Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Neurodegenerasi dan Neuro-Regenerasi—

Penyakit Alzheimer dan Terapi Sel Induk
Verica Vasic1,kan, Kathrin Barth2,kandan Mirko HH Schmidt2,*
1 Institut Anatomi Mikroskopik dan Neurobiologi, Pusat Medis Universitas Universitas Johannes Gutenberg,
55131 Mainz, Jerman
2 Institut Anatomi, Fakultas Kedokteran Carl Gustav Carus, Fakultas Kedokteran Technische Universität
Dresden, 01069 Dresden, Jerman
* Korespondensi: mhhs@mailbox.tu-dresden.de ; Tel.: +49-351-458-6110 kan
Verica Vasic dan Kathrin Barth sama-sama penulis pertama.
---- -
Diterima: 23 Juli 2019; Diterima: 28 Agustus 2019; Diterbitkan: 31 Agustus 2019 ---

Abstrak:Penuaan menyebabkan banyak perubahan pada tubuh manusia, dan merupakan risiko tinggi untuk berbagai
penyakit. Demensia, penyakit terkait usia yang umum, adalah gangguan klinis yang dipicu oleh degenerasi saraf. Kerusakan
otak yang disebabkan oleh kematian saraf menyebabkan penurunan kognitif, kehilangan memori, ketidakmampuan belajar
dan perubahan suasana hati. Berbagai kondisi penyakit dapat menyebabkan demensia; namun, yang paling umum adalah
penyakit Alzheimer (AD), penyakit yang sia-sia namun tidak dapat diobati. Neurogenesis dewasa membawa potensi
perbaikan otak sendiri dengan pembentukan endogen neuron yang baru lahir di otak orang dewasa; namun juga menurun
seiring bertambahnya usia. Strategi untuk memperbaiki gejala penuaan dan penyakit terkait usia telah memasukkan cara
yang berbeda untuk merangsang neurogenesis, baik secara farmakologis dan alami. Akhirnya, mekanisme pengaturan
neurogenesis sel induk atau integrasi fungsional neuron baru lahir telah dieksplorasi untuk memberikan dasar bagi terapi
sel induk cangkok. Tinjauan ini bertujuan untuk memberikan gambaran umum tentang patologi AD dari berbagai jenis sel
saraf dan glial dan merangkum strategi saat ini dari perawatan sel induk eksperimental dan dugaan penggunaannya di
masa depan dalam pengaturan klinis.

Kata kunci:neurodegenerasi; penyakit Alzheimer; regenerasi saraf; terapi sel induk

1. Perkenalan

Menurut World Alzheimer Report 2018 ada sekitar 50 juta orang yang menderita demensia di dunia.
Diperkirakan jumlah ini akan meningkat menjadi sekitar 82 juta pada tahun 2030, dan menjadi sekitar
152 juta pada tahun 2050. Ada lebih dari 200 subtipe demensia, 50%–60% dari semua kasus disebabkan
oleh penyakit Alzheimer (AD). Jenis demensia ini awalnya dijelaskan oleh Alois Alzheimer pada tahun
1907 di Frankfurt am Main, dan kemudian ditetapkan sebagai penyakit neurodegeneratif yang paling
luas. Namun, etiologinya masih belum diketahui, meskipun banyak fakta tentang patologinya telah
terungkap selama beberapa dekade terakhir. Telah diketahui dengan baik bahwa demensia terutama
merupakan penyakit sporadis yang berkaitan dengan usia, dan hanya kurang dari 5% dari semua kasus
yang disebabkan oleh mutasi yang diturunkan. Risiko perkembangan AD meningkat 14 kali lipat antara
usia 65-85,1]. Penyakit ini ditandai dengan penurunan progresif fungsi kognitif. Secara klinis, pasien ini
ditandai dengan gangguan memori jangka pendek yang mengganggu dan memperumit aktivitas
kehidupan sehari-hari, kemudian diikuti oleh gangguan dalam bidang kognitif lainnya, misalnya, bahasa,
pemahaman logis, orientasi, fungsi eksekutif, penilaian, perilaku dan, akhirnya, kesulitan motorik.
Kemajuan ini terkait dengan penurunan volume otak yang signifikan pada pasien ini [2]. Atrofi ini terjadi
akibat kematian neuron dan degenerasi sinapsis, khususnya pada formasi hipokampus.3], yang
merupakan wilayah yang bertanggung jawab untuk memori dan orientasi spasial. Salah satu ciri DA
adalah terjadinya plak amiloid di ruang ekstraseluler otak DA.

Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272; doi:10.3390/ijms20174272 www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 2 dari 21

Mereka terdiri dari peptida aglutinasi amiloid-β (terutama Aβ1–40/42) yang mengandung
struktur -sheet dan yang membentuk fibril [4]. Akumulasi peptida amiloid-β disebabkan oleh
gangguan homeostasis peptida amiloid- yang timbul dari degradasi proteolitik protein prekursor
amiloid (APP). Lebih lanjut, otak AD dicirikan oleh adanya neurofibrillary tangles, terdiri dari protein
tau hiperfosforilasi.5], hilangnya sinapsis, neurit distrofik, dan gliosis yang menonjol.

Patogenesis kelainan otak progresif ini disebabkan oleh berbagai faktor. Alasan utamanya adalah
usia, faktor lingkungan, seperti stres kronis, cedera otak traumatis, proses internal seperti nyeri kronis,
stres oksidatif atau peradangan, serta beberapa faktor genetik, seperti mutasi pada gen yang mengkode
protein prekursor amiloid (APP), preselinin. -1 dan -2 atau protein apolipo-protein E (ApoE).

2. Sistem Seluler Terkait dengan AD

Sistem saraf dibentuk terutama oleh berbagai jenis sel, neuron dan sel glial. Mikroglia, serta
sel glial, yaitu oligodendrosit, astrosit, dan sel progenitor oligodendrosit (polidendrosit, NG2 glia),
dan neuron, mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis AD, yang disebabkan oleh
perannya dalam perlindungan saraf, pemeliharaan homeostasis SSP ( konsentrasi ion,
neurotransmitter, dll.), dan sistem kekebalan otak.

2.1. Mikroglia

Baru-baru ini, ulasan ekstensif tentang peran mikroglia pada otak yang sehat dan patogenesis gangguan
neurologis termasuk AD telah diterbitkan baru-baru ini [6–8]. Di sini kita akan fokus pada temuan utama saja.
Mikroglia adalah makrofag penduduk otak yang timbul dari mesenkim [9], atau berasal dari darah (tinjau, lihat
[10]). Mikroglia menampilkan morfologi bercabang dengan banyak proses percabangan, yang memungkinkan
mereka untuk mendapatkan survei lingkungan otak [11]. Sel mikroglia memiliki fungsi penting untuk menjaga
kesehatan otak dengan kemampuannya untuk menyerang dan menghilangkan patogen potensial dan detritus,
serta dengan sekresi faktor pembangun jaringan.12,13]. Selanjutnya, beberapa data mengimplikasikan peran
potensial mikroglia untuk remodeling sinaptik.14]. Sel mikroglia merasakan aktivitas neuron, dan dengan
demikian mengatur plastisitas sinaptik serta mekanisme pembelajaran dan memori. Oleh karena itu mereka
merupakan komponen utama dalam penentuan fungsi kognitif.15,16].
Mikroglia terkait dengan peradangan saraf dan terlibat dalam pembersihan fagosit dari
peptida Aβ. Ketidakseimbangan dalam homeostasis peptida Aβ seperti yang diamati pada
gangguan neurologis seperti AD menyebabkan akumulasi dan agregasi peptida Aβ, yang disertai
dengan gliosis yang menonjol. Ini melibatkan perubahan morfologi dan fungsi mikroglia pada fibril
peptida Aβ di sekitar parenkim sebagai respons inflamasi (ulasan lihat [17–21]. Proses inflamasi
jelas terkait dengan patogenesis bentuk sporadis DA.22]. Sel mikroglia melepaskan neurotoksin
pro-inflamasi dan sitokin/kemokin seperti TNF-α, interferon (IFN)−γ atau interleukin IL-1β dan IL-6.

Studi asosiasi genome-lebar manusia (GWAS) telah menunjukkan bahwa reseptor pemicu mikroglial
yang diekspresikan dalam sel myeloid 2 (TREM2) memainkan peran penting dalam respon imun terkait
AD.23]. Telah ditunjukkan bahwa TREM2 sebagai sensor lipid dan lipoprotein mendukung mikrogliosis
reaktif.24–26] dan memicu aktivasi transkripsi sel mikroglia dengan berinteraksi dengan apolipoprotein
E4 (APOE4), salah satu faktor risiko utama untuk AD [27].
Gen selanjutnya yang terlibat dalam etiologi AD sporadis adalah gen pengikat ATP kaset subfamili A
member 7 (ABCA7), yang mengkode protein yang terlibat dalam regulasi homeostasis lipid, dan mungkin juga
dalam homeostasis Aβ.28]. Protein ini secara tidak langsung mempengaruhi fagositosis sel apoptosis dan
peptida Aβ dengan memediasi pembentukan cangkir fagosit.29–31].
Selama proses neuroinflamasi dalam patogenesis AD, ATP dilepaskan ke ruang ekstraseluler
dan menginduksi peningkatan ekspresi reseptor P2X7 (P2X7R) dalam sel mikroglia. Ini
menghasilkan promosi dan aktivasi mikroglia. P2X7R adalah ATP-gated, non-selektif
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 3 dari 21

saluran kation terlokalisasi di membran sel dan bertanggung jawab atas masuknya Ca2+atau Na2+dan
penghabisan K+[32]. Selain promosi dan aktivasi sel mikroglia, peningkatan ekspresi reseptor ini dalam
sel mikroglia juga mengakibatkan penurunan aktivitas fagositosisnya.33–35] dan stimulasi produksi
molekul neurotoksik seperti TNF-a, COX-2, IL-6, MMP-9 dan spesies oksigen reaktif (ROS) [36–39]. Hei dkk.
[40] telah menunjukkan bahwa P2X7R, modulator peradangan saraf, memainkan peran penting dalam
memediasi kematian sel mikroglial dan pelepasan sitokin, yang dapat digabungkan ke jalur AKT dan ERK.
Selanjutnya, telah ditunjukkan bahwa jalur inflamasi P2X7/NLRP3 mengarah pada pelepasan sitokin pro-
inflamasi IL-1β, IL-18 dan IL-33 [41–43]. Oleh karena itu, disarankan bahwa overaktivasi P2X7R dalam sel
mikroglial yang dimediasi oleh ATP ekstraseluler paling penting untuk pembentukan AD yang diinduksi
peradangan saraf.44].

2.2. Sel glia

2.2.1. Astrosit

Astrosit berinteraksi dengan neuron dengan melepaskan dan mendaur ulang glio-transmitter,
mengontrol homeostasis ion, metabolisme energi, remodeling sinaptik dan modulasi stres oksidatif.8].
Interaksi kooperatif ini mengontrol transmisi saraf serta plastisitas sinaptik di berbagai wilayah otak [45–47],
dan memodulasi fungsi kognitif [46,48]. Astrosit merespon dengan cepat terhadap perubahan patologis di
dalam otak, bereaksi secara kemotaktik terhadap senyawa plak A, mengekspresikan reseptor yang mengikat A,
dan oleh karena itu terakumulasi di tempat agregasi deposisi Aβ, di mana astrosit mengambil dan
mendegradasi A.49–52]. Degradasi ekstraseluler Aβ juga dapat terjadi oleh sekresi beberapa enzim seperti
enzim pendegradasi insulin dan metaloprotease.49,53–55]. A agregat menginduksi peningkatan Ca2+
penyerapan dalam astrosit oleh peningkatan aktivasi P2Y1reseptor [56], saluran potensial reseptor transien 4 [
57], reseptor asam nikotinat [58,59] dan reseptor metabotropik glutamat mGluR5 [60,61]. Lebih lanjut, ambilan
glutamate dikurangi oleh Aβ di astrosit dengan mengubah aktivitas reseptor adenosin A2A.62].

Yang paling penting, kehadiran Aβ menginduksi pelepasan sitokin dan kemokin melalui
sekresi peptida Aβ oleh astrosit.63]. Apolipoprotein E (ApoE), yang memainkan peran penting
dalam patogenesis AD, juga diekspresikan dalam astrosit. Selanjutnya, kusut intraseluler
pembentuk tau yang hiperfosforilasi, yang selain Aβ adalah ciri kedua AD, juga dapat diproduksi di
astrosit (lihat Bagian2.3). Secara keseluruhan, semua data ini mendukung hubungan kuat astrosit
dengan patogenesis AD.

2.2.2. Oligodendrosit

Oligodendrosit bersama dengan lapisan lipid mielin membentuk selubung akson neuron yang
diperlukan untuk propagasi potensial aksi cepat. Mereka adalah target terkenal untuk reaksi imun pada
gangguan saraf dan menunjukkan perubahan morfologi spesifik selama perkembangan AD. Namun,
fungsi khusus mereka masih belum jelas, meskipun fakta bahwa berbagai data eksperimen telah
diterbitkan (review lihat [8]). Oligodendrosit menunjukkan perubahan morfologi spesifik selama
perkembangan AD. Penurunan integritas mielin dan kerusakan aksonal telah diamati [64–69]. Namun,
penelitian pada model tikus dan sampel hAD telah menunjukkan bahwa tidak ada pengurangan jumlah
keseluruhan mielin [70–72]. Selanjutnya, telah ditunjukkan bahwa Aβ memiliki efek sitotoksik pada
oligodendrosit.73].

2.2.3. NG2-Glia

NG2-glia, juga disebut polidendrosit atau sel prekursor oligodendrosit (OPCs), adalah jenis sel glia
terbaru yang ditemukan [74], yang memainkan peran penting dalam patogenesis AD. Telah ditunjukkan
bahwa pada tikus APP23, Aβ mengaktifkan GSK3β, menghasilkan peningkatan fosforilasi -catenin diikuti
oleh degradasi -catenin disertai dengan penghambatan Wingles/integrated (Wnt)
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 4 dari 21

jalur sinyal [75]. Hal ini menyebabkan penghambatan diferensiasi NG2-glia [76]. Studi lebih lanjut
diperlukan untuk mengungkap peran spesifik NG-2 glia dalam patogenesis AD.

