2009) Juvenile myasthenia gravis: three case reports
and a literature review. J Child Neurol 24:584–590
46. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C (1997) Clinical trial of
plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol 41:789–796
47. Gajdos P, Chevret S, Toyka K (2008) Intravenous immunoglobulin for myasthenia
33
gravis. Cochrane Database Syst Rev CD002277
48. Gajdos P, Chevret S, Toyka K (2002) Plasma exchange for myasthenia gravis.
Cochrane Database Syst Rev CD002275
49. Gajdos P, Chevret S, Toyka KV (2012) Intravenous immunoglobulin for myasthenia
gravis. Cochrane Database Syst Rev 12:CD002277
50. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S,
Chevret S, Myasthenia Gravis Clinical Study G (2005) Treatment of myasthenia gravis
exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical
trial. Arch Neurol 62:1689–1693
51. Gasperi C, Melms A, Schoser B, Zhang Y, Meltoranta J, Risson V, Schaeffer L,
Schalke B, Kroger S (2014) Anti-agrin autoantibodies in myasthenia gravis. Neurology
82:1976–1983
52. Gelfand EW (2012) Intravenous immune globulin in autoimmune and
inflammatory diseases. N Engl J Med 367:2015–2025
53. Gellert K, Bottger J, Martin T, Werner J, Mangler C, Martin H (2005) Thoracoscopic
thymectomy in the treatment concept for myasthenia gravis. Surg Technol Int 14:99–
104
54. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski
D, McNeill M, Amaravadi L, Sweetser M, Elkins J, O’Neill G (2014) Daclizumab
high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multi-
centre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol 13:472–481
55. Giraud M, Taubert R, Vandiedonck C, Ke X, Levi-Strauss M, Pagani F, Baralle FE,
Eymard B, Tranchant C, Gajdos P, Vin- cent A, Willcox N, Beeson D, Kyewski B,
Garchon HJ (2007) An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1
promiscuous expression in thymus. Nature 448:934–937
56. Gisbert JP, Gomollon F, Cara C, Luna M, Gonzalez-Lama Y, Pajares JM, Mate J,
Guijarro LG (2007) Thiopurine methyltransferase activity in Spain: a study of 14,545
patients. Dig Dis Sci 52:1262–1269
57. Gladstone DE, Brannagan TH 3rd, Schwartzman RJ, Prestrud AA, Brodsky I (2004)
High dose cyclophosphamide for severe refractory myasthenia gravis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 75:789–791
58. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski
D, Robinson R, Riester K, Rana J, Elkins J, O’Neill G (2013) Daclizumab high-yield
process in relapsing- remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-
34
blind, placebo-controlled trial. Lancet 381:2167–2175
59. Goldstein G, Whittingham S (1966) Experimental autoimmune thymitis. An animal
model of human myasthenia gravis. Lancet 2:315–318
60. Gregersen PK, Kosoy R, Lee AT, Lamb J, Sussman J, McKee D, Simpfendorfer KR,
Pirskanen-Matell R, Piehl F, Pan-Ham- marstrom Q, Verschuuren JJ, Titulaer MJ, Niks
EH, Marx A, Strobel P, Tackenberg B, Putz M, Maniaol A, Elsais A,
Tallaksen C, Harbo HF, Lie BA, Raychaudhuri S, de Bakker PI, Melms A, Garchon
HJ, Willcox N, Hammarstrom L, Seldin MF (2012) Risk for myasthenia gravis
maps to a (151) Pro– [ Ala change in TNIP1 and to human leukocyte antigen-
B*08. Ann Neurol 72:927–935
61. Gronseth GS, Barohn RJ (2000) Practice parameter: thymectomy for autoimmune
myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 55:7–15
62. Guillermo GR, Tellez-Zenteno JF, Weder-Cisneros N, Mimenza A, Estanol B,
Remes-Troche JM, Cantu-Brito C (2004) Response of thymectomy: clinical and
pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis
patients. Acta Neurol Scand 109:217–221
63. Guptill JT, Sanders DB, Evoli A (2011) Anti-MuSK antibody myasthenia gravis:
clinical findings and response to treatment in two large cohorts. Muscle Nerve 44:36–
40
64. Hanisch F, Wendt M, Zierz S (2009) Mycophenolate mofetil as second line
immunosuppressant in Myasthenia gravis–a long-term prospective open-label study.
Eur J Med Res 14:364–366
65. Hapnes L, Willcox N, Oftedal BE, Owe JF, Gilhus NE, Meager A, Husebye ES,
Wolff AS (2012) Radioligand-binding assay reveals distinct autoantibody preferences
for type I interferons in APS I and myasthenia gravis subgroups. J Clin Immunol
32:230–237
66. Hart IK, Sathasivam S, Sharshar T (2007) Immunosuppressive agents for myasthenia
gravis. Cochrane Database Syst Rev:CD005224
67. Harvey AM, Lilienthal JL, Talbot SA (1942) Observations on the nature of
