SEJARAH INFLIXIMAB

Anti-TNF-α pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) yang ditunjukkan sebagai
terapi untuk mengobati penyakit Crohn ringan sedang sampai akut pada tahun 1998 adalah Infliximab
(Remicade®). FDA menerima penggunaan Infliximab untuk indikasi yang mencakup penyakit inflamasi
penyakit crohn, kolitis ulserativa, rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis dan psoriasis. Pada
bulan Agustus 1999, Uni Eropa menyetujui Remicade sebagai penghambat TNF-α pertama yang
diindikasikan untuk penyakit crohn pengobatan. Inlfkiximab menjadi penghambat TNF-α pertama di A.S
pada bulan Februari 2002 untuk memperbaiki fungsi fisik pada pasien RA sedang sampai akut yang tidak
memiliki respons negatif terhadap metotreksat. Pada bulan Mei 2003, Infliximab menjadi penghambat
TNF-α pertama yang disetujui di UE untuk pengobatan ankylosing spondylitis pada bulan September
2005, sementara pada bulan Maret 2006, FDA menyetujui Infliximab sebagai ahli biologi pertama yang
digunakan untuk terapi UC ketika terapi konvensional seperti kortikosteroid dan 6 MP atau AZA tidak
memadai.1

BIOSIMILAR OF INFLIXIMAB
Obat biosimilar adalah produk obat bius yang dibuat serupa dengan obat asli setelah kadaluwarsa paten
dan obat kimia dikenal sebagai obat generik. Bioteknologi ini berasal dari kehidupan dalam bentuk
jaringan, sel, DNA, atau protein.2 CT-P13 (Remsima®, Inflectra®) adalah antibodi biokimia monoklonal
dari Infliximab (Remicade®) dan yang pertama kali disetujui oleh European Medicines Agency ( EMA).
Berdasarkan tinjauan oleh ahli, CT-P13 adalah biosimilar infliximab karena karakteristik fisik dan kimia
yang komprehensif dan berdasarkan hasil uji klinis menunjukkan bahwa CT-P13 dan Infliximab memiliki
profil terapeutik, farmakokinetik dan keamanan yang setara. Dengan demikian menggunakannya
sebagai terapi alternatif pada pasien memerlukan perawatan infliximab untuk berbagai penyakit radang
autoimun.3 Studi biosimilar multinasional dan acak pada pasien dengan Ankylosing Spondylitis aktif
menunjukkan bahwa CT-P13 (Remsima®; Inflectra®) dan Produk Referensi (RP Remicade® ) memiliki
kemanjuran yang sebanding, keamanan, imunogenisitas dan profil farmakokinetik

PRODUKSI
Infliximab diproduksi dengan supernatan CHO K1SV yang dimurnikan yang diproduksi di sel CHO K1SV
(Lonza) dengan menggunakan Mab Sure-resin (GE Healthcare) dan penyaringan gel (Superdex200, GE
Healthcare). Antibodi dimurnikan dirumuskan dalam disodium hidrogen fosfat (1,2 mg / mL) yang
disesuaikan dengan pH 7,2 dengan sodiumdihidrogen fosfat (0,25 mg / mL), 5% sukrosa dan 0,005%
polisorbat80. 5
Antibodi monoklonal Infliximab juga dapat diproduksi dengan kultur rekombinan DNA dengan perfusi
terus menerus dan dimurnikan dengan serangkaian langkah yang mencakup tindakan untuk
menonaktifkan dan menghilangkan virus (Food and Garnis Administration) AS .5

PERUMUSAN
Formulasi pengembangan infliximab telah selesai oleh Gaurav Kanojia dan teman-temannya. Mereka
mengembangkan formulasi serbuk infliximab (bulk) dan membandingkan formulasi baru dengan
formulasi injeksi sebelumnya. Dalam formulasi, pengeringan semprot dan pengeringan beku digunakan
untuk membuat bedak. Disodiumhidrogen fosfat (1,2 mg / mL) disesuaikan dengan pH7.2 dengan
sodiumdihidrogen fosfat (0,25 mg / mL) untuk buffer. Ada tiga rumusan infliximab yang telah
dikembangkan oleh Gaurav Kanojia.5
Sebuah. Rumus berbasis sukrosa
b. Rumus berbasis sukrosa-Inulin
c. Rumus sukrosa-Dextranbased
Formulasi berbasis sukrosa digunakan sebagai kontrol untuk produk berlisensi dan tidak disemprot
kering. Hasil penelitian ini adalah formulasi yang tepat dan kedua metode pengeringan semprot dan
pengeringan beku mungkin berguna untuk membuat formulasi serbuk (bulk) hingga menghasilkan
infliximab. 5