2.3. Neuron

Neuron mengekspresikan sejumlah besar molekul, melindungi mereka dari serangan inflamasi dan
menyebabkan gangguan neurologis. Beberapa dari sel-sel ini telah terdeteksi terluka dan rusak pada AD.
Proses patologis yang paling menonjol di neuron adalah pembentukan kusut neurofibrillary intraseluler
oleh protein tau hiperfosforilasi, yang merupakan salah satu ciri patologis AD. Protein tau biasanya
berikatan dengan mikrotubulus, dan terlibat dalam transpor aksonal mitokondria di dalam sel. Ini berisi
lebih dari 45 situs fosforilasi [77]. Fosforilasi terkontrol dari situs ini mempengaruhi kapasitas tau untuk
mengikat mikrotubulus.78]. Selama perkembangan AD, tau mengalami hiperfosforilasi, berdisosiasi dari
mikrotubulus dan berkumpul secara intraseluler menjadi neurofibrillary tangles.5,79–81]. Hal ini
menyebabkan gangguan transpor aksonal mitokondria antara badan sel dan sinapsis, yang
menyebabkan disfungsi energi, pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen.82,83].

3. Organel dan Proses Terkait Organel

3.1. Mitokondria

Secara konstan, mitokondria mengalami proses fisi dan fusi yang seimbang.84] yang mempromosikan distribusi
mitokondria di sepanjang akson mikro-tubulus menjadi sinapsis [85]. Proses ini memungkinkan mitokondria untuk
bereaksi terhadap permintaan energi yang tinggi dan untuk memfasilitasi efek neuroprotektif, menghilangkan
konstituen mitokondria yang rusak dan melindungi terhadap kerusakan spesies oksigen reaktif (ROS) selama
penuaan.86–88].
Seperti disebutkan di atas (lihat Bagian2.3), disfungsi mitokondria memiliki peran mendasar dalam
patogenesis AD [89]. Mitokondria yang disfungsional menunjukkan morfologi yang abnormal,
penurunan sintesis ATP, gangguan enzim antioksidan dan kompleks fosforilasi oksidatif yang rusak.
Mitokondria dalam sel saraf pasien AD menunjukkan mis-lokalisasi perinuklear yang mengakibatkan
deplesi ATP, stres oksidatif, dan disfungsi sinaptik.90,91]. Alasan utama untuk gangguan ini tampaknya
menjadi agregasi tau hiperfosforilasi dalam kusut neurofibrillary (lihat Bagian2.2). Namun, perlu
diperhitungkan bahwa ini adalah proses yang sangat kompleks di mana juga interaksi Aβ, produksi ROS
oleh ion logam bebas (tinjauan lihat [91], autophagy yang rusak, khususnya mitofag yang disfungsional,
serta proses lainnya, mungkin terlibat.

3.2. Autofagi (Mitofagi)

Autophagy adalah jalur pendegradasi organel, protein, dan lipid yang dimediasi oleh membran, vesikel, dan
lisosom, dan sangat penting untuk homeostasis protein, lipid, dan organel untuk memastikan kesehatan sel.
Autophagy adalah proses yang bertanggung jawab atas pergantian mitokondria (disebut mitofag) untuk
menyesuaikan mitokondria dengan kebutuhan energi yang berbeda dan untuk menghilangkan mitokondria yang
tidak berfungsi. Ini secara aktif diangkut ke dalam lisosom dan terdegradasi di sana. Trafficking dapat terjadi melalui
tiga jalur yang berbeda:

1. Macroautophagy—penelanan komponen sitoplasma oleh vesikel autophagy dan fusi dengan

lisosom yang diatur oleh protein terkait autophagy dan reseptor autophagy spesifik.
2. Mikroautofagi—penelanan langsung komponen sitoplasma oleh lisosom [92].
3. Autophagy yang dimediasi pendamping—protein sitoplasma secara selektif diangkut ke dalam
lisosom [93–96].

Autophagy sangat penting untuk plastisitas sinaptik, fungsi anti-inflamasi pada sel glial,
perkembangan oligodendrosit, dan proses mielinisasi.97,98]. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa
autophagy memainkan peran utama dalam etiologi DA.99–101]. Studi genetik juga telah menunjukkan
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 5 dari 21

hubungan antara ekspresi beberapa gen autophagy dan AD [102,103]. Selain itu, telah ditunjukkan
bahwa gangguan mitofag menyebabkan penurunan tingkat energi seluler, peningkatan ROS, dan
gangguan neuroplastisitas.104,105]. Analisis transkriptom terbaru dari dua model AD (tikus pengganti
bertarget 3xTG-AD dan Apo3/Apo4) mendukung data sebelumnya bahwa autophagy, termasuk mitofag,
jelas disregulasi pada AD [106].

3.3. Proses Endositik

Sel menggunakan jalur yang berbeda untuk menginternalisasi bahan dari permukaan sel ke dalam sel.
Sebagian besar muatan memasuki sel melalui endositosis yang dimediasi clathrin (CME).107]. Selain ini ada dua
jalur endositosis independen clathrin (CIE), satu menggunakan flotillin-1 dan -2, dan yang lainnya melalui
caveolae [108,109]. Kargo termasuk endosom mengirimkan materi mereka ke berbagai kompartemen
intraseluler seperti endosom dan jaringan trans-Golgi, atau mendaur ulang materi kembali ke membran
plasma [110]. Flotillin-1 dan -2 adalah protein yang terkait dengan membran lipid-raft, daerah yang diperkaya
dengan kolesterol, glikosfingolipid, dan sfingomielin yang penting untuk pengembangan, pemeliharaan, dan
stabilisasi sinaps.111,112]. Mereka membentuk domain mikro, dan sangat diekspresikan dalam neuron [113,
114]. Caveolae adalah invaginasi dalam domain rakit lipid yang dipesan dari membran plasma [115], dan
mungkin mengandung caveolin-1, -2 atau -3 [110,116], tergantung pada jenis sel. Namun, ketiga isoform
ditemukan dalam sistem saraf mamalia [117]. Diantaranya caveolin-1 (Cav-1) adalah protein pengikat kolesterol
yang mengatur dan menargetkan komponen sinaptik dari neurotransmitter dan jalur sinyal reseptor
neurotropik ke rakit lipid [36,118–121]. Rakit lipid, kolesterol dan Cav-1 mungkin terlibat dalam proses
perlindungan terhadap kemajuan toksisitas APP dan A. APP diperkaya dalam rakit lipid yang secara fisik terkait
dengan Cav-1 [122]. Ekspresi berlebihan Cav-1 dikaitkan dengan proteolisis APP yang dimediasi -secretase [117,
122]. Cav-2 dan Cav-1 berinteraksi bersama dan membentuk kompleks heteromer [123]. Berlawanan dengan
Cav-1, Cav-2 meningkat seiring bertambahnya usia, menunjukkan kemungkinan peningkatan endositosis APP [
124]. Cav-3 sebagian besar diekspresikan dalam sel astroglial, dan berkurang pada sel yang lebih tua.124].
Kedua flotillin juga terlokalisasi pada rakit lipid, dan berpartisipasi dalam pembentukan Aβ [125]. Flotillin-1
tidak berubah oleh penuaan, bertentangan dengan flotillin-2, yang secara signifikan lebih tinggi diekspresikan
pada otak yang menua [124].
Hanya ada beberapa penelitian tentang perubahan proses endositik di otak AD, namun, perubahan
yang luar biasa pada endositosis telah diamati [108,124,126]. Perubahan endositik awal seperti
peningkatan volume total endosom [127] dan peningkatan kadar beberapa protein CME [128] terdeteksi.
Down-regulation Cav-1 meningkatkan akumulasi APP di AD [122,129]. Hal ini didukung oleh penelitian
pada tikus Cav-1 KO yang mengembangkan patologi SSP mirip dengan AD [120,126,130–132]. Akumulasi
flotillin-1 telah terdeteksi di endosom neuron di AD dibandingkan dengan pasien yang sehat [125].

Gambaran yang mewakili keterlibatan jenis sel tertentu dan peran organel dan proses sel
dalam perkembangan AD disajikan pada Tabel1.
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 6 dari 21

Tabel 1.Keterlibatan jenis sel tertentu dan peran organel/proses sel dalam perkembangan DA.

Sistem Seluler Fungsi Fisiologis Keterlibatan dalam AD

Komponen dalam penentuan kognitif Terlibat dalam generasi

fungsi, pelestarian otak yang sehat, serangan peradangan saraf, ketidakseimbangan peptida Aβ
Mikroglia dan penghapusan patogen dan detritus, sekresi homeostasis, penurunan aktivitas fagositosis,
faktor pembangun jaringan, sinaptik pelepasan neurotoksin pro-inflamasi dan
renovasi [15–22,24–27] sitokin/kemokin [29–31,33–44]
Interaksi dengan neuron dengan melepaskan dan
mendaur ulang glio-transmitter, mengontrol
Perubahan degradasi intra dan
homeostasis ion, metabolisme energi, remodeling
ekstraseluler peptida Aβ, pelepasan
sinaptik dan modulasi stres oksidatif yang
Astrosit sitokin dan kemokin, ekspresi ApoE,
mengarah ke kontrol neurotransmisi,
pembentukan tau hiperfosforilasi
plastisitas sinaptik dan modulasi
protein [45–63]
fungsi kognitif yang terlibat dalam
degradasi peptida Aβ [8]
Perubahan morfologi spesifik selama progresi
Terbentuk bersama dengan lapisan lipid myelin AD, penurunan integritas mielin dan destruksi
Oligodendrosit
selubung akson saraf [8] aksonal, dibunuh oleh peptida Aβ
[64–69,73]
Penghambatan jalur pensinyalan Wnt yang
NG2-glia Sel prekursor oligodendrosit diinduksi peptida Aβ menghasilkan penghambatan
diferensiasi NG2-glia [74,76]
Pembentukan kusut neurofibrillary
Ekspresi sejumlah besar molekul untuk intraseluler oleh protein tau hiperfosforilasi,
Neuron perlindungan terhadap serangan inflamasi dan gangguan transportasi aksonal mitokondria
induksi gangguan neurologis [5] mengakibatkan disfungsi energi, generasi
oksigen reaktif dan spesies nitrogen [77–83]
Sintesis ATP, reaksi terhadap energi yang berbeda
Agregasi tau yang hiperfosforilasi
tuntutan oleh proses fisi dan fusi yang seimbang dan
kekusutan neurofibrillary, mis-lokalisasi
Mitokondria transportasi terarah sepanjang akson, perlindungan
perinuklear yang mengakibatkan deplesi ATP,
terhadap kerusakan ROS dengan eliminasi
disfungsi sinaptik, stres oksidatif [84–91]
konstituen yang rusak
Degradasi organel, protein dan lipid
Disregulasi yang mengarah pada perubahan ekspresi
dimediasi oleh membran, vesikel dan
beberapa gen autophagy yang mengakibatkan
lisosom, penting untuk pergantian organel,
Autofagi (Mitofagi) penurunan tingkat energi, peningkatan produksi ROS,
plastisitas sinaptik, fungsi anti-inflamasi
dan gangguan neuroplastisitas
dalam sel glial, perkembangan oligodendrosit,
[92–106]
dan proses mielinisasi
Internalisasi bahan dari sel
permukaan oleh jalur clathrin-dependent dan
Hanya sedikit data yang tersedia, volume total
clathrin-independent, menggunakan flotillins atau
Proses Endositik endosom meningkat, peningkatan kadar
caveolins sebagai protein utama, serta perlindungan
beberapa enzim endositik [107–125]
terhadap pemrosesan APP dan
Toksisitas Aβ [36]

4. Terapi Sel Induk

4.1. Regenerasi Endogen

Neurogenesis hippocampal dewasa, generasi neuron dewasa di dentate gyrus (DG) dari sel induk yang
ada, dianalisis secara luas dalam konteks AD. Pertama, hipokampus dan DG neurogeniknya adalah salah satu
wilayah otak yang memiliki peran kunci dalam pembelajaran dan memori [133–137]. Hippocampus adalah
salah satu daerah pertama di otak yang mengalami kerusakan, yang ditandai dengan gejala seperti kehilangan
ingatan jangka pendek dan disorientasi. Kedua, kehilangan saraf yang parah di daerah hipokampus adalah ciri
lain dari AD. Kira-kira, 1 juta neuron hilang di DG, dan sekitar 5 juta di CA1 [138]. Sebaliknya, tingkat
neurogenesis hipokampus diperkirakan sekitar 700 neuron yang lahir dewasa setiap hari di otak orang dewasa,
tetapi secara moderat menurun seiring bertambahnya usia.139]. Oleh karena itu, neurogenesis hipokampus
diduga sebagai proses regeneratif endogen otak yang dapat digunakan untuk tujuan pengobatan.

Terlepas dari gagasan bahwa studi neurogenesis dewasa pada model hewan DA memberikan variabilitas
yang besar dalam hasil, yang tergantung pada kondisi eksperimental, usia atau promotor yang dipelajari, dan
meskipun neurogenesis menurun dan meningkat dalam ketergantungannya pada kondisi studi (ditinjau dalam
[140,141]), sebagian besar strategi berfokus pada induksi neurogenesis. Neurogenesis dewasa dapat
dirangsang melalui pemberian agen kimia dan faktor pertumbuhan ekstrinsik dalam konteks:
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 7 dari 21

AD, seperti: Erythropoietin [142–144], fluoksetin [145], faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) dan
AMD3100 [146], faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) [147–149], faktor pertumbuhan insulin-1
(IGF-1) [150], faktor pertumbuhan saraf (NGF) [151,152], faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [153],
pertumbuhan, dan faktor pertumbuhan transformasi (TGF-β) [154]. Selain itu, neurogenesis dirangsang oleh
lari sukarela dan latihan fisik, serta lingkungan yang diperkaya [155–158]. Aktivitas fisik jangka panjang bahkan
ditemukan untuk mengurangi hilangnya neuron di wilayah CA1 pada model tikus transgenik AD [159], yang
menjadi perhatian khusus.
Penggantian neuron CA1 masih belum jelas, karena ini adalah salah satu situs penghancuran utama. Oleh
karena itu, diperlukan pendekatan lebih lanjut dan tambahan.