myasthenia gravis. The effect of thymectomy on neuro-muscular transmission. J Clin
Invest 21:579–588
68. Heckmann JM, Rawoot A, Bateman K, Renison R, Badri M (2011) A single-blinded
35
trial of methotrexate versus azathioprine as steroid-sparing agents in generalized
myasthenia gravis. BMC Neurol 11:97
69. Hehir MK, Burns TM, Alpers J, Conaway MR, Sawa M, San- ders DB (2010)
Mycophenolate mofetil in achr-antibody-positive myasthenia gravis: outcomes in 102
patients. Muscle Nerve 41:593–598
70. Heininger K, Hendricks M, Toyka KV (1985) Myasthenia- gravis—a new
semiselective procedure to remove acetylcholine- receptor-autoantibodies from plasma.
Plasma Ther Trans Tech- nol 6:771–775
71. Hemminki K, Li X, Sundquist K (2006) Familial risks for diseases of myoneural
junction and muscle in siblings based on hospitalizations and deaths in sweden. Twin
Res Hum Genet 9:573–579
72. Henze T, Janzen RWC, Schumm F, Melms A, Sieb JP, Kohler W, Heidenreich F,
Tackenberg B, Weber-Schondorfer C, Myasth ABD (2010) Immunotherapy for
myasthenia gravis and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Part 2: intravenous
Immunoglobulins and Apheresis Techniques. Aktuelle Neu- rologie 37:518–523
73. Herrlinger U, Weller M, Dichgans J, Melms A (2000) Associ- ation of primary
central nervous system lymphoma with long- term azathioprine therapy for myasthenia
gravis? Ann Neurol 47:682–683
74. Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y (2011) Autoantibodies to low-
density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol
69:418–422
75. Hill M, Beeson D, Moss P, Jacobson L, Bond A, Corlett L, Newsom-Davis J, Vincent
A, Willcox N (1999) Early-onset myasthenia gravis: a recurring T-cell epitope in the
adult- specific acetylcholine receptor epsilon subunit presented by the susceptibility
allele HLA-DR52a. Ann Neurol 45:224–231.
76. Hilton-Jones D (2007) When the patient fails to respond to treatment: myasthenia
gravis. Pract Neurol 7:405–411
77. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A (2001)
Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia
gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 7:365–368
78. Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer
C (2012) Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-
mercaptopurine. Reprod Toxicol 34:364–369
36
79. Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ, Gold R, Schalke B, Nix W, Kiefer R, Muller-
Hermelink HK, Marx A (2000) Thymomas alter the T-cell subset composition in the
blood: a potential mechanism for thymoma-associated autoimmune disease. Blood
96:3872–3879
80. Hohlfeld R, Goebels N, Engel AG (1993) Cellular mechanisms in inflammatory
myopathies. Baillieres Clin Neurol 2:617–635
81. Hohlfeld R, Michels M, Heininger K, Besinger U, Toyka KV (1988) Azathioprine
toxicity during long-term immunosuppression of generalized myasthenia gravis.
82. Hohlfeld R, Toyka KV, Besinger UA, Gerhold B, Heininger K (1985) Myasthenia
gravis: reactivation of clinical disease and of autoimmune factors after discontinuation
of long-term azathioprine. Ann Neurol 17:238–242
83. Howard JF Jr, Barohn RJ, Cutter GR, Freimer M, Juel VC, Mozaffar T, Mellion ML,
Benatar MG, Farrugia ME, Wang JJ, Malhotra SS, Kissel JT (2013) A randomized,
double-blind, placebo-controlled phase II study of eculizumab in patients with refractory
generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve 48:76–84
84. Huang H, Benoist C, Mathis D (2010) Rituximab specifically depletes short-lived
autoreactive plasma cells in a mouse model of inflammatory arthritis. Proc Natl Acad
Sci USA 107:4658–4663
85. Huijbers MG, Zhang W, Klooster R, Niks EH, Friese MB, Straasheijm KR, Thijssen
PE, Vrolijk H, Plomp JJ, Vogels P, Losen M, Van der Maarel SM, Burden SJ,
Verschuuren JJ (2013) MuSK IgG4 autoantibodies cause myasthenia gravis by
inhibiting binding between MuSK and Lrp4. Proc Natl Acad Sci USA 110:20783–
20788
86. Imbach P, Barandun S, d’Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Morell A, Rossi E,
Schoni M, Vest M, Wagner HP (1981) High- dose intravenous gammaglobulin for
idiopathic thrombocy- topenic purpura in childhood. Lancet 1:1228–1231
87. Iorio R, Damato V, Alboini PE, Evoli A (2015) Efficacy and safety of rituximab for
myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 262:1115–1119
88. Jaretzki A 3rd, Penn AS, Younger DS, Wolff M, Olarte MR, Lovelace RE, Rowland
LP (1988) ‘‘Maximal’’ thymectomy for myasthenia gravis. Results. J Thorac
Cardiovasc Surg 95:747–757
89. Kerty E, Elsais A, Argov Z, Evoli A, Gilhus NE (2014) EFNS/ ENS Guidelines for
the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol 21:687–693
37
90. Kirchner T, Schalke B, Melms A, von Kugelgen T, Muller- Hermelink HK (1986)
Immunohistological patterns of non- neoplastic changes in the thymus in Myasthenia
gravis. Vir- chows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 52:237–257
91. Kisand K, Lilic D, Casanova JL, Peterson P, Meager A, Willcox N (2011)
Mucocutaneous candidiasis and autoimmunity against cytokines in APECED and
thymoma patients: clinical and pathogenetic implications. Eur J Immunol 41:1517–
1527
92. Klooster R, Plomp JJ, Huijbers MG, Niks EH, Straasheijm KR, Detmers FJ,
Hermans PW, Sleijpen K, Verrips A, Losen M, Martinez-Martinez P, De Baets MH,
van der Maarel SM, Ver- schuuren JJ (2012) Muscle-specific kinase myasthenia gravis
IgG4 autoantibodies cause severe neuromuscular junction dys- function in mice. Brain
135:1081–1101
93. Kohler W, Bucka C, Klingel R (2011) A randomized and controlled study
comparing immunoadsorption and plasma exchange in myasthenic crisis. J Clin Apher
26:347–355
94. Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M, Saida T (2005) Long- term treatment of
generalised myasthenia gravis with FK506 (tacrolimus). J Neurol Neurosurg Psychiatry
76:448–450
95. Koziolek MJ, Kitze B, Muhlhausen J, Muller GA (2013) Immunoadsorption in
steroid-refractory multiple sclerosis. Atheroscler Suppl 14:175–178
96. Kupersmith MJ (2009) Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures
in patients with long-term follow-up. J Neurol 256:1314–1320
97. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N, Guerriero M, Punzi C, Marsili F, Bartoccioni
E, Evoli A (2005) Thymus changes in anti-MuSK-positive and -negative myasthenia
gravis. Neurology 64:536–538
98. Leite MI, Jacob S, Viegas S, Cossins J, Clover L, Morgan BP, Beeson D, Willcox N,
Vincent A (2008) IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in ‘seronegative’
myasthenia gravis. Brain 131:1940–1952
99. Leite MI, Strobel P, Jones M, Micklem K, Moritz R, Gold R, Niks EH, Berrih-Aknin
S, Scaravilli F, Canelhas A, Marx A, Newsom-Davis J, Willcox N, Vincent A (2005)
Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody- negative
MG. Ann Neurol 57:444–448
100. Lin PT, Martin BA, Weinacker AB, So YT (2006) High-dose cyclophosphamide in
38
refractory myasthenia gravis with MuSK antibodies. Muscle Nerve 33:433–435
101. Lindberg C, Andersen O, Lefvert AK (1998) Treatment of myasthenia gravis with
methylprednisolone pulse: a double blind study. Acta Neurol Scand 97:370–373
102. Luo J, Lindstrom J (2012) Myasthenogenicity of the main immunogenic region and
endogenous muscle nicotinic acetylcholine receptors. Autoimmunity 45:245–252
103. Maclennan CA, Vincent A, Marx A, Willcox N, Gilhus NE, Newsom-Davis J,
Beeson D (2008) Preferential expression of AChR epsilon-subunit in thymomas from
patients with myasthenia gravis. J Neuroimmunol 201–202:28–32
104. Maniaol AH, Elsais A, Lorentzen AR, Owe JF, Viken MK, Saether H, Flam ST,
Brathen G, Kampman MT, Midgard R, Christensen M, Rognerud A, Kerty E, Gilhus
NE, Tallaksen CM, Lie BA, Harbo HF (2012) Late onset myasthenia gravis is
associated with HLA DRB1*15:01 in the Norwegian population. PLoS One 7:e36603
105. Mantegazza R, Antozzi C, Peluchetti D, Sghirlanzoni A, Cor- nelio F (1988)
Azathioprine as a single drug or in combination with steroids in the treatment of
myasthenia gravis. J Neurol 235:449–453
106. Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneli G, Melms A, Strobel P (2013)
The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis
subtypes. Autoimmun Rev 12:875–884
107. Marx A, Wilisch A, Schultz A, Greiner A, Magi B, Pallini V, Schalke B, Toyka K,
Nix W, Kirchner T, Muller-Hermelink HK (1996) Expression of neurofilaments and of
a titin epitope in thymic epithelial tumors. Implications for the pathogenesis of
myasthenia gravis. Am J Pathol 148:1839–1850
108. Marx A, Willcox N, Leite MI, Chuang WY, Schalke B, Nix W, Strobel P (2010)
Thymoma and paraneoplastic myasthenia gravis. Autoimmunity 43:413–427
Masuda T, Motomura M, Utsugisawa K, Nagane Y, Nakata R, Tokuda M, Fukuda T,