4.2. Regenerasi Tertanam

Secara umum, ada beberapa kelompok utama sel punca yang digunakan untuk tujuan terapeutik.
Sebagian besar, sel punca embrionik (ESC), sel punca saraf (NSC), sel punca pluripoten terinduksi (iPSC)
dan sel punca mesenkim (MSC) diterapkan dalam konteks ini. Strategi yang berbeda mengenai
penerapannya dalam konteks terapi sel punca di AD diikhtisarkan pada Gambar1. Jenis sel punca lainnya,
seperti sel ensheating penciuman dan sel punca hematopoietik, juga dapat diterapkan untuk
pengobatan [160], namun mereka tidak dibahas dalam ulasan ini.

Gambar 1.Pengembangan pengobatan sel induk pada penyakit Alzheimer. Pasien AD atau donor sehat, atau
blastokista dalam kasus ESC, dapat menjadi sumber berbagai jenis sel induk yang dapat digunakan untuk
pengembangan pengobatan. Sel punca dapat terlibat lebih jauh dalam berbagai proses, seperti diferensiasi,
manipulasi genetik, digunakan untuk skrining obat atau diuji pada tikus dan organisme lain. Akhirnya, sel induk
mencapai pasien AD dan diterapkan dalam tujuan terapeutik.

4.2.1. ESC

ESC memiliki potensi yang sangat besar karena pluripotensinya, kemampuan untuk menghasilkan tipe sel dari
lapisan germinal ektodermal, mesodermal dan endodermal, dan karena kapasitas pembaruan diri yang tidak
terbatas.161]. Hal ini membuat mereka menjadi kandidat yang sangat menarik sebagai sarana terapi. Mereka berasal
dari massa sel dalam dari blastokista yang sedang berkembang pada hari ke 5 hingga 6. Untuk tujuan penelitian
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 8 dari 21

namun, kebanyakan ESC berasal dari embrio yang berkembang dari telur yang telah dibuahi secara in vitro
dan kemudian disumbangkan untuk tujuan penelitian (dengan persetujuan dari para donor). Namun demikian,
penggunaan ESC untuk tujuan penelitian secara alami tetap menjadi kontroversi, dan diatur secara berbeda
dari satu negara ke negara lain. Misalnya, di Jerman penggunaan ESC dilarang, namun di Austria
diperbolehkan. Di AS, di tingkat federal, tidak ada larangan resmi, namun negara bagian tertentu menerapkan
pembatasan mereka sendiri.
Beberapa laporan telah mengeksplorasi peran ESC dalam model hewan pengerat AD. Pluripotensi, salah
satu keuntungan terbesar dari ESC, merupakan salah satu kelemahan utama mereka, karena diferensiasi
mereka dapat terjadi ke segala arah, dan menyebabkan neoplasia atau teratom [162,163]. Oleh karena itu,
strategi penelitian berfokus pada penetapan protokol pra-diferensiasi. ESC tikus (mESCs) berhasil digunakan
untuk menghasilkan neuron kolinergik otak depan basal (BFCNs), yang sangat terpengaruh pada pasien AD,
dan proses ini diterapkan untuk mendorong turunan ESC, serta diferensiasi NPC prima, setelah transplantasi
ke AD model tikus [164]. Selain itu, tikus-tikus ini menunjukkan peningkatan perilaku yang signifikan dalam
defisit memori. ESC manusia (hESCs) juga mampu menghasilkan neuron kolinergik in vitro dan setelah
dicangkokkan ke dalam irisan tikus entorhinal-hippocampal yang dikultur, mereka terhubung ke jaringan saraf
yang ada [165]. Demikian pula, baik mESC dan hESC diarahkan ke BFCN matang, dan setelah transplantasi ke
tikus AD, peningkatan kinerja pembelajaran dan memori diamati [166]. Pendekatan lain adalah untuk
membedakan hESC menjadi sel progenitor mirip MGE (medial ganglonic eminence), karena MGE adalah tempat
asal neuron otak depan basal, termasuk BFCN dan interneuron GABA, selama perkembangan. Transplantasi
nenek moyang seperti MGE ini ke dalam hipokampus tikus menghasilkan hasil yang sebanding dengan
penelitian yang disebutkan di atas [167].

4.2.2. NSC

NSC dewasa berada di zona sub-granular (SGZ) dari DG hipokampus dan di zona subventrikular (SVZ) dari
dinding lateral ventrikel. Mereka memperbaharui diri, sel multipoten yang dapat menimbulkan neuron,
oligodendrosit atau astrosit [168]. Penemuan keberadaan NSC di otak orang dewasa beberapa dekade yang
lalu membuka bidang kemungkinan pengobatan yang sama sekali baru untuk penyakit otak yang tidak dapat
disembuhkan. Selain strategi untuk aplikasi perbaikan endogen mereka, mereka juga digunakan dalam strategi
perbaikan eksogen. Poin penting dari transplantasi NSC termasuk hasil kelangsungan hidup yang buruk [169,
170], oleh karena itu, selain mengganti sel-sel yang rusak melalui diferensiasi dan produksi autokrin dari faktor
neurotropik dan neuroprotektif, pendekatan terapeutik telah difokuskan pada kombinasi pencangkokan dan
penerapan faktor-faktor yang menguntungkan dan gen terapeutik.
hNSC dari telencephalon janin ditransplantasikan ke ventrikel lateral otak tikus AD di mana mereka
bermigrasi, dicangkokkan dan berdiferensiasi menjadi sel saraf dan glial. Hasil dari proses ini termasuk
peningkatan memori spasial, penurunan fosforilasi tau dan tingkat Aβ42, pengurangan mikrogliosis dan
astrogliosis.171], peningkatan sinaptogenesis endogen [172] dan peningkatan kepadatan serat saraf,
sinaptik dan saraf [173]. Menariknya, efek ini dicapai melalui beberapa mekanisme, termasuk modulasi
jalur pensinyalan, aktivitas metabolisme, sekresi faktor anti-inflamasi dan kontak sel-ke-sel. BDNF, faktor
neuroprotektif turunan NSC yang penting, ditemukan sangat penting untuk meningkatkan kognisi tikus
AD dengan NSC yang ditransplantasikan (diperoleh dari otak atau hippocampus), dengan meningkatkan
kepadatan sinaptik hippocampal [147] dan meningkatkan jumlah neuron kolinergik [174,175].
Transplantasi garis hNSC yang mengekspresikan kolin asetiltransferase secara berlebihan, suatu enzim
yang mensintesis asetilkolin (ACh) ke dalam tikus ICR tua, menyebabkan peningkatan fungsi kognitif dan
aktivitas fisik tikus yang menua [176]. Ini dicapai dengan memproduksi ACh secara langsung dan
memulihkan integritas neuron kolinergik, mungkin dimediasi oleh peningkatan kadar neurotropin BDNF
dan NGF. Selain itu, hNSC dimodifikasi secara genetik untuk mengekspresikan NGF, dan
ditransplantasikan pada tikus dengan disfungsi kognitif yang diinduksi di mana mereka meningkatkan
pembelajaran dan memori [152]. Efek neurotropik lainnya dicapai dengan kombinasi pencangkokan NSC
dan pasokan obat neurotropik seperti (+)-phenserine (modulator amiloid) [177] atau Cerebrolysin
(campuran peptida neurotropik) [178], untuk mendukung kelangsungan hidup NSC. Akhirnya, NSC
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 9 dari 21

transplantasi mengurangi peradangan saraf dengan mengurangi aktivasi glial dan toll-like receptor 4
(TLR4) dan jalur pensinyalan hilirnya [179].

4.2.3. iPSC

Menggunakan faktor pemrograman ulang yang ditentukan untuk memprogram ulang sel somatik yang sepenuhnya
terdiferensiasi menjadi iPSC telah menjadi strategi baru untuk menghasilkan sel pluripoten yang berasal dari pasien yang
memungkinkan transplantasi autologus [180]. Meskipun banyak masalah etika mengenai penolakan imun dapat dielakkan
dengan penggunaan iPSCs, aplikasinya, bagaimanapun, memperlihatkan keterbatasan dalam hal fenotipe patologis terkait AD
dari neuron yang dihasilkan (seperti level Aβ abnormal dan peningkatan fosforilasi tau) [181,182]. Saat ini, ada sejumlah
penelitian yang menggunakan iPSC yang ditransplantasikan, karena kebaruan dan masalah yang disebutkan, namun
aplikasinya secara in vitro mungkin merupakan alat terbaik untuk mempelajari patologi AD dan skrining untuk obat
terapeutik.
Dalam kondisi in vitro, hiPSC yang berasal dari fibroblas kulit pasien (dengan perubahan APOE) digunakan
untuk memproduksi neuron yang mengekspresikan varian apolipoprotein E4 (ApoE4), yang merupakan faktor
risiko utama untuk DA. Studi tersebut mengidentifikasi ApoE4 dan konformasinya yang berubah (dan bukan
ApoE3, yang menunjukkan sifat penyelamatan) sebagai penyebab fenotipe patogen AD, dan memberikan
kemungkinan pengobatan dengan menerapkan korektor konformasi patogen ApoE4 [183]. Transplantasi iPSCs
in vivo dicapai dengan iPSCs yang berasal dari fibroblas kulit tikus dengan mengolah ekstrak protein sel induk
embrionik. Sel-sel ini berdiferensiasi menjadi sel glial dan menurunkan deposisi plak pada model tikus AD
transgenik 5XFAD dan terlebih lagi, meningkatkan disfungsi kognitif.184]. Secara terpisah, prekursor saraf yang
dikembangkan dari iPSC manusia ditransplantasikan ke dalam hipokampus tikus transgenik dengan deposisi
amiloid yang parah dan disfungsi memori spasial progresif, di mana mereka berdiferensiasi menjadi neuron
kolinergik dan secara signifikan meningkatkan gangguan memori [185]. Selain itu, transplantasi iPSC berhasil
digunakan dalam berbagai model penyakit Parkinson [186–188] dan model goresan [189].

4.2.4. MSC

Sel punca mesenkim adalah sel stroma multipoten yang dapat diisolasi dari berbagai organ dan jaringan,
seperti sumsum tulang (BM-MSCs), tali pusat (UCB-MSCs), jaringan adiposa (AD-MSCs), darah tepi, cairan
ketuban, otot. dan paru-paru [190]. MSC dapat berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel, sangat proliferatif
dan mudah diakses dan ditangani dengan mudah. Oleh karena itu, sel-sel ini telah menemukan aplikasi yang
sangat luas dalam penelitian. Namun, tingkat diferensiasi neuronal cenderung agak rendah, dan generasi sel
glial dapat lebih disukai.191]. Namun demikian, MSC juga dapat diterapkan secara intravena, karena sel-sel ini
mampu melewati sawar darah-otak dan berjalan ke lokasi cedera.192,193], yang menawarkan manfaat besar
untuk perawatan pasien.
Serupa dengan jenis lain dari efek transplantasi sel induk, transplantasi MSC mengurangi deposit Aβ dan
fosforilasi tau, meningkatkan neurogenesis dan memberikan dukungan dengan faktor yang disekresikan dan
meningkatkan defisit pembelajaran dan memori [194–198]. Efek modulasi kekebalan dan anti-inflamasi juga
telah diamati, melalui peningkatan regulasi neuroprotektif dan penurunan regulasi sitokin pro-inflamasi. Jalur
penting lain di mana MSC berpartisipasi dalam perbaikan jaringan adalah dengan sekresi vesikel ekstraseluler
(EV), khususnya eksosom dan vesikel mikro (MV), dan pendekatan ini dieksplorasi secara ekstensif. MSC dapat
diubah secara genetik untuk melepaskan EV yang dilengkapi dengan agen terapeutik, termasuk siRNA dan
enzim, yang menargetkan deposit A.199,200]. Atau, MSC dapat dimanipulasi untuk mengekspresikan sitokin
seperti VEGF yang menunjukkan efek regeneratif pada model AD [201].

4.3. Terjemahan

Ada peningkatan jumlah uji klinis yang menggunakan terapi sel induk untuk mengobati penyakit Alzheimer, dan
kebanyakan dari mereka masih berlangsung. Konsep pengobatan meliputi kemampuan sel punca yang ditransplantasikan
untuk berdiferensiasi menjadi sel saraf dan sel glial yang mengalami kerusakan, untuk bertindak dalam
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 10 dari 21

cara parakrin dengan mensekresi agen neurotropik dan neuroprotektif dan untuk merangsang mekanisme perbaikan
endogen. Jenis sel yang paling banyak digunakan untuk tujuan ini adalah MSC, karena panen yang mudah,
kemungkinan untuk transplantasi intravena, kurangnya reaksi kekebalan dan masalah etika. Keuntungan dan
kerugian dari jenis sel punca yang berbeda disajikan pada Tabel2.

Meja 2.Ringkasan keuntungan dan kerugian dari jenis sel induk yang berbeda.