Yoshimura T, Tsujihata M, Kawakami A (2012) Antibodies against the main
immunogenic region of the acetylcholine receptor correlate with disease severity in
myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83:935–940
109. McConville J, Farrugia ME, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom-Davis J,

Vincent A (2004) Detection and characteri- zation of MuSK antibodies in seronegative
myasthenia gravis. Ann Neurol 55:580–584
110. Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T (2011) Acetyl- cholinesterase inhibitor
treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev CD006986
39
111. Mertens HG, Balzereit F, Leipert M (1969) The treatment of severe myasthenia
gravis with immunosuppressive agents. Eur Neurol 2:321–339
112. Meyer DM, Herbert MA, Sobhani NC, Tavakolian P, Duncan A, Bruns M, Korngut
K, Williams J, Prince SL, Huber L, Wolfe GI, Mack MJ (2009) Comparative clinical
outcomes of thymectomy for myasthenia gravis performed by extended transsternal
and minimally invasive approaches. Ann Thorac Surg 87:385–391
113. Michels M, Hohlfeld R, Hartung HP, Heininger K, Besinger UA, Toyka KV (1988)
Myasthenia gravis: discontinuation of long-term azathioprine. Ann Neurol 24:798
114. Minami N, Fujiki N, Doi S, Shima K, Niino M, Kikuchi S, Sasaki H (2011) Five-
year follow-up with low-dose tacrolimus in patients with myasthenia gravis. J Neurol
Sci 300:59–62
115. Muscle Study G (2008) A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial
immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 71:394–399
116. Nagaishi A, Yukitake M, Kuroda Y (2008) Long-term treatment of steroid-
dependent myasthenia gravis patients with low-dose tacrolimus. Intern Med 47:731–
736
117. Nagane Y, Utsugisawa K, Obara D, Kondoh R, Terayama Y (2005) Efficacy of low-
dose FK506 in the treatment of myasthenia gravis–a randomized pilot study. Eur
Neurol 53:146–150
118. Newsom-Davis J, Vincent A, Wilson SG, Ward CD, Pinching AJ, Hawkey C (1978)
Plasmapheresis for myasthenia gravis. N Engl J Med 298:456–457
119. Nissenson AR (1977) Reduction of IgG levels in myasthenia. N Engl J Med
296:819–820
120. Novellino L, Longoni M, Spinelli L, Andretta M, Cozzi M, Faillace G, Vitellaro M,
De Benedetti D, Pezzuoli G (1994) ‘‘Extended’’ thymectomy, without sternotomy,
performed by cervicotomy and thoracoscopic technique in the treatment of myasthenia
gravis. Int Surg 79:378–381
121. O’Donovan P, Perrett CM, Zhang X, Montaner B, Xu YZ, Harwood CA, McGregor
JM, Walker SL, Hanaoka F, Karran P (2005) Azathioprine and UVA light generate
mutagenic oxida- tive DNA damage. Science 309:1871–1874
122. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B (1998) A randomized double-blind trial of
prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis
Study Group. Neurology 50:1778–1783
123. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR (1984) Long-term corti- costeroid treatment of
40
myasthenia gravis: report of 116 patients. Ann Neurol 15:291–298
124. Pevzner A, Schoser B, Peters K, Cosma NC, Karakatsani A, Schalke B, Melms A,
Kroger S (2012) Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative
myasthenia gravis. J Neurol 259:427–435
125. Pharmaceuticals A (2013) Safety and efficacy of eculizumab in refractory
generalized myasthenia gravis (REGAIN study). ClinicalTrialsgov web-page
NCT01997229
126. Pinching AJ, Peters DK (1976) Remission of myasthenia gravis following plasma-
exchange. Lancet 2:1373–1376
127. Poea-Guyon S, Christadoss P, Le Panse R, Guyon T, De Baets M, Wakkach A,
Bidault J, Tzartos S, Berrih-Aknin S (2005)
Effects of cytokines on acetylcholine receptor expression: implications for myasthenia