Sel Induk Keuntungan Kekurangan

Pembaruan diri tanpa batas; Masalah etika; Diferensiasi tak terkendali
ESC
berpotensi majemuk [161 [162,163]
NSC ] Multipoten [168] Kelangsungan hidup yang buruk [169,170]

Transplantasi autologus;
iPSC Kemungkinan fenotipe patologis [181,182]
berpotensi majemuk [180]
Penanganan mudah; multipoten;
MSC Aplikasi intravena Tingkat diferensiasi neuron yang rendah [191]
[190,192,193]

Dalam salah satu studi pertama (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT01297218) hUBC-MSCs alogenik disuntikkan
secara intrakranial ke hipokampus bilateral pasien AD pada fase I sebagian besar untuk menguji keamanan dan dosis
sel, diikuti oleh fase evaluasi efek (ClinicalTrials.govPengidentifikasi: NCT01696591) di mana tidak ada penurunan A
atau peningkatan kognitif yang diamati, tetapi keterbatasan penelitian perlu dipertimbangkan [202]. Studi lain dalam
uji klinis fase I yang berfokus pada penggunaan fibroblas autologus yang ditransduksi untuk mengekspresikan faktor
pertumbuhan saraf (NGF) dan dapat menunjukkan bukti positif dari respons terhadap NGF melalui peningkatan fungsi
neuron kolinergik diikuti dengan peningkatan penurunan kognitif setelah 22 bulan [203]. Dalam uji klinis yang lebih
besar (25 subjek) BM-MSC dari donor sehat digunakan secara intravena subjek akan ditindaklanjuti pada 2,4,13, 26, 39
dan 52 minggu setelah studi produk infus dengan perkiraan berakhir pada Maret 2020 (ClinicalTrials.govPengenal:
NCT02600130). Demikian pula, BM-MSC digunakan secara intravena tetapi dalam kombinasi dengan cahaya
inframerah dekat yang harus memberikan dukungan aditif (ClinicalTrials.govPengenal: NCT03724136) pada 100
peserta dengan perkiraan tanggal penyelesaian pada Oktober 2021. Dalam studi lain, AdMSC autologous akan
diterapkan (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT03117738) dimana pemberian intravena akan diulang 9 kali dengan
interval 2 minggu.

5. Kesimpulan

Sejak publikasi pertama Aloysius Alzheimer pada pasien yang menunjukkan kasus demensia yang tersebar luas,
semakin terbukti bahwa etiologi penyakit ini adalah proses yang disebabkan oleh multifaktor yang ditandai dengan
heterogenitas neuropatologis yang tinggi. Terlepas dari ledakan studi tentang neurofisiologi demensia, kita masih
jauh dari pemahaman yang lengkap tentang etiologi DA, dan pandangan yang lebih global harus dikembangkan.
Namun demikian, beberapa data baru mungkin menjadi dasar untuk mengembangkan konsep baru untuk
pengobatan AD yang berhasil.
Terapi sel induk menunjukkan potensi yang sangat besar untuk pengobatan AD. Analisis pra-klinis memberikan hasil yang sukses dan

membuka jalan untuk uji klinis; namun, jelas bahwa terjemahan dari model hewan pengerat ke pasien AD tidak langsung. Masalah dengan

pendaftaran peserta, memilih waktu yang tepat untuk transplantasi, kemungkinan masalah mengenai perbedaan gender dan durasi

pemantauan yang lama adalah semua faktor yang mempengaruhi hasil uji klinis. Oleh karena itu, evaluasi komprehensif dari faktor-faktor kunci,

termasuk jenis dan sumber sel, sistem pengiriman, keamanan dan kemanjuran jangka panjang, reaksi sel yang ditanamkan ke lingkungan AD

dan mekanisme aksi dalam model AD, diperlukan sebelum untuk memulai uji klinis. Sama sekali, dibutuhkan waktu yang agak lama sebelum

dapat ditarik kesimpulan dan hasil penelitian yang sedang berlangsung saat ini akan memberikan jawaban atas efisiensi terapi sel punca pada

pasien DA. AD adalah penyakit progresif yang dimulai biasanya bertahun-tahun sebelum timbulnya gejala pertama. Sampai hari ini, diagnosis dini

tetap menjadi salah satu poin terpenting dalam pengobatan AD. Dalam konteks ini, diperlukan penelitian tambahan yang dapat menyediakan

alat diagnostik yang andal. Selain itu, ada kemungkinan bahwa sinergi metode perlu digunakan dalam strategi pengobatan yang penelitian

tambahan diperlukan yang dapat menyediakan alat diagnostik yang andal. Selain itu, ada kemungkinan bahwa sinergi metode perlu digunakan

dalam strategi pengobatan yang penelitian tambahan diperlukan yang dapat menyediakan alat diagnostik yang andal. Selain itu, ada

kemungkinan bahwa sinergi metode perlu digunakan dalam strategi pengobatan yang
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 11 dari 21

akan melibatkan penggantian saraf eksogen, neurogenesis endogen, manipulasi genetik dan agen
farmakologis.

Kontribusi Penulis:VV dan KB menulis dan mengedit naskah dan MHHS mengedit naskah.
Pendanaan:Penelitian ini didanai oleh German Research Foundation (DFG) melalui pusat penelitian kolaboratif
1080, proyek A3 serta hibah individu SCHM2159 4-1 kepada MHHS. Open Access Funding oleh Dana Publikasi
TU Dresden.
Ucapan terima kasih:Kami berterima kasih kepada anggota lab Schmidt atas semua dukungan mereka. Konflik

kepentingan:Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.

Singkatan

IKLAN penyakit alzheimer

APLIKASI Protein Prekursor Amiloid
APOE Apolipoprotein E
CIE Endositosis tidak tergantung klathrin
CME Endositosis yang dimediasi klatrin
HC Hippocampus
SGZ Zona sub-granular
SVZ Zona subventrikular
ESC Sel induk embrionik
NSC Sel induk saraf
iPSC Sel punca pluripoten terinduksi
MSC Sel punca mesenkimal

Referensi
1. Yankner, BA; Lu, T. Amyloid beta-protein toksisitas dan patogenesis penyakit alzheimer.J.Biol. Kimia 2009,284,
4755–4759. [CrossRef] [PubMed]
2. Mattson, MP Jalur menuju dan menjauhi penyakit alzheimer.Alam2004,430, 631–639. [CrossRef] [PubMed]

3. Giraldo, E.; Lloret, A.; Fuchsberger, T.; Vina, J. Abeta dan toksisitas tau pada Alzheimer dihubungkan melalui aktivasi p38
yang diinduksi stres oksidatif: Peran protektif vitamin e.Biol Redoks.2014,2, 873–877. [CrossRef] [PubMed]
4. Glenner, GG; Wong, CW Penyakit Alzheimer dan sindrom down: Berbagi protein fibril amiloid
serebrovaskular yang unik.Biokimia. Biofis. Res. komuni.1984,122, 1131-1135. [CrossRef]
5. Grundke-Iqbal, I.; Iqbal, K.; Tung, YC; Quinlan, M.; Wisniewski, HM; Pengikat, LI Fosforilasi abnormal dari protein
terkait mikrotubulus tau (tau) dalam patologi sitoskeletal alzheimer.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat1986,
83, 4913–4917. [CrossRef] [PubMed]
6. Bisht, K.; Sharma, K.; Tremblay, ME Stres kronis sebagai faktor risiko penyakit alzheimer: Peran remodeling sinaptik
yang dimediasi mikroglia, peradangan, dan stres oksidatif.Neurobiol. Menekankan2018,9, 9–21. [CrossRef] [
PubMed]
7. Katsumoto, A.; Takeuchi, H.; Takahashi, K.; Tanaka, F. Microglia pada penyakit alzheimer: Faktor risiko dan
peradangan.Depan. saraf.2018,9, 978. [CrossRef] [PubMed]
8. Wyss-Coray, T.; Rogers, J. Peradangan pada penyakit alzheimer-review singkat dari ilmu dasar dan literatur klinis.Pelabuhan
Musim Semi Dingin. Perspektif. Med.2012,2, a006346. [CrossRef]
9. Rezaie, P.; Pria, D. Mesoglia & mikroglia – tinjauan sejarah konsep fagosit mononuklear dalam sistem saraf
pusat.J. Hist. ilmu saraf.2002,11, 325–374.
10. Chan, WY; Kohsaka, S.; Rezaie, P. Asal dan garis keturunan sel mikroglia: Konsep baru.Otak Res. Putaran. 2007,53,
344–354. [CrossRef]
11. Nimmerjahn, A.; Kirchhoff, F.; Helmchen, F. Sel-sel mikroglial istirahat adalah pengawas yang sangat dinamis dari
parenkim otak in vivo.Sains2005,308, 1314–1318. [CrossRef] [PubMed]
12. Jalur Wyss-Coray, T. Tgf-beta sebagai target potensial dalam neurodegenerasi dan alzheimer.Curr. alzheimer res.
2006,3, 191–195. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 12 dari 21

13. Streit, WJ; Xue, QS Hidup dan mati mikroglia.J. Neuroimun. Farmasi.2009,4, 371–379. [CrossRef] [PubMed]

14. Bangun, H.; Moorhouse, AJ; Jinno, S.; Kohsaka, S.; Nabekura, J. Istirahat mikroglia langsung memantau
keadaan fungsional sinapsis in vivo dan menentukan nasib terminal iskemik.J. Neurosci.2009,29, 3974–
3980. [CrossRef] [PubMed]
15. Morris, GP; Clark, IA; Zin, R.; Vissel, B. Microglia: Perbatasan baru untuk plastisitas sinaptik, pembelajaran dan
memori, dan penelitian penyakit neurodegeneratif.Neurobiol. Mempelajari. m.2013,105, 40–53. [CrossRef] [
PubMed]
16. Sipe, PERGI; Bawah, RL; Gemetar, AKU; Kelly, EA; Lamantia, CE; Majewska, AK Microglial p2y12 diperlukan
untuk plastisitas sinaptik di korteks visual tikus.Nat. komuni.2016,7, 10905. [CrossRef] [PubMed]
17. Cuello, AC Peradangan cns awal dan akhir pada penyakit alzheimer: Dua ekstrem kontinum?Farmasi Tren.
Sci.2017,38, 956–966. [CrossRef] [PubMed]
18. Ransohoff, RM Bagaimana peradangan saraf berkontribusi pada degenerasi saraf.Sains2016,353, 777–783. [
CrossRef]
19. Calsolaro, V.; Edison, P. Neuroinflammation pada penyakit alzheimer: Bukti saat ini dan arah masa depan.
Demensia Alzheimer.2016,12, 719–732. [CrossRef]
20. Heppner, FL; Ransohoff, RM; Becher, B. Serangan kekebalan: Peran peradangan pada penyakit alzheimer. Nat. Pdt.
Neurosci.2015,16, 358–372. [CrossRef]
21. Heneka, MT; Kummer, MP; Stutz, A.; Delekate, A.; Schwartz, S.; Vieira-Saecker, A.; Duka, A.; Kapak, D.; Remus,
A.; Tzen, TC; dkk. Nlrp3 diaktifkan pada penyakit alzheimer dan berkontribusi pada patologi pada tikus
app/ps1.Alam2013,493, 674–678. [CrossRef] [PubMed]
22. Sarlus, H.; Heneka, MT Mikroglia pada penyakit Alzheimer.J.klin. Menginvestasikan.2017,127, 3240–3249. [CrossRef] [
PubMed]
23. Hansen, DV; Hanson, JE; Sheng, M. Microglia pada penyakit Alzheimer.J. Sel. Biol.2018,217, 459–472. [
CrossRef] [PubMed]
24. Ya, FL; Wang, Y.; Tom, aku.; Gonzales, LC; Sheng, M. Trem2 mengikat apolipoprotein, termasuk apoe dan clu/apoj, dan
dengan demikian memfasilitasi penyerapan amyloid-beta oleh mikroglia.neuron2016,91, 328–340. [CrossRef] [PubMed]

25. Ya, FL; Hansen, DV; Sheng, M. Trem2, mikroglia, dan penyakit neurodegeneratif.Tren Mol. Med.2017, 23,
512–533. [CrossRef] [PubMed]
26. Wang, Y.; Cella, M.; Mallinson, K.; Ulrich, JD; Muda, KL; Robinette, ML; Gilfillan, S.; Krishnan, GM; Sudhakar,
S.; Zinselmeyer, BH; dkk. Penginderaan lipid Trem2 menopang respons mikroglial dalam model penyakit
alzheimer.Sel2015,160, 1061–1071. [CrossRef] [PubMed]
27. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialic, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Becker, L.; O'Loughlin, E.; Xu, Y.;
Fanek, Z.; dkk. Jalur trem2-apoe mendorong fenotipe transkripsional mikroglia disfungsional pada
penyakit neurodegeneratifKekebalan2017,47, 566–581 e569. [CrossRef] [PubMed]
28. Cuyvers, E.; De Roeck, A.; Van den Bossche, T.; Van Cauwenberghe, C.; Bettens, K.; Vermeulen, S.;
Mattheijssens, M.; Peeters, K.; Engelborghs, S.; Vandenbulcke, M.; dkk. Mutasi di abca7 dalam kohort
Belgia pasien penyakit alzheimer: Sebuah studi resequencing yang ditargetkan.Lancet Neurol.2015,14,
814–822. [CrossRef]
29. Kim, WS; Li, H.; Ruberu, K.; Chan, S.; Elliott, DA; Rendah, JK; Cheng, D.; Karl, T.; Garner, B. Penghapusan abca7
meningkatkan akumulasi amiloid-beta serebral pada model tikus j20 penyakit alzheimer.J. Neurosci. 2013,33,
4387–4394. [CrossRef]
30. Jehle, AW; Gardai, SJ; Li, S.; Linsel-Nitschke, P.; Morimoto, K.; Janssen, WJ; Vandivier, RW; Wang, N.;
Greenberg, S.; Dale, BM; dkk. Pengangkut kaset pengikat-atp a7 meningkatkan fagositosis sel-sel
apoptosis dan pensinyalan erk terkait dalam makrofag.J. Sel. Biol.2006,174, 547–556. [CrossRef]
31. Abe-Dohmae, S.; Ikeda, Y.; Matsuo, M.; Hayashi, M.; Okuhira, K.; Ueda, K.; Yokoyama, S. Human abca7 mendukung
pelepasan kolesterol seluler dan fosfolipid yang dimediasi apolipoprotein untuk menghasilkan lipoprotein
densitas tinggi.J.Biol. Kimia2004,279, 604–611. [CrossRef] [PubMed]
32. Volonte, C.; Apolloni, S.; Skaper, SD; Burnstock, reseptor G. P2x7: Saluran, pori-pori, dan lainnya.Neurol SSP.
gangguan. Target Narkoba2012,11, 705–721. [CrossRef] [PubMed]
33. Monif, M.; Reid, CA; Powell, KL; Cerdas, ML; Williams, DA Reseptor p2x7 mendorong aktivasi dan proliferasi
mikroglial: Peran trofik untuk pori p2x7r.J. Neurosci.2009,29, 3781–3791. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 13 dari 21