gravis. J Immunol 174:5941–5949
128. Pompeo E, Tacconi F, Massa R, Mineo D, Nahmias S, Mineo TC (2009) Long-term

outcome of thoracoscopic extended thymectomy for nonthymomatous myasthenia
gravis. Eur J Cardiothorac Surg 36:164–169
129. Ponseti JM, Azem J, Fort JM, Lopez-Cano M, Vilallonga R, Buera M, Cervera C,
Armengol M (2005) Long-term results of tacrolimus in cyclosporine- and prednisone-
dependent myasthenia gravis. Neurology 64:1641–1643
130. Ponseti JM, Gamez J, Azem J, Lopez-Cano M, Vilallonga R, Armengol M (2008)
Tacrolimus for myasthenia gravis: a clinical study of 212 patients. Ann NY Acad Sci
1132:254–263
131. Punga AR, Flink R, Askmark H, Stalberg EV (2006) Cholin- ergic neuromuscular
hyperactivity in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody.
Muscle Nerve 34:111–115
132. Qureshi AI, Choudhry MA, Akbar MS, Mohammad Y, Chua HC, Yahia AM,
Ulatowski JA, Krendel DA, Leshner RT (1999) Plasma exchange versus intravenous
immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. Neurology 52:629–632
133. Renton AE, Pliner HA, Provenzano C, Evoli A, Ricciardi R, Nalls MA, Marangi G,
Abramzon Y, Arepalli S, Chong S, Hernandez DG, Johnson JO, Bartoccioni E, Scuderi
F, Maestri M, Gibbs JR, Errichiello E, Chio A, Restagno G, Sabatelli M, Macek M,
Scholz SW, Corse A, Chaudhry V, Benatar M, Bar- ohn RJ, McVey A, Pasnoor M,
Dimachkie MM, Rowin J, Kissel J, Freimer M, Kaminski HJ, Sanders DB, Lipscomb
41
B, Massey JM, Chopra M, Howard JF Jr, Koopman WJ, Nicolle MW, Pascuzzi RM,
Pestronk A, Wulf C, Florence J, Blackmore D, Soloway A, Siddiqi Z, Muppidi S,
Wolfe G, Richman D, Mezei MM, Jiwa T, Oger J, Drachman DB, Traynor BJ (2015) A
genome-wide association study of myasthenia gravis. JAMA Neurol 72:396–404
134. Robertson NP, Deans J, Compston DA (1998) Myasthenia gravis: a population based
epidemiological study in Cam- bridgeshire, England. J Neurol Neurosurg Psychiatry
65:492–496
135. Rodriguez M, Gomez MR, Howard FM Jr, Taylor WF (1983) Myasthenia gravis in
children: long-term follow-up. Ann Neurol 13:504–510
136. Romi F, Aarli JA, Gilhus NE (2007) Myasthenia gravis patients with ryanodine
receptor antibodies have distinctive clinical features. Eur J Neurol 14:617–620
137. Romi F, Bo L, Skeie GO, Myking A, Aarli JA, Gilhus NE (2002) Titin and ryanodine
receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory
molecules. J Neu- roimmunol 128:82–89
138. Roxanis I, Micklem K, McConville J, Newsom-Davis J, Willcox N (2002) Thymic
myoid cells and germinal center formation in myasthenia gravis; possible roles in
pathogenesis. J Neuroim- munol 125:185–197
139. Ruckert JC, Gellert K, Muller JM (1999) Operative technique for thoracoscopic
thymectomy. Surg Endosc 13:943–946
140. Sabbagh MN, Garza JS, Patten B (1995) Thoracoscopic thymectomy in patients with
myasthenia gravis. Muscle Nerve 18:1475–1477
141. Samtleben W, Besinger UA, Toyka KV, Fateh-Moghadam A, Brehm G, Gurland HJ
(1980) Plasma-separation in myasthenia gravis: a new method of rapid plasma
exchange. Klin Wochenschr 58:47–49
142. Sanders DB, El-Salem K, Massey JM, McConville J, Vincent A (2003) Clinical
aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology 60:1978–1980
Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, Shukla SS, Siddiqi ZA, De Baets MH, Melms A,
Nicolle MW, Solomons N, Richman DP (2008) An international, phase III,
randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology 71:400–
406
143. Sanders DB, Howard JF Jr, Johns TR (1979) Single-fiber electromyography in
myasthenia gravis. Neurology 29:68–76
144. Sanes JR, Lichtman JW (2001) Induction, assembly, maturation and maintenance of
42
a postsynaptic apparatus. Nat Rev Neurosci 2:791–805
145. Savino W, Manganella G, Verley JM, Wolff A, Berrih S, Levasseur P, Binet JP,
Dardenne M, Bach JF (1985) Thymoma epithelial cells secrete thymic hormone but do
not express class II antigens of the major histocompatibility complex. J Clin Invest
76:1140–1146
146. Schluep M, Willcox N, Vincent A, Dhoot GK, Newsom-Davis J (1987)
Acetylcholine receptors in human thymic myoid cells in situ: an immunohistological
study. Ann Neurol 22:212–222
147. Schneider-Gold C, Gajdos P, Toyka KV, Hohlfeld RR (2005) Corticosteroids for
myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev:CD002828
148. Schroder A, Linker RA, Gold R (2009) Plasmapheresis for neurological disorders.
Expert Rev Neurother 9:1331–1339
149. Seldin MF, Alkhairy OK, Lee AT, Lamb JA, Sussman J, Pirskanen-Matell R, Piehl
F, Verschuuren JJ, Kostera-Pruszczyk A, Szczudlik P, McKee D, Maniaol AH, Harbo
HF, Lie BA, Melms A, Garchon HJ, Willcox N, Gregersen PK, Ham- marstrom L
(2015) Genome-wide Association Study of Late- Onset Myasthenia Gravis:
Confirmation of TNFRSF11A, and Identification of ZBTB10 and Three Distinct HLA
Associations. Mol Med
150. Seybold ME (1998) Thymectomy in childhood myasthenia gravis. Ann N Y Acad
Sci 841:731–741
151. Seybold ME, Drachman DB (1974) Gradually increasing doses of prednisone in
myasthenia gravis. Reducing the hazards of treatment. N Engl J Med 290:81–84
152. Shen C, Lu Y, Zhang B, Figueiredo D, Bean J, Jung J, Wu H, Barik A, Yin DM,
Xiong WC, Mei L (2013) Antibodies against low-density lipoprotein receptor-related
protein 4 induce myasthenia gravis. J Clin Invest 123:5190–5202
153. Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Hato N, Yamada H, Jie C, Kobayashi N,
Mominoki K, Abe Y, Ueda N, Matsuda S (2006) Induction of myasthenia by
immunization against muscle- specific kinase. J Clin Invest 116:1016–1024
154. Shiraishi H, Motomura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T, Nakao Y,
Tsujihata M, Vincent A, Eguchi K (2005) Acetylcholine receptors loss and
postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Ann Neurol
57:289–293
155. Siara J, Rudel R, Marx A (1991) Absence of acetylcholine- induced current in
epithelial cells from thymus glands and thymomas of myasthenia gravis patients.
43
156. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Harms L, Hilton-Jones D,
Melms A, Verschuuren J, Horge HW, European Federation of Neurological S (2010)
Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J
Neu- rol 17:893–902
157. Slesak G, Melms A, Fea Gerneth (1998) Late-onset myasthenia gravis– follow-up of
113 patients diagnosed after age 60. In: Richman DP (ed) Myasthenia Gravis and
Related Diseases: Disorders of the Neuromuscular Junction. Ann NY Acad Sci, New
York, pp 777–780
158. Sommer N, Sigg B, Melms A, Weller M, Schepelmann K, Herzau V, Dichgans J
(1997) Ocular myasthenia gravis: response to long-term immunosuppressive treatment.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 62:156–162
159. Stangel M, Gold R (2011) Administration of intravenous immunoglobulins in
neurology. An evidence-based consensus: update 2010. Nervenarzt 82:415–416
160. Strobel P, Bauer A, Puppe B, Kraushaar T, Krein A, Toyka K, Gold R, Semik M,