34. Ni, J.; Wang, P.; Zhang, J.; Chen, W.; Gu, L. Membungkam reseptor p2x(7) meningkatkan fagositosis amiloid-
beta oleh mikroglia.Biokimia. Biofis. Res. komuni.2013,434, 363–369. [CrossRef] [PubMed]
35. Schroder, K.; Tschopp, J. Inflammasome.Sel2010,140, 821–832. [CrossRef] [PubMed]
36. Suzuki, S.; Numakawa, T.; Shimazu, K.; Koshimizu, H.; Hara, T.; Hatanaka, H.; Mei, L.; Lu, B.; Kojima, perekrutan yang
diinduksi M. Bdnf reseptor trkb ke dalam rakit lipid neuronal: Peran dalam modulasi sinaptik.J. Sel. Biol.2004,167,
1205–1215. [CrossRef]
37. Shieh, CH; Heinrich, A.; Serchov, T.; van Calker, D.; Biber, K. P2x7-dependen, tetapi pelepasan diatur secara berbeda dari
il-6, ccl2, dan tnf-alpha dalam mikroglia tikus yang dikultur.glia2014,62, 592–607. [CrossRef]
38. Murphy, N.; Lynch, MA Aktivasi reseptor p2x(7) menginduksi migrasi sel glial dengan menginduksi degradasi
cathepsin b dari penghambat jaringan metalloproteinase 1.J. Neurokimia.2012,123, 761–770. [CrossRef]
39. Bartlett, R.; Yerbury, JJ; Sluyter, aktivasi reseptor R. P2x7 menginduksi pembentukan spesies oksigen reaktif dan kematian
sel pada mikroglia eoc13 murine.Mediasi radang.2013,2013, 271813. [CrossRef]
40. Dia, Y.; Taylor, N.; Fourgeaud, L.; Bhattacharya, A. Peran p2x7 mikroglial: Modulasi kematian sel dan
pelepasan sitokin.J. Neuroinflamasi.2017,14, 135. [CrossRef]
41. Bhattacharya, A.; Jones, DNC Munculnya peran jalur p2x7-nlrp3-il1beta dalam gangguan mood.
Psikoneuroendokrinologi2018,98, 95-100. [CrossRef] [PubMed]
42. Latz, E.; Xiao, TS; Stutz, A. Aktivasi dan regulasi inflammasom.Nat. Pdt. Imunol.2013,13, 397–411. [CrossRef]
[PubMed]
43. Di Virgilio, F. Penghubung bahaya menggunakan: P2x(7) dan inflammasome.Farmasi Tren. Sci.2007,28, 465–472. [
CrossRef] [PubMed]
44. Thawkar, BS; Kaur, G. Inhibitor jalur nf-kappab dan p2x7/nlrp3/caspase 1 di mikroglia: Peluang terapi baru
dalam peradangan saraf yang diinduksi penyakit alzheimer tahap awal.J. Neuroimunol. 2019,326, 62–74. [
CrossRef] [PubMed]
45. Pascual, O.; Casper, KB; Kubera, C.; Zhang, J.; Revilla-Sanchez, R.; Sul, JY; Takano, H.; Lumut, SJ; McCarthy, K.;
Haydon, PG Pensinyalan purinergik Astrositik mengoordinasikan jaringan sinaptik.Sains2005,310, 113–
116. [CrossRef]
46. Bidang, RD; Araque, A.; Johansen-Berg, H.; Lim, SS; Lynch, G.; Nave, KA; Nedergaard, M.; Perez, R.; Sejnowski, T.;
Wake, H. Biologi Glial dalam pembelajaran dan kognisi.ahli saraf2014,20, 426–431. [CrossRef]
47. Jourdain, P.; Becq, F.; Lengacher, S.; Boinot, C.; Magistretti, PJ; Marquet, P. Protein cftr manusia yang diekspresikan dalam
sel cho mengaktifkan aquaporin-3 di jalur yang bergantung pada kamp: Studi dengan mikroskop holografik digital.J. Sel.
Sci.2014,127, 546–556. [CrossRef]
48. Perea, G.; Navarrete, M.; Araque, A. Sinapsis tripartit: Astrosit memproses dan mengontrol informasi sinaptik. Tren
Neurosci.2009,32, 421–431. [CrossRef]
49. Wyss-Coray, T.; Loike, JD; Brionne, TC; Lu, E.; Anankov, R.; Yan, F.; Silverstein, SC; Husemann, J. Astrosit tikus
dewasa mendegradasi amiloid-beta in vitro dan in situ.Nat. Med.2003,9, 453–457. [CrossRef]
50. Koistinaho, M.; Lin, S.; Wu, X.; Esterman, M.; Koger, D.; Hanson, J.; Higgs, R.; Liu, F.; Malkani, S.; Bale, KR; dkk.
Apolipoprotein e mempromosikan kolokalisasi astrosit dan degradasi peptida amiloid-beta yang
disimpan.Nat. Med.2004,10, 719–726. [CrossRef]
51. Muhammad, A.; Posse de Chaves, E. Abeta internalisasi oleh neuron dan glia.Int. J. Alzheimer Dis.2011, 2011
, 127984. [PubMed]
52. Nagele, RG; D'Andrea, MR; Lee, H.; Venkataraman, V.; Wang, HY Astrosit mengakumulasi beta 42 dan
menimbulkan plak amiloid astrositik di otak penyakit alzheimer.Otak Res.2003,971, 197–209. [CrossRef]
53. Leal, MC; Dorfman, VB; Gamba, AF; Frangione, B.; Wisniewski, T.; Castano, EM; Sigurdsson, EM; Morelli, L.
Plaque-terkait overekspresi enzim pendegradasi insulin di korteks serebral tikus tg2576 transgenik tua
dengan patologi alzheimer.J. Neuropatol. Eks. saraf.2006,65, 976–987. [CrossRef] [PubMed]

54. Mulder, SD; Veerhuis, R.; Blankenstein, MA; Nielsen, HM Pengaruh protein terkait amiloid pada ekspresi gen
yang terlibat dalam pembersihan amiloid-beta oleh astrosit manusia dewasa.Eks. saraf.2012, 233, 373–
379. [CrossRef] [PubMed]
55. Pihlaja, R.; Koistinaho, J.; Kauppinen, R.; Sandholm, J.; Tanila, H.; Koistinaho, M. Beberapa mekanisme seluler dan
molekuler terlibat dalam pembersihan abeta manusia oleh astrosit dewasa yang ditransplantasikan.glia2011, 59,
1643–1657. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 14 dari 21

56. Delekate, A.; Fuchtemeier, M.; Schumacher, T.; Ulbrich, C.; Foddis, M.; Petzold, GC Metabotropic p2y1
reseptor signaling memediasi hiperaktivitas astrositik in vivo dalam model tikus penyakit alzheimer.Nat.
komuni.2014,5, 5422. [CrossRef] [PubMed]
57. Bai, JZ; Lipski, J. Keterlibatan saluran trpv4 dalam kematian sel hipokampus yang diinduksi abeta(40) dan pensinyalan
ca(2+) astrositik.Neurotoksikologi2014,41, 64–72. [CrossRef]
58. Xiu, J.; Nordberg, A.; Zhang, JT; Guan, ZZ Ekspresi reseptor nikotinik pada kultur primer astrosit tikus dan
up-regulasi subunit alpha7, alpha4 dan beta2 sebagai respons terhadap konsentrasi nanomolar dari
beta-amyloid peptide(1-42).Neurokimia. Int.2005,47, 281–290. [CrossRef]
59. Lee, L.; Kosuri, P.; Arancio, O. Picomolar amyloid-beta peptides meningkatkan transien kalsium astrosit
spontan.J. Alzheimer Dis.2014,38, 49–62. [CrossRef]
60. Grolla, AA; Sim, JA; Lim, D.; Rodriguez, JJ; Genazani, AA; Verkhratsky, A. Amyloid-beta dan patologi tipe
penyakit alzheimer secara berbeda mempengaruhi perangkat pensinyalan kalsium dalam astrosit dari
berbagai daerah otak.Sel. Kematian Dis.2013,4, e623. [CrossRef]
61. Ronco, V.; Grolla, AA; Glasnov, TN; Canonico, PL; Verkhratsky, A.; Genazani, AA; Lim, D. Diferensial deregulasi
pensinyalan kalsium astrositik oleh amyloid-beta, tnfalpha, Il-1beta dan LPS.Kalsium Sel2014, 55, 219–229.
[CrossRef] [PubMed]
62. Matos, M.; Augusto, E.; Machado, NJ; dos Santos-Rodrigues, A.; Cunha, RA; Agostinho, P. Reseptor a2a adenosin
astrositik mengontrol penurunan serapan glutamat yang diinduksi oleh peptida amiloid-beta.J. Alzheimer Dis.
2012,31, 555–567. [CrossRef] [PubMed]
63. Blasko, I.; Veerhuis, R.; Stampfer-Kountchev, M.; Saurwein-Teissl, M.; Eikelenboom, P.; Grubeck-Loebenstein,
B. Efek kostimulasi interferon-gamma dan interleukin-1beta atau tumor necrosis factor alpha pada
sintesis abeta1-40 dan abeta1-42 oleh astrosit manusia.Neurobiol. Dis.2000,7, 682–689. [CrossRef] [
PubMed]
64. Malone, MJ; Szoke, MC Perubahan neurokimia pada materi putih: Otak manusia yang menua dan penyakit
alzheimer.Lengkungan. saraf.1985,42, 1063–1066. [CrossRef] [PubMed]
65. Tukang Cukur, R.; Scheltens, P.; Gholkar, A.; Ballard, C.; McKeith, saya.; Ince, P.; Perry, R.; O'brien, J. Lesi materi putih pada
pencitraan resonansi magnetik pada demensia dengan badan lewy, penyakit alzheimer, demensia vaskular, dan
penuaan normal.J. Neurol. Ahli bedah saraf. Psikiatri1999,67, 66–72. [CrossRef] [PubMed]
66. Bartzokis, G.; Cummings, JL; Sultzer, D.; Henderson, VW; Nuechterlein, KH; Mintz, J. Integritas struktural materi putih pada
orang dewasa penuaan yang sehat dan pasien dengan penyakit alzheimer: Sebuah studi pencitraan resonansi
magnetik.Lengkungan. saraf.2003,60, 393–398. [CrossRef] [PubMed]
67. Mawar, SE; Chen, F.; Kapur, JB; Zelaya, FO; Strugnell, KAMI; Benson, M.; Sempel, J.; Doddrell, DM Hilangnya
konektivitas pada penyakit alzheimer: Evaluasi integritas saluran materi putih dengan pencitraan tensor difusi
kode warna.J. Neurol. Ahli bedah saraf. Psikiatri2000,69, 528–530. [CrossRef] [PubMed]
68. Lagu, S.-K.; Kim, JH; Lin, S.-J.; Brendza, RP; Holtzman, DM Pencitraan tensor difusi mendeteksi perubahan materi putih yang
bergantung pada usia dalam model tikus transgenik dengan deposisi amiloid.Neurobiol. Dis.2004,15, 640–647. [
CrossRef]
69. Desai, MK; Sudol, KL; Janesin, MC; Mastrangelo, MA; Frazer, SAYA; Bowers, WJ Tikus penyakit alzheimer
triple-transgenik menunjukkan kelainan spesifik wilayah dalam pola mielinisasi otak sebelum munculnya
patologi amiloid dan tau.glia2009,57, 54–65. [CrossRef]
70. Desai, MK; Mastrangelo, MA; Ryan, DA; Sudol, KL; Sempit, WC; Bowers, WJ. Awal patologi oligodendrosit/
myelin pada tikus penyakit alzheimer merupakan target terapi baru.
Saya. J.Patol.2010,177, 1422–1435. [CrossRef]
71. Kobayashi, K.; Hayashi, M.; Nakano, H.; Fukutani, Y.; Sasaki, K; Shimazaki, M.; Koshino, Y. Apoptosis astrosit
dengan peningkatan aktivitas lisosom dan oligodendrosit pada lesi materi putih pada penyakit alzheimer.
Neuropatol. aplikasi Neurobiol.2002,28, 238–251. [CrossRef] [PubMed]
72. Sjöbeck, M.; Englund, E. Tingkat glial menentukan tingkat keparahan penyakit materi putih pada penyakit alzheimer:
Sebuah studi neuropatologis perubahan glial.Neuropatol. aplikasi Neurobiol.2003,29, 159–169. [CrossRef] [PubMed]

73. Xu, J.; Chen, S.; Ahmad, SH; Chen, H.; Ku, G.; Goldberg, MP; Hsu, CY Peptida amiloid-β bersifat sitotoksik terhadap
oligodendrosit.J. Neurosci.2001,21, RC118. [CrossRef] [PubMed]
74. Nishiyama, A.; Komitova, M.; Suzuki, R.; Zhu, X. Polydendrosit (sel ng2): Sel multifungsi dengan plastisitas
garis keturunan.Nat. Pdt. Neurosci.2009,10, 9–22. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 15 dari 21

75. Salins, P.; Shawesh, S.; Hai.; Dibrov, A.; Kashour, T.; Arthur, G.; Amara, F. Lovastatin melindungi neuron manusia terhadap
toksisitas yang diinduksi abeta dan menyebabkan aktivasi pensinyalan beta-catenin-tcf/lef.ilmu saraf. Lett. 2007,412,
211–216. [CrossRef] [PubMed]
76. Xu, JP; Zhao, J.; Li, S. Peran sel glial ng2 pada penyakit sistem saraf pusat.ilmu saraf. Banteng.2011, 27, 413–
421. [CrossRef] [PubMed]
77. Gantungan Baju, DP; Anderson, BH; Noble, W. Tau fosforilasi: Tantangan terapeutik untuk penyakit
neurodegeneratif.Tren Mol. Med.2009,15, 112–119. [CrossRef] [PubMed]
78. Liu, F.; Li, B.; Tung, EJ; Grundke-Iqbal, I.; Iqbal, K.; Gong, CX Efek spesifik situs dari fosforilasi tau pada
aktivitas perakitan mikrotubulus dan agregasi diri.eur. J. Neurosci.2007,26, 3429–3436. [CrossRef]
79. Nukina, N.; Ihara, Y. Salah satu penentu antigenik filamen heliks berpasangan terkait dengan protein tau.J.
Biokimia.1986,99, 1541–1544. [CrossRef]
80. Mondragon-Rodriguez, S.; Basurto-Islas, G.; Santa Maria, I.; Mena, R.; Pengikat, LI; Avila, J.; Smith, MA; Perry,
G.; Garcia-Sierra, F. Pembelahan dan perubahan konformasi protein tau mengikuti fosforilasi selama
penyakit alzheimer.Int. J. Eks. Patol.2008,89, 81–90. [CrossRef]
81. Mondragon-Rodriguez, S.; Basurto-Islas, G.; Lee, HG; Perry, G.; Zhu, X.; Castellani, RJ; Smith, MA Penyebab
versus efek: Meningkatnya kompleksitas patogenesis penyakit alzheimer.Pakar. Pdt. Neurother.2010, 10,
683–691. [CrossRef] [PubMed]
82. Kopeikina, KJ; Carlson, GA; Pitstick, R.; Ludvigson, AE; Peters, A.; Luebke, JI; Koffie, RM; Frosch, MP; Hyman,
BT; Spires-Jones, TL Tau akumulasi menyebabkan defisit distribusi mitokondria di neuron dalam model
tikus tauopati dan di otak penyakit alzheimer manusia.Saya. J.Patol.2011,179, 2071–2082. [CrossRef] [
PubMed]
83. Rapoport, SI Gabungan pengurangan fosforilasi oksidatif otak dan fungsi sinaptik dapat diukur dan dipentaskan
dalam perjalanan penyakit alzheimer.Neurotoks. Res.2003,5, 385–398. [CrossRef] [PubMed]
84. Westermann, B. Peran bioenergi dari fusi dan fisi mitokondria.Biokim. Biofis. Akta2012,1817, 1833–1838. [
CrossRef] [PubMed]
85. Chen, H.; McCaffery, JM; Chan, DC Fusi mitokondria melindungi terhadap neurodegenerasi di otak kecil.Sel
2007,130, 548–562. [CrossRef] [PubMed]
86. Westermann, B. Mesin molekuler fusi dan fisi mitokondria.J.Biol. Kimia2008,283, 13501–13505. [CrossRef]

87. Chen, H.; Chan, DC Dinamika mitokondria–fusi, fisi, pergerakan, dan mitofag–pada penyakit
neurodegeneratif.Bersenandung. mol. gen.2009,18, R169–R176. [CrossRef]
88. Santos, RX; Correia, SC; Wang, X.; Perry, G.; Smith, MA; Moreira, PI; Zhu, X. Penyakit Alzheimer: Beragam
aspek malfungsi mitokondria.Int. J.klin. Eks. Patol.2010,3, 570–581.
89. Moreira, PI; Carvalho, C.; Zhu, X.; Smith, MA; Perry, G. Disfungsi mitokondria merupakan pemicu
patofisiologi penyakit alzheimer.Biokim. Biofis. Akta2010,1802, 2–10. [CrossRef]
90. Chen, Z.; Zhong, C. Stres oksidatif pada penyakit alzheimer.ilmu saraf. Banteng.2014,30, 271–281. [CrossRef]
91. Cheignon, C.; Tomas, M.; Bonnefont-Rousselot, D.; Penembak, P.; Hureau, C.; Collin, F. Stres oksidatif dan peptida
beta amiloid pada penyakit alzheimer.Redoks. Biol.2018,14, 450–464. [CrossRef] [PubMed]
92. Li, WW; Li, J.; Bao, JK Microautophagy: Makan sendiri yang kurang dikenal.Sel. mol. Ilmu Kehidupan2012,69, 1125-1136. [
CrossRef] [PubMed]
93. Dadu, JF; Terlecky, SR; Chiang, HL; Olson, TS; Isenman, LD; Short-Russell, SR; Freundlieb, S.; Terlecky, LJ Jalur
selektif untuk degradasi protein sitosol oleh lisosom.mani. Sel. Biol.1990, 1, 449–455. [PubMed]

94. Majeski, AE; Dadu, JF Mekanisme autophagy yang dimediasi pendamping.Int. J. Biokimia. Sel. Biol.2004,36, 2435–
2444. [CrossRef] [PubMed]
95. Bejarano, E.; Cuervo, autophagy yang dimediasi oleh AM Chaperone.Prok. Saya. dada. Perkumpulan2010,7, 29–39. [CrossRef] [
PubMed]
96. Kaushik, S.; Bandyopadhyay, U.; Sridhar, S.; Kiffin, R.; Martinez-Vicente, M.; Kon, M.; Orenstein, SJ; Wong, E.;
Sekilas tentang Cuervo, AM Chaperone-mediated autophagy.J. Sel. Sci.2011,124, 495–499. [CrossRef] [
PubMed]
97. Lee, JA Neuronal autophagy: Seorang pembantu rumah tangga atau pejuang dalam kelangsungan hidup sel saraf?Eks. Neurobiol.2012,21, 1–
8. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 16 dari 21

98. Kesidou, E.; Lagoudaki, R.; Touloumi, O.; Poulatsidou, KN; Simeonidou, C. Autophagy dan gangguan
neurodegeneratif.saraf. reg. Res.2013,8, 2275–2283.
99. Frake, RA; Ricketts, T.; Menzies, FM; Rubinsztein, DC Autophagy dan neurodegenerasi.J.klin. Menginvestasikan.
2015,125, 65–74. [CrossRef]
100. Li, T.; Liu, Y.; Sun, M. Autophagy dan penyakit Alzheimer.Sel. mol. Neurobiol.2017,37, 377–388. [CrossRef]
101. Whyte, LS; Lau, AA; Hemsley, KM; Hopwood, JJ; Sargeant, TJ Disfungsi endo-lisosom dan autofagik: Faktor
pendorong penyakit alzheimer?J. Neurokimia.2017,140, 703–717. [CrossRef] [PubMed]
102. Menzies, FM; Fleming, A.; Rubinsztein, DC Mengkompromikan autophagy dan penyakit neurodegeneratif. Nat.
Pdt. Neurosci.2015,16, 345–357. [CrossRef] [PubMed]
103. Menzies, FM; Fleming, A.; Caricasole, A.; Bento, CF; Andrews, SP; Ashkenazi, A.; Fullgrabe, J.; Jackson, A.;
Jimenez Sanchez, M.; Karabiyik, C.; dkk. Autophagy dan neurodegenerasi: Mekanisme patogen dan
peluang terapeutik.neuron2017,93, 1015–1034. [CrossRef] [PubMed]
104. Correia, SC; Perry, G.; Moreira, PI Kemacetan lalu lintas mitokondria pada penyakit alzheimer—Menentukan
penghalang jalan.Biokim. Biofis. Akta2016,1862, 1909–1917. [CrossRef] [PubMed]
105. Kerr, JS; Adrianse, BA; Greig, NH; Mattson, MP; Kader, MZ; Bohr, VA; Fang, EF Mitophagy dan penyakit
alzheimer: Mekanisme seluler dan molekuler.Tren Neurosci.2017,40, 151–166. [CrossRef] [PubMed]

106. Caberlotto, L.; Nguyen, TP; Laura, M.; Priami, C.; Rimondini, R.; Maioli, S.; Cedazo-Minguez, A.; Sita, G.;
Moroni, F.; Corsi, M.; dkk. Analisis lintas penyakit penyakit alzheimer dan diabetes tipe-2 menyoroti peran
autophagy dalam patofisiologi dua penyakit yang sangat komorbid.Sci. Reputasi.2019,9, 3965. [CrossRef] [
PubMed]
107. Bitsika, V.; Riento, K.; Halo, JD; Barry, NP; Nichols, BJ Peran flotillins dalam mengatur produksi abeta, diselidiki
menggunakan flotillin 1-/-, flotillin 2-/- tikus knockout ganda.PLoS SATU2014,9, e85217. [CrossRef] [PubMed]

108. Tate, BA; Mathews, PM Menargetkan peran endosom dalam patofisiologi penyakit alzheimer: Sebuah strategi untuk
pengobatan.Sci. Pengetahuan Penuaan. lingkungan2006,2006, re2. [CrossRef] [PubMed]
109. Gaudreault, SB; Chabot, C.; Gratton, JP; Poirier, J. Domain perancah caveolin memodifikasi sifat pengikatan
reseptor 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionat dengan menghambat aktivitas fosfolipase a2.
J.Biol. Kimia2004,279, 356–362. [CrossRef]
110. Okamoto, CT Endositosis dan transsitosis.Adv. Pengiriman Obat Putaran.1998,29, 215–228. [CrossRef]
111. Mauch, DH; Nagler, K.; Schumacher, S.; Goritz, C.; Muller, EC; Otto, A.; Pfrieger, sinaptogenesis SSP FW dipromosikan oleh
kolesterol yang diturunkan dari glia.Sains2001,294, 1354–1357. [CrossRef] [PubMed]
112. Willmann, R.; Pun, S.; Stallmach, L.; Sadasivam, G.; Santos, AF; Caroni, P.; Fuhrer, C. Kolesterol dan
mikrodomain lipid menstabilkan postsinaps di sambungan neuromuskular.EMBO J2006,25, 4050–4060. [
CrossRef] [PubMed]
113. Nakadate, K. Perubahan perkembangan pola ekspresi flotillin-1 korteks visual tikus.ilmu saraf 2015,292,
101–111. [CrossRef] [PubMed]
114. Santiago, JM; Torrado, AI; Arocho, LC; Rosa, ATAU; Rodriguez, AE; Toro, FK; Salgado, IK; Torres, YA; Silva,
WI; Miranda, Profil ekspresi JD dari flotillin-2 dan peran patofisiologisnya setelah cedera tulang belakang.J.
Mol. ilmu saraf.2013,49, 347–359. [CrossRef] [PubMed]
115. Lebih keras, T.; Simons, K. Caveolae, menggali, dan dinamika mikrodomain sphingolipid-kolesterol.Curr.
pendapat Sel. Biol.1997,9, 534–542. [CrossRef]
116. Fra, AM; Williamson, E.; Simons, K.; Parton, RG De novo pembentukan caveolae dalam limfosit dengan ekspresi
vip21-caveolin.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat1995,92, 8655–8659. [CrossRef] [PubMed]
117. Ikezu, T.; Ueda, H.; Trapp, BD; Nishiyama, K.; Sha, JF; Volonte, D.; Galbiati, F.; Byrd, AL; Bassell, G.; Serizawa,
H.; dkk. Pemurnian afinitas dan karakterisasi caveolins dari otak: Ekspresi diferensial caveolin-1, -2, dan -3
dalam tipe sel endotel dan astroglial otak.Otak Res.1998,804, 177-192. [CrossRef]

118. Bilderback, TR; Gazula, VR; Lisanti, MP; Dobrowsky, RT Caveolin berinteraksi dengan trk a dan p75(ntr) dan
mengatur jalur pensinyalan neurotropin.J.Biol. Kimia1999,274, 257–263. [CrossRef]
119. Hibbert, AP; Kramer, BM; Miller, FD; Kaplan, DR Lokalisasi, perdagangan dan transportasi retrograde bdnf
terikat p75ntr di neuron simpatik.mol. Sel. ilmu saraf.2006,32, 387–402. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 17 dari 21