Kiefer R, Nix W, Schalke B, Muller-Her- melink HK, Marx A (2004) Tumor
recurrence and survival in patients treated for thymomas and thymic squamous cell
carci- nomas: a retrospective analysis. J Clin Oncol 22:1501–1509
161. Strobel P, Chuang WY, Chuvpilo S, Zettl A, Katzenberger T, Kalbacher H,
Rieckmann P, Nix W, Schalke B, Gold R, Muller- Hermelink HK, Peterson P, Marx A
(2008) Common cellular and diverse genetic basis of thymoma-associated myasthenia
gravis: role of MHC class II and AIRE genes and genetic polymorphisms. Ann NY
Acad Sci 1132:143–156
162. Strobel P, Helmreich M, Menioudakis G, Lewin SR, Rudiger T, Bauer A, Hoffacker
V, Gold R, Nix W, Schalke B, Elert O, Semik M, Muller-Hermelink HK, Marx A
(2002) Paraneoplastic myasthenia gravis correlates with generation of mature naive
CD4(?) T cells in thymomas. Blood 100:159–166
163. Strobel P, Moritz R, Leite MI, Willcox N, Chuang WY, Gold R, Nix W, Schalke B,
Kiefer R, Muller-Hermelink HK, Jaretzki Iii A, Newsom-Davis J, Marx A (2008) The
ageing and myasthenic thymus: a morphometric study validating a standard procedure
in the histological workup of thymic specimens. J Neuroim- munol 201–202:64–73
164. Strobel P, Murumagi A, Klein R, Luster M, Lahti M, Krohn K, Schalke B, Nix W,
Gold R, Rieckmann P, Toyka K, Burek C, Rosenwald A, Muller-Hermelink HK, Pujoll-
44
Borrell R, Meager A, Willcox N, Peterson P, Marx A (2007) Deficiency of the
autoimmune regulator AIRE in thymomas is insufficient to elicit autoimmune
polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1). J Pathol 211:563–571
165. Strobel P, Rosenwald A, Beyersdorf N, Kerkau T, Elert O, Murumagi A, Sillanpaa N,
Peterson P, Hummel V, Rieckmann P, Burek C, Schalke B, Nix W, Kiefer R, Muller-
Hermelink HK, Marx A (2004) Selective loss of regulatory T cells in thymomas. Ann
Neurol 56:901–904
166. Strober J, Cowan MJ, Horn BN (2009) Allogeneic hematopoi- etic cell
transplantation for refractory myasthenia gravis. Arch Neurol 66:659–661
167. Tackenberg B, Hemmer B, Oertel WH, Sommer N (2001) Immunosuppressive
treatment of ocular myasthenia gravis. BioDrugs 15:369–378
168. Tackenberg B, Nitschke M, Willcox N, Ziegler A, Nessler S, Schumm F, Oertel WH,
Hemmer B, Sommer N (2003) CD45 isoform expression in autoimmune myasthenia
gravis. Autoim- munity 36:117–121
169. Tackenberg B, Schlegel K, Happel M, Eienbroker C, Gellert K, Oertel WH, Meager
A, Willcox N, Sommer N (2009) Expanded TCR Vbeta subsets of CD8(?) T-cells in
late-onset myasthenia gravis: novel parallels with thymoma patients. J Neuroimmunol
216:85–91
170. Tada M, Shimohata T, Tada M, Oyake M, Igarashi S, Onodera O, Naruse S, Tanaka
K, Tsuji S, Nishizawa M (2006) Long-term therapeutic efficacy and safety of low-dose
tacrolimus (FK506) for myasthenia gravis. J Neurol Sci 247:17–20
171. Thiruppathi M, Rowin J, Ganesh B, Sheng JR, Prabhakar BS, Meriggioli MN
(2012) Impaired regulatory function in circu- lating
CD4(?)CD25(high)CD127(low/-) T cells in patients with myasthenia gravis. Clin
Immunol 145:209–223
172. Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K (1993) A clinical therapeutic trial
of cyclosporine in myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 681:539–551
173. Toyka KV, Brachman DB, Pestronk A, Kao I (1975) Myasthenia gravis: passive
transfer from man to mouse. Science 190:397–399
Toyka KV, Drachman DB, Griffin DE, Pestronk A, Winkelstein JA, Fishbeck KH,
Kao I (1977) Myasthenia gravis. Study of humoral immune mechanisms by
passive transfer to mice. N Engl J Med 296:125–131
174. Tracy MM, McRae W, Millichap JG (2009) Graded response to thymectomy in
45
children with myasthenia gravis. J Child Neurol 24:454–459
175. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG (2015) WHO
classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press 4th ed
176. Trontelj JV, Stalberg E (1995) Single fiber electromyography in studies of
neuromuscular function. Adv Exp Med Biol 384:109–119
177. Tumani H (2008) Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis. J