120. Kepala, BP; Patel, HH; Tsutsumi, YM; Hu, Y.; Mejia, T.; Mora, RC; Insel, PA; Roth, DM; Drummond, JC; Patel, ekspresi
PM Caveolin-1 sangat penting untuk n-metil-d-aspartat yang dimediasi reseptor src dan aktivasi kinase 1/2 yang
diatur sinyal ekstraseluler dan perlindungan neuron primer dari kematian sel iskemik.FASEB J. 2008,22, 828–840.
[CrossRef]
121. Gaudreault, SB; Blain, JF; Gratton, JP; Poirier, J. Peran caveolin-1 dalam plastisitas neuron reaktif pasca-
cedera.J. Neurokimia.2005,92, 831–839. [CrossRef] [PubMed]
122. Ikezu, T.; Trapp, BD; Lagu, KS; Schlegel, A.; Lisanti, MP; Okamoto, T. Caveolae, mikrodomain membran plasma
untuk pemrosesan yang dimediasi alpha-secretase dari protein prekursor amiloid.J.Biol. Kimia1998, 273,
10485-10495. [CrossRef] [PubMed]
123. Nishiyama, K.; Trapp, BD; Ikezu, T.; Ransohoff, RM; Tomita, T.; Iwatsubo, T.; Kanazawa, saya.; Hsiao, KK; Lisanti,
MP; Okamoto, T. Caveolin-3 upregulation mengaktifkan pembelahan beta-sekretase-dimediasi protein prekursor
amiloid pada penyakit alzheimer.J. Neurosci.1999,19, 6538–6548. [CrossRef] [PubMed]
124. Alsaqati, M.; Thomas, RS; Kidd, EJ Protein yang terlibat dalam endositosis diregulasi oleh penuaan di otak
manusia normal: Implikasi bagi perkembangan penyakit alzheimer.J. Gerontol. Sebuah Biola. Sci. Med. Sci.2018,
73, 289–298. [CrossRef] [PubMed]
125. Girardot, N.; Allinquant, B.; Langui, D.; Laquerriere, A.; Dubois, B.; Hauw, JJ; Duyckaerts, C. Akumulasi
flotillin-1 di neuron bantalan kusut penyakit alzheimer.Neuropatol. aplikasi Neurobiol.2003,29, 451–461. [
CrossRef]
126. Kepala, BP; Peart, JN; Panneerselvam, M.; Yokoyama, T.; Pir, ML; Niesman, IR; Obligasi, JA; Schilling, JM;
Miyanohara, A.; Headrick, J.; dkk. Hilangnya caveolin-1 mempercepat neurodegenerasi dan penuaan.PLoS
SATU2010,5, e15697. [CrossRef] [PubMed]
127. Cataldo, AM; Peterhoff, CM; Troncoso, JC; Gomez-Isla, T.; Hyman, BT; Nixon, RA Kelainan jalur endositik
mendahului deposisi beta amiloid pada penyakit alzheimer sporadis dan sindrom down: Efek diferensial
dari genotipe apoe dan mutasi presenilin.Saya. J.Patol.2000,157, 277–286. [CrossRef]
128. Thomas, RS; Lelos, MJ; Bagus, MA; Kidd, EJ Protein endositik yang dimediasi Clathrin diregulasi di korteks
model tikus tg2576 dari patologi amiloid seperti penyakit alzheimer.Biokimia. Biofis. Res. komuni.2011,
415, 656–661. [CrossRef]
129. van Helmond, ZK; Penambang, JS; Bednall, E.; Chalmers, KA; Zhang, Y.; Wilcock, GK; Cinta, S.; Kehoe, PG Caveolin-1
dan -2 dan hubungannya dengan angiopati amiloid serebral pada penyakit alzheimer.Neuropatol. aplikasi
Neurobiol.2007,33, 317–327. [CrossRef]
130. Trushina, E.; Du Charme, J.; Parisi, J.; McMurray, CT Kelainan neurologis pada caveolin-1 melumpuhkan tikus.
perilaku Otak Res.2006,172, 24-32. [CrossRef]
131. Gioiosa, L.; Raggi, C.; Ricceri, L.; Jasmine, JF; Frank, PG; Capozza, F.; Lisanti, MP; Alleva, E.; Sargiacomo, M.;
Laviola, G. Perubahan emosi, memori spasial dan fungsi kolinergik pada tikus knock-out caveolin-1.
perilaku Otak Res.2008,188, 255–262. [CrossRef] [PubMed]
132. Jasmine, JF; Malhotra, S.; Singh Dhallu, M.; Mercier, saya.; Rosenbaum, DM; Lisanti, MP Kekurangan Caveolin-1
meningkatkan cedera iskemik serebral.lingkaran Res.2007,100, 721–729. [CrossRef] [PubMed]
133. Wais, PE; Wixed, JT; Hopkins, RO; Squire, LR Hippocampus mendukung baik ingatan maupun komponen
keakraban dari ingatan pengenalan.neuron2006,49, 459–466. [CrossRef] [PubMed]
134. Manns, JR; Hopkins, RO; Buluh, JM; Tukang Dapur, EG; Squire, memori LR Recognition dan hippocampus
manusia.neuron2003,37, 171–180. [CrossRef]
135. Vargha-Khadem, F.; Gadian, Ditjen; Watkins, KE; Connelly, A.; Van Paesschen, W.; Mishkin, M. Efek
diferensial patologi hippocampal awal pada memori episodik dan semantik.Sains1997,277, 376–380. [
CrossRef] [PubMed]
136. Ekstrom, AD; Kahana, MJ; Caplan, JB; Bidang, TA; Ismail, EA; Newman, EL; Fried, I. Jaringan seluler yang
mendasari navigasi spasial manusia.Alam2003,425, 184. [CrossRef] [PubMed]
137. Ono, T.; Nakamura, K.; Fukuda, M.; Tamura, R. Tempatkan respons pengenalan neuron di hipokampus
monyet.ilmu saraf. Lett.1991,121, 194–198. [CrossRef]
138. Barat, MJ; Coleman, PD; Banjir, Ditjen; Troncoso, JC Perbedaan pola hilangnya neuron hipokampus pada penuaan
normal dan penyakit alzheimer.Lanset1994,344, 769–772. [CrossRef]
139. Spalding, KL; Bergmann, O.; Alkas, K.; Bernard, S.; Salehpour, M.; Hutner, HB; Boström, E.; Westerlund, saya.;
Botol, C.; Buchholz, BA Dinamika neurogenesis hipokampus pada manusia dewasa.Sel2013,153, 1219–1227. [
CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 18 dari 21

140. Lazarov, O.; Marr, RA Neurogenesis dan penyakit alzheimer: Di persimpangan jalan.Eks. saraf.2010,223, 267–281.
[CrossRef]
141. Marlatt, MW; Lucassen, PJ Neurogenesis dan penyakit alzheimer: Biologi dan patofisiologi pada tikus dan
pria.Curr. alzheimer res.2010,7, 113–125. [CrossRef] [PubMed]
142. Hassouna, I.; Ott, C.; Wustefeld, L.; Pelanggaran, N.; Neher, RA; Mitkovski, M.; Winkler, D.; Sperling, S.; kentang goreng, L.;
Goebbels, S. Meninjau kembali neurogenesis dewasa dan peran eritropoietin untuk diferensiasi neuronal dan
oligodendroglial di hipokampus.mol. Psikiatri2016,21, 1752. [CrossRef] [PubMed]
143. Zhang, H.; Fang, X.; Huang, D.; Luo, T.; Zheng, M.; Wang, K.; Cao, L.; Pensinyalan Yin, Z. Erythropoietin
meningkatkan neurogenesis dan oligodendrogenesis sel punca saraf endogen setelah cedera medula spinalis
baik in vivo maupun in vitro.mol. Med. Reputasi.2018,17, 264–272. [CrossRef] [PubMed]
144. Cevik, B.; Solmaz, V.; Yigitturk, G.; Cavusoglu, T.; Peker, G.; Erbas, O. Neuroprotektif efek erythropoietin pada
model demensia alzheimer pada tikus.Adv. klinik Eks. Med.2017,26, 23–29. [CrossRef] [PubMed]
145. Sachs, BD; Caron, MG Fluoxetine kronis meningkatkan neurogenesis ekstra-hipokampus pada tikus dewasa.Int. J.
Neuropsikofarmakol.2015,18. [CrossRef] [PubMed]
146. Shin, JW; Lee, JK; Lee, JE; Min, KK; Schuchman, EH; Jin, HK; Bae, Js Efek gabungan dari mobilisasi sel
progenitor hematopoietik dari sumsum tulang oleh faktor perangsang koloni granulosit dan amd3100
dan kemotaksis ke dalam otak menggunakan faktor-1α turunan sel stroma dalam model tikus penyakit
alzheimer.Sel Induk2011,29, 1075–1089. [CrossRef] [PubMed]
147. Blurton-Jones, M.; Kitazawa, M.; Martinez-Coria, H.; Castello, NA; Müller, F.-J.; Loring, JF; Yamasaki, TR; Poon, WW;
Hijau, KN; LaFerla, FM Sel induk saraf meningkatkan kognisi melalui bdnf dalam model transgenik penyakit
alzheimer.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2009,106, 13594–13599. [CrossRef]
148. Choi, SH; Bylykbashi, E.; Chatila, ZK; Lee, SW; Puli, B.; Clemenson, GD; Kim, E.; Rompala, A.; Oram, MK;
Asselin, C. Gabungan neurogenesis dewasa dan bdnf meniru efek latihan pada kognisi dalam model tikus
alzheimer.Sains2018,361, eaan8821. [CrossRef]
149. Liu, PZ; Nusslock, R. Neurogenesis yang dimediasi oleh latihan di hipokampus melalui bdnf.Depan. ilmu saraf.2018, 12,
52. [CrossRef]
150. McGinley, LM; Sim, E.; Lunn, JS; Kaslan, AKTIF; Chen, KS; Bruno, ES; Pacut, CM; Hazel, T.; Johe, K; Sakowski, SA Sel
induk saraf kortikal manusia mengekspresikan faktor pertumbuhan seperti insulin-i: Terapi seluler baru untuk
penyakit alzheimer.Terjemahan Sel Induk. Med.2016,5, 379–391. [CrossRef]
151. Capsoni, S.; Marinelli, S.; Ceci, M.; Vignone, D.; Amato, G.; Malerba, F.; Paoletti, F.; Meli, G.; Viegi, A.; Pavone, F. Faktor
pertumbuhan saraf manusia "tanpa rasa sakit" intranasal memperlambat degenerasi saraf amiloid dan mencegah
defisit memori pada tikus app x ps1.PLoS SATU2012,7, e37555. [CrossRef]
152. Lee, HJ; Lim, IJ; Taman, SW; Kim, YB; Ko, Y.; Kim, SU Sel induk saraf manusia yang dimodifikasi secara genetik untuk
mengekspresikan gen faktor pertumbuhan saraf manusia (ngf) mengembalikan kognisi pada tikus dengan disfungsi kognitif
yang diinduksi asam ibotenik.Transplantasi Sel.2012,21, 2487–2496. [CrossRef] [PubMed]
153. Herrsebuahn, E.; Pérez-Gonzosebuahlez, R.; Igartua, M.; Pedraz, JL; Carro, E.; Bangausebuahndez, RM Vegf-
releasing biodegradable nanospheres yang dikelola oleh kraniotomi: Pendekatan terapeutik baru dalam model
tikus app/ps1 penyakit alzheimer.J. Kontrol. Melepaskan2013,170, 111–119. [CrossRef] [PubMed]
154. Yusuf, H.; Conboy, MJ; Morgenthaler, A.; Schlesinger, C.; Bugaj, L.; Paliwal, P.; Greer, C.; Conboy, IM;
Schaffer, D. Redaman sistemik jalur tgf-β oleh obat tunggal secara bersamaan meremajakan
neurogenesis hipokampus dan miogenesis pada mamalia tua yang sama.Oncotarget2015,6, 11959. [
CrossRef] [PubMed]
155. Speisman, RB; Kumar, A.; Rani, A.; Pastoriza, JM; Pesangon, JE; Foster, TC; Ormerod, BK Pengayaan lingkungan
mengembalikan neurogenesis dan akuisisi cepat pada tikus tua.Neurobiol. penuaan2013,34, 263–274. [CrossRef]

156. Monteiro, BM; Moreira, FA; Massenni, AR; Moraes, MF; Pereira, GS Lingkungan yang diperkaya meningkatkan
neurogenesis dan meningkatkan kegigihan memori sosial pada tikus dewasa yang terisolasi secara sosial.hipokampus
2014,24, 239–248. [CrossRef] [PubMed]
157. Van Praag, H.; Kempermann, G.; Gage, FH Running meningkatkan proliferasi sel dan neurogenesis pada dentate
gyrus tikus dewasa.Nat. ilmu saraf.1999,2, 266. [CrossRef]
158. Van Praag, H.; Shubert, T.; Zhao, C.; Latihan Gage, FH meningkatkan pembelajaran dan neurogenesis hipokampus pada
tikus tua.J. Neurosci.2005,25, 8680–8685. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 19 dari 21

159. Hüttenrauch, M.; Brauss, A.; Kurdakova, A.; Borger, H.; Klinker, F.; Liebetanz, D.; Salinas-Riester, G.; Wiltfang, J.;
Klafki, H.; Wirths, O. Aktivitas fisik menunda degenerasi saraf hipokampus dan menyelamatkan defisit memori
pada model tikus penyakit alzheimer.terjemahan Psikiatri2016,6, e800. [CrossRef]
160. Alipour, M.; Nabawi, SM; Arab, L.; Vosough, M.; Pakdaman, H.; Ehsani, E.; Shahpasand, K. Terapi sel induk pada penyakit
alzheimer: Kemungkinan manfaat dan keterbatasan kekurangannya.mol. Biol. Reputasi.2019,46, 1425–1446. [CrossRef]

161. Pera, MF; Trounson, AO Sel induk embrionik manusia: Prospek untuk pengembangan.Perkembangan2004,131,
5515–5525. [CrossRef] [PubMed]
162. Fujikawa, T.; Oh, S.-H.; Pi, L.; Menetas, HM; Shupe, T.; Petersen, BE Pembentukan teratoma menyebabkan kegagalan pengobatan
untuk diabetes tipe i menggunakan sel-sel penghasil insulin yang diturunkan dari sel induk embrionik.Saya. J.Patol.2005, 166,
1781–1791. [CrossRef]
163. Richards, M.; Fong, C.-Y.; Chan, W.-K.; Wong, P.-C.; Bongso, A. Pengumpan manusia mendukung pertumbuhan massa sel
dalam manusia dan sel induk embrionik yang tidak terdiferensiasi dalam waktu lama.Nat. Bioteknologi.2002,20, 933. [
CrossRef] [PubMed]
164. Moghadam, FH; Alai, H.; Karbalaie, K.; Tanhaei, S.; Esfahani, MHN; Baharvand, H. Transplantasi sel-sel prekursor
saraf yang diturunkan dari sel induk embrionik tikus prima atau unprimed meningkatkan fungsi kognitif pada
tikus alzheimer.Differentasi2009,78, 59–68. [CrossRef] [PubMed]
165. Bissonnette, CJ; Lyass, L.; Bhattacharya, BJ; Belmadani, A.; Miller, RJ; Kessler, JA Generasi terkontrol dari
neuron kolinergik otak depan basal fungsional dari sel induk embrionik manusia.Sel Induk 2011,29, 802–
811. [CrossRef] [PubMed]
166. Yue, W.; Li, Y.; Zhang, T.; Jiang, M.; Qian, Y.; Zhang, M.; Sheng, N.; Feng, S.; Tang, K.; Yu, X. Neuron kolinergik otak depan
basal yang diturunkan dari esc memperbaiki gejala kognitif yang terkait dengan penyakit alzheimer pada model tikus.
Perwakilan Sel Induk2015,5, 776–790. [CrossRef] [PubMed]
167. Liu, Y.; Weick, JP; Liu, H.; Krencik, R.; Zhang, X.; Bu, L.; Zhou, G.-m.; Ayala, M.; Zhang, S.-C. Sel-sel seperti ganglion
eminensia medial yang berasal dari sel induk embrionik manusia mengoreksi defisit pembelajaran dan memori.
Nat. Bioteknologi.2013,31, 440. [CrossRef] [PubMed]
168. Shimada, IS; LeComte, MD; Granger, JC; Quinlan, NJ; Spees, JL Pembaruan diri dan diferensiasi sel induk/
progenitor saraf reaktif yang diturunkan dari astrosit yang diisolasi dari area peri-infark kortikal setelah stroke.
J. Neurosci.2012,32, 7926-7940. [CrossRef]
169. Liang, Y.; gren, L.; Lyczek, A.; Walczak, P.; Bulte, JW Kelangsungan hidup sel progenitor saraf di otak tikus dapat ditingkatkan
dengan transplantasi bersama sel-sel pembantu yang mengekspresikan bfgf di bawah kendali doksisiklin.Eks. saraf.2013, 247,
73–79. [CrossRef]
170. Nakaji-Hirabayashi, T.; Kato, K.; Iwata, H. Studi in vivo tentang kelangsungan hidup sel induk saraf yang
ditransplantasikan ke otak tikus dengan hidrogel kolagen yang menggabungkan polipeptida turunan laminin.Kimia
Biokonjugasi.2013,24, 1798–1804. [CrossRef]
171. Lee, I.-S.; Jung, K.; Kim, I.-S.; Lee, H.; Kim, M.; Yun, S.; Hwang, K.; Shin, JE; Park, KI Sel induk saraf manusia
meringankan patologi mirip alzheimer pada model tikus.mol. Neurodegeneratif.2015,10, 38. [CrossRef] [
PubMed]
172. Usia, RR; Davis, JL; Agazaryan, A.; Benavente, F.; Poon, WW; LaFerla, FM; Blurton-Jones, M. Sel induk saraf manusia
meningkatkan kognisi dan mendorong pertumbuhan sinaptik dalam dua model transgenik komplementer
penyakit alzheimer dan kehilangan saraf.hipokampus2015,25, 813–826. [CrossRef] [PubMed]
173. Li, X.; Zhu, H.; Matahari, X.; Zuo, F.; Lei, J.; Wang, Z.; Bao, X.; Wang, R. Transplantasi sel induk saraf manusia
menyelamatkan cacat kognitif pada model app/ps1 penyakit alzheimer dengan meningkatkan konektivitas saraf dan
aktivitas metabolisme.Depan. Neurosci Penuaan.2016,8, 282. [CrossRef] [PubMed]
174. Xuan, A.; Luo, M.; Ji, W.; Panjang, D. Efek sel induk saraf yang dicangkokkan pada tikus penyakit alzheimer.ilmu saraf. Lett.
2009,450, 167-171. [CrossRef] [PubMed]
175. Xuan, A.; Panjang, D.; Gu, H.; Yang, D.; Hong, L.; Leng, S. Bdnf meningkatkan efek sel induk saraf pada
model tikus penyakit alzheimer dengan lesi unilateral fimbria-fornix.ilmu saraf. Lett.2008,440, 331–335. [
CrossRef] [PubMed]
176. Taman, D.; Yang, G.; Bae, DK; Lee, SH; Yang, YH; Kyung, J.; Kim, D.; Choi, EK; Choi, KC; Kim, SU Sel punca
mesenkimal yang diturunkan dari jaringan adiposa manusia meningkatkan fungsi kognitif dan aktivitas fisik
pada tikus yang menua.J. Neurosci. Res.2013,91, 660–670. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 20 dari 21

177. Lilja, AM; Malmsten, L.; Röjdner, J.; Voytenko, L.; Verkhratsky, A.; gren, JADI; Nordberg, A.; Marutle, A. Efek yang
diinduksi transplantasi sel induk saraf pada neurogenesis dan kognisi pada tikus alzheimer tg2576 dihambat
oleh pengobatan bersamaan dengan obat penurun amiloid atau kolinergik 7 reseptor nikotinik.Plast Saraf.2015,
2015. [CrossRef] [PubMed]
178. Rockenstein, E.; Desplats, P.; Ubi, K.; Mante, M.; Florio, J.; Adam, A.; Musim Dingin, S.; Brandstaeter, H.; Meier, D.; Masliah,
E. Neuro-peptida pengobatan dengan cerebrolysin meningkatkan kelangsungan hidup cangkok sel induk saraf dalam
model aplikasi transgenik penyakit alzheimer.Sel Induk Res.2015,15, 54–67. [CrossRef]
179. Zhang, T.; Wu, Hh; Wang, Y.; Gu, Gj; Zhang, W.; Xia, R. Transplantasi sel induk saraf mengurangi
peradangan saraf pada model tikus transgenik penyakit alzheimer.J. Neurokimia.2016,136, 815–825. [
CrossRef]
180. Ross, CA; Akimov, SS Sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi manusia: Potensi penyakit neurodegeneratif.
Bersenandung. mol. gen.2014,23, R17–R26. [CrossRef]
181. Hossini, AM; Megges, M.; Prigione, A.; Lichtner, B.; Toliat, MR; Wruck, W.; Schröter, F.; Nuernberg, P.; Krol,
H.; Makrantonaki, E. Induced pluripotent stem sel-sel saraf yang diturunkan dari donor penyakit
alzheimer sporadis sebagai model untuk menyelidiki jaringan regulasi gen ad-terkait.Genom BMC.2015,
16, 84.
182. Muratore, CR; Beras, HC; Srikanth, P.; Callahan, Ditjen; Shin, T.; Benyamin, LN; Walsh, DM; Selkoe, DJ; Young-
Pearse, TL Mutasi appv717i penyakit alzheimer familial mengubah pemrosesan aplikasi dan ekspresi tau dalam
neuron turunan ipsc.Bersenandung. mol. gen.2014,23, 3523–3536. [CrossRef] [PubMed]
183. Wang, C.; Najm, R.; Xu, T.; Jeong, D.-e.; Pejalan, D.; Balestra, SAYA; Yoon, SY; Yuan, H.; Li, G.; Miller, ZA
Keuntungan efek apolipoprotein e4 toksik pada neuron turunan ipsc manusia diperbaiki oleh korektor
struktur molekul kecil.Nat. Med.2018,24, 647. [CrossRef] [PubMed]
184. Cha, SAYA; Kwon, YW; Ahn, HS; Jung, H.; Lee, YY; Bulan, M.; Baik, SH; Kim, DK; Lagu, H.; Yi, EC Protein-
induced pluripotent stem cell memperbaiki disfungsi kognitif dan mengurangi deposisi a pada model
tikus dengan penyakit alzheimer.Terjemahan Sel Induk. Med.2017,6, 293–305. [CrossRef] [PubMed]
185. Fujiwara, N.; Shimizu, J.; Takai, K.; Arimitsu, N.; Saito, A.; Kono, T.; Umehara, T.; Ueda, Y.; Wakisaka, S.;
Suzuki, T. Pemulihan disfungsi memori spasial tikus transgenik aplikasi manusia dengan transplantasi
prekursor saraf yang berasal dari sel ips manusia.ilmu saraf. Lett.2013,557, 129–134. [CrossRef] [PubMed]
186. Hallett, PJ; Deleidi, M.; Astradsson, A.; Smith, GA; Cooper, O.; Osborn, TM; Sundberg, M.; Moore, MA; Perez-Torres,
E.; Brownell, A.-L. Fungsi yang berhasil dari neuron dopamin autologus ipsc yang diturunkan setelah
transplantasi dalam model primata non-manusia penyakit parkinson.Sel Induk Sel2015,16, 269–274. [CrossRef] [
PubMed]
187. Rhee, Y.-H.; Ko, J.-Y.; Chang, M.-Y.; Yi, S.-H.; Kim, D.; Kim, C.-H.; Shim, J.-W.; Jo, A.-Y.; Kim, B.-W.; Lee, H. Sel ips manusia
berbasis protein secara efisien menghasilkan neuron dopamin fungsional dan dapat mengobati model tikus dengan
penyakit parkinson.J.klin. Selidiki.2011,121, 2326–2335. [CrossRef]
188. Kikuchi, T.; Morizane, A.; Ono, H.; Hayashi, T.; Kawasaki, T.; Saiki, H.; Miyamoto, S.; Takahashi, J. Kelangsungan hidup
manusia diinduksi sel induk berpotensi majemuk yang diturunkan dari neuron dopaminergik otak tengah di otak model
primata penyakit parkinson.J. Parkinson Dis.2011,1, 395–412.
189. Eckert, A.; Huang, L.; Gonzales, R.; Kim, H.-S.; Hambin, MH; Lee, J.-P. Efek pengamat memicu sel punca saraf turunan sel
punca berpotensi majemuk yang diinduksi manusia untuk dengan cepat melemahkan defisit neurologis tahap awal
setelah stroke.Terjemahan Sel Induk. Med.2015,4, 841–851. [CrossRef]
190. Bianco, P.; Robey, PG; Simmons, PJ Sel punca mesenkim: Meninjau kembali sejarah, konsep, dan pengujian.Sel
Induk Sel2008,2, 313–319. [CrossRef]
191. Lee, J.; Kuroda, S.; Shichinohe, H.; Ikeda, J.; Seki, T.; Hida, K; Tada, M.; Sawada, Ki; Iwasaki, Y. Migrasi dan
diferensiasi sel stroma sumsum tulang berlabel fluoresensi nuklir setelah transplantasi ke infark serebral dan
cedera sumsum tulang belakang pada tikus.Neuropatologi2003,23, 169–180. [CrossRef] [PubMed]
192. Ra, JC; Shin, IS; Kim, SH; Kang, SK; Kang, SM; Lee, HY; Kim, YJ; Jo, JY; Yoon, EJ; Choi, HJ Keamanan infus intravena sel
punca mesenkimal yang diturunkan dari jaringan adiposa manusia pada hewan dan manusia.
Pengembang Sel Induk.2011,20, 1297–1308. [CrossRef] [PubMed]
193. Lykhmus, O.; Koval, L.; Voytenko, L.; Uspenska, K.; Komisarenko, S.; Deryabina, O.; Shuvalova, N.; Kordium, V.;
Ustymenko, A.; Kyryk, V. Sel punca mesenkim yang disuntikkan secara intravena menembus otak dan mengobati
kerusakan otak akibat peradangan dan gangguan memori pada tikus.Depan. farmasi.2019,10. [CrossRef] [
PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2019,20, 4272 21 dari 21

194. Yang, H.; Xie, ZH; Wei, LF; Yang, HN; Yang, SN; Zhu, ZY; Wang, P.; Zhao, CP; Bi, JZ Sel-sel mirip neuron yang
diturunkan dari mesenkim tali pusat manusia menyelamatkan defisit memori dan mengurangi deposisi amiloid-
beta dalam model tikus transgenik aβpp/ps1.Sel Induk Res. Ada.2013,4, 76. [CrossRef] [PubMed]
195. Kim, K.-S.; Kim, HS; Taman, J.-M.; Kim, HW; Taman, M.-k.; Lee, H.-S.; Lim, DS; Lee, TH; Chopp, M.; Moon, J. Efek
imunomodulator jangka panjang dari sel punca ketuban dalam model penyakit alzheimer.Neurobiol. penuaan
2013,34, 2408–2420. [CrossRef]
196. Matchynski-Franks, JJ; Pappas, C.; Rossignol, J.; Reinke, T.; Fink, K.; Derek, A.; Twite, A.; Lowrance, SA; Lagu, C.;
Dunbar, GL Sel punca mesenchymal sebagai pengobatan untuk defisit perilaku dan neuropatologi dalam model
tikus 5xfad penyakit alzheimer.Transplantasi Sel.2016,25, 687–703. [CrossRef] [PubMed]
197. Oh, SH; Kim, HN; Taman, H.-J.; Shin, JY; Lee, PH Sel punca mesenkimal meningkatkan neurogenesis
hipokampus dan diferensiasi neuronal dengan meningkatkan jalur pensinyalan wnt dalam model
penyakit Alzheimer.Transplantasi Sel.2015,24, 1097–1109. [CrossRef]
198. Teixeira, FG; Carvalho, MM; Neves-Carvalho, A.; Panchalingam, KM; Behie, LA; Pinto, L.; Sousa, N.; Salgado,
AJ Sekretom nenek moyang mesenkim dari tali pusat bertindak sebagai modulator proliferasi dan
diferensiasi saraf/glial.Rep. Sel Induk Rev.2015,11, 288–297. [CrossRef]
199. Alvarez-Erviti, L.; Seow, Y.; Yin, H.; Betts, C.; Lakhal, S.; Wood, MJ Pengiriman sirna ke otak tikus dengan injeksi
sistemik eksosom yang ditargetkan.Nat. Bioteknologi.2011,29, 341. [CrossRef]
200. Katsuda, T.; Tsuchiya, R.; Kosaka, N.; Yoshioka, Y.; Takagaki, K.; Oke, K; Takeshita, F.; Sakai, Y.; Kuroda, M.; Ochiya, T. Sel
punca mesenkimal yang diturunkan dari jaringan adiposa manusia mengeluarkan eksosom terikat neprilysin
fungsional.Sci. Reputasi.2013,3, 1197. [CrossRef]
201. Garcia, KDO; Ornella, FL; Matsumoto, P.; Patti, CdL; Halo, LE; Frussa-Filho, R.; Han, SW; Longo, BM Efek terapeutik
dari transplantasi vegf yang mengekspresikan sel punca mesenkim sumsum tulang secara berlebihan dalam
model hipokampus murine penyakit alzheimer.Depan. Neurosci Penuaan.2014,6, 30. [CrossRef] [PubMed]

202. Kim, HJ; Seo, SW; Chang, JW; Lee, JI; Kim, CH; dagu, J.; Choi, SJ; Kwon, H.; Yun, HJ; Lee, JM Injeksi otak
stereotactic dari sel punca mesenkim darah tali pusat manusia pada pasien dengan demensia penyakit
alzheimer: uji klinis fase 1.Demensia Alzheimer. terjemahan Res. klinik Interv.2015,1, 95-102. [CrossRef] [
PubMed]
203. Tuszynski, MH; Thal, L.; Bayar, M.; Ikan Salmon, DP; Bakay, R.; Patel, P.; Blesch, A.; Vahlsing, HL; Ho, G.; Tong, G. A
fase 1 uji klinis terapi gen faktor pertumbuhan saraf untuk penyakit alzheimer.Nat. Med.2005, 11, 551. [CrossRef]
[PubMed]

©2019 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).