Neurol 255(Suppl 6):36–42
178. Tzartos SJ, Lindstrom JM (1980) Monoclonal antibodies used to probe acetylcholine
receptor structure: localization of the main immunogenic region and detection of
similarities between sub- units. Proc Natl Acad Sci USA 77:755–759
179. Van de Velde RL, Friedman NB (1970) Thymic myoid cells and myasthenia gravis.
Am J Pathol 59:347–368
180. Vernino S, Salomao DR, Habermann TM, O’Neill BP (2005) Primary CNS
lymphoma complicating treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil.
181. Vincent A, Jacobson L, Shillito P (1994) Response to human acetylcholine receptor
alpha 138–199: determinant spreading initiates autoimmunity to self-antigen in rabbits.
Immunol Lett 39:269–275
182. Wakkach A, Poea S, Chastre E, Gespach C, Lecerf F, De La Porte S, Tzartos S,
Coulombe A, Berrih-Aknin S (1999) Establishment of a human thymic myoid cell line.
Phenotypic and functional characteristics. Am J Pathol 155:1229–1240
183. Willcox N, Leite MI, Kadota Y, Jones M, Meager A, Subrah- manyam P, Dasgupta
B, Morgan BP, Vincent A (2008) Autoimmunizing mechanisms in thymoma and
thymus. Ann NY Acad Sci 1132:163–173
184. Willcox N, Schluep M, Ritter MA, Schuurman HJ, Newsom- Davis J, Christensson
B (1987) Myasthenic and nonmyasthenic thymoma. An expansion of a minor cortical
epithelial cell subset? Am J Pathol 127:447–460
185. Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ, Lisak RP, Schatz NJ (1984) Azathioprine in the
treatment of myasthenia gravis. Ann Neurol 15:602–605
186. Witte AS, Cornblath DR, Schatz NJ, Lisak RP (1986) Moni- toring azathioprine
therapy in myasthenia gravis. Neurology 36:1533–1534
187. Wolfe GI, Kaminski HJ, Jaretzki A 3rd, Swan A, Newsom- Davis J (2003)
Development of a thymectomy trial in nonthymomatous myasthenia gravis patients
receiving immunosuppressive therapy. Ann NY Acad Sci 998:473–480
46
188. Yeh JH, Chiu HC (2000) Comparison between double-filtration plasmapheresis and
immunoadsorption plasmapheresis in the treatment of patients with myasthenia gravis.
J Neurol 247:510–513
189. Yim AP, Kay RL, Ho JK (1995) Video-assisted thoracoscopic thymectomy for
myasthenia gravis. Chest 108:1440–1443
190. Yoshikawa H, Kiuchi T, Saida T, Takamori M (2011) Ran- domised, double-blind,
placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 82:970–977
191. Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hoffmann L, Kornblum C, Schmidt S, Vetter H,
Walger P (2006) Long-term effects of a multimodal approach including
immunoadsorption for the treatment of myasthenic crisis. Artif Organs 30:597–605
192. Zhang B, Shen C, Bealmear B, Ragheb S, Xiong WC, Lewis RA, Lisak RP, Mei L
(2014) Autoantibodies to agrin in myasthenia gravis patients. PLoS One 9:e91816
193. Zhang B, Tzartos JS, Belimezi M, Ragheb S, Bealmear B, Lewis RA, Xiong WC,
Lisak RP, Tzartos SJ, Mei L (2012) Autoan- tibodies to lipoprotein-related protein 4 in
patients with double- seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol 69:445–451
194. Zhou L, McConville J, Chaudhry V, Adams RN, Skolasky RL, Vincent A, Drachman
DB (2004) Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-
positive and - negative myasthenic patients. Muscle Nerve 30:55–60
195. Zinman L, Ng E, Bril V (2007) IV immunoglobulin in patients with myasthenia
gravis: a randomized controlled trial. Neurol- ogy 68:837–841
47
196. Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, Lazaridis K, Zou- velou V, Mantegazza
R, Antozzi C, Andreetta F, Evoli A, Deymeer F, Saruhan-Direskeneli G, Durmus H,
Brenner T, Vaknin A, Berrih-Aknin S, Frenkian Cuvelier M, Stojkovic T, DeBaets M,
Losen M, Martinez-Martinez P, Kleopa KA, Zamba-Papanicolaou E, Kyriakides T,
Kostera-Pruszczyk A, Szczudlik P, Szyluk B, Lavrnic D, Basta I, Peric S, Tallaksen C,
Maniaol A, Tzartos SJ (2014) A comprehensive analysis of the epidemiology and
clinical characteristics of anti-LRP4 in
197. Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, Lazaridis K, Zou- velou V, Mantegazza

R, Antozzi C, Andreetta F, Evoli A, Deymeer F, Saruhan-Direskeneli G, Durmus H,
Brenner T, Vaknin A, Berrih-Aknin S, Frenkian Cuvelier M, Stojkovic T, DeBaets M,
Losen M, Martinez-Martinez P, Kleopa KA, Zamba-Papanicolaou E, Kyriakides T,
Kostera-Pruszczyk A, Szczudlik P, Szyluk B, Lavrnic D, Basta I, Peric S, Tallaksen C,
Maniaol A, Tzartos SJ (2014) A comprehensive analysis of the epidemiology and
clinical characteristics of anti-LRP4 in myasthenia gravis. J Autoimmun 52:139–145
48

CSS Ali Subekti MYASTENIA GRAVIS

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

CSS Ali Subekti MYASTENIA GRAVIS

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Clinic Science Session

* Kepaniteraan Klinik Senior/G1A218022/ Maret 2020**

Pembimbing : dr.Idrat Riowastu, Sp.S **

Clinical features, pathogenesis, and treatment of

Oleh: Ali Subekti

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN NEUROLOGI

Clinical features, pathogenesis, and treatment of

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN NEUROLOGI

Jambi, Maret 2020

dr.Idrat Riowastu, Sp.S

Jambi, Maret 2020

Kata kunci : Myasthenia gravis , Patogenesis ,Pedoman pengobatan

Myasthenia gravis (MG) dianggap sebagai gangguan autoimun antibody dimediasi

Fatigabilitas dan kelemahan otot yang berfluktuasi diilustrasikan oleh respons

Gambaran epidemiologis, imunologis, dan genetik subtipe MG yang berbeda

Berdasarkan temuan klinis, epidemiologis, imunologis dan genetik serta patologi

MG disebabkan oleh pengurangan reseptor nicotinic acetylcholine (AChR) otot rangka

Peran timus dalam subtipe MG yang berbeda

Proses inflamasi autoimun intratimik pada EOMG nampaknya akan melanggengkan

Gambar. 1 Patogenesis MG onset dini (EOMG) dengan hiperplasia limfofolikuler (LFH)

Strategi pengobatan untuk MG

Acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) seperti pyostostigmin bromide mewakili

Glukokortikosteroid Dalam studi retrospektif, glukokortikosteroid (GCS) seperti

Methotrexate (MTX) telah digunakan selama beberapa dekade sekarang sebagai

Mycophenolatmofetil (MMF) secara non-kompetitif menghambat inosin-monofosfat-

Pasien MG menunjukkan perbaikan klinis dengan efek steroid di bawah pengobatan

Eculizumab adalah antibodi monoklonal, menghalangi pembentukan kompleks

Dosis kumulatif dan lamanya pengobatan harus didokumentasikan karena

Langkah-langkah terapeutik berikut diterapkan untuk pencegahan dan terapi krisis

Imunoglobulin Intravena (IVIG)

Imunoglobulin intravena (IVIG) terdiri dari imunoglobulin poliklonal terkumpul yang

Thymectomy untuk antibodi AChR non-thymomatous terkait MG

Mengingat peran timus dalam imunopatogenesis MG terkait antibodi AchR, timektomi

Immunoadsorption saat ini sering digunakan sebagai pengganti plasmapheresis baik

Thymectomy untuk antibodi MuSK non-thymomatous terkait MG

Thymectomy untuk seronegatif non-thymomatous MG

Prosedur standar untuk thymectomy digunakan untuk menjadi thymectomy

Rejimen pengobatan yang disarankan digambarkan pada Tabel 3.

Konflik kepentingan N. M. telah menerima honor untuk biaya kuliah dan

Akses Terbuka Artikel ini didistribusikan berdasarkan ketentuan Lisensi Internasional

1.Albuquerque EX, Pereira EF, Alkondon M, Rogers SW (2009) Mammalian nicotinic

Masuda T, Motomura M, Utsugisawa K, Nagane Y, Nakata R, Tokuda M, Fukuda T,

109. McConville J, Farrugia ME, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom-Davis J,

Effects of cytokines on acetylcholine receptor expression: implications for myasthenia

128. Pompeo E, Tacconi F, Massa R, Mineo D, Nahmias S, Mineo TC (2009) Long-term

160. Strobel P, Bauer A, Puppe B, Kraushaar T, Krein A, Toyka K, Gold R, Semik M,

174. Tracy MM, McRae W, Millichap JG (2009) Graded response to thymectomy in

197. Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, Lazaridis K, Zou- velou V, Mantegazza

Anda mungkin juga menyukai