PENGGUNAAN KLINIS
Sebuah. Penyakit Crohn
Kombinasi Infliximab dengan azatioprin diindikasikan untuk pengobatan penyakit crohn sedang sampai
berat saat pengobatan dengan agen imunosupresif atau kortikosteroid tidak adekuat. Dosis awal: 5 mg /
kg IV pada 0, 2; 10 mg / kg per dosis IV untuk non-penanggap. Dosis perawatan: 5 mg / kg IV setiap 8
minggu. Hasil infus inframximab 5 mg / kg intravena tunggal dalam perbaikan klinis adalah 58% pasien
pada 2 minggu dan 65% pasien pada 8 minggu dalam percobaan besar. Dosis awal dilanjutkan pada
dosis 5 mg / kg selama 2 dan 6 minggu setelah dosis awal menyebabkan tingkat respons yang lebih
tinggi dan direkomendasikan sebagai rejimen pilihan untuk terapi induksi pada penyakit aktif. Pasien
yang menerima infliximab biasanya mengembangkan antibodi terhadap infliximab (ATI), yang dapat
menyebabkan peningkatan terjadinya reaksi infus serius dan hilangnya respons terhadap obat.
Premedikasi dengan acetaminophen, diphenhydramine, dan kemungkinan kortikosteroid dapat
mengurangi kejadian dan tingkat keparahan reaksi ini. Fenomena autoimun, seperti lupus dan anemia
hemolitik, juga dapat terjadi pada terapi infliximab.6,7

b. Radang sendi
Penggunaan kombinasi Infliximab dengan methotrexate memperbaiki kondisi pasien dan aktivitas fisik
pasien. Kombinasi dengan infliximab-methotrexate, sulfasalazine plus prednisone, lebih unggul daripada
monoterapi sekuensial yang lebih konvensional atau kombinasi bertahap DMARDs pada rheumatoid
arthritis awal. Dosis biasa 3 mg / kg IV pada 0, 2, 6 minggu kemudian setiap 8 minggu. Reaksi infus bisa
terjadi pada pasien yang menggunakan obat ini. Keduanya akut (dalam waktu 24 jam setelah infus) dan
tertunda (24 jam sampai 14 hari). Memperlambat tingkat infus dan pemberian asetaminofen,
diphenhydramine, atau kortikosteroid, tergantung pada tingkat keparahan gejala yang dapat
mengurangi reaksinya. Kombinasi methotrexate plus infliximab menghentikan perkembangan kerusakan
sendi pada pasien dan lebih unggul dari monoterapi metotreksat. 6,7
c. Prosiasis
Terapi berkala inflixumab dan bukan dosis intermiten pada basis yang dibutuhkan dapat meminimalkan
terjadinya. rejimen inflixumab untuk psoriasis adalah tiga infus intravena 5 mg / kg diberikan selama
periode induksi 6 minggu, diikuti oleh infus reguler setiap 8 minggu.80% pasien menanggapi pada
minggu ke 10 (setelah 3 dosis infliximab) dalam fase terkontrol secara acak. Sidang III Efek samping yang
serius, termasuk kasus fatal limfoma sel T hepatosplenic, telah dikaitkan dengan penggunaan infliximab.
6,7

FARMAKOLOGI
Infliximab adalah antibodi monoklonal igG1 yang secara spesifik memblokir reseptor TNF-α, monoklonal
chimeric (75% human 25% murine), yang diproduksi melalui fermentasi sel myeloma tikus yang telah di
transinfeksi dengan pengkodean DNA kloning untuk antibodi monoklonal setelah diolah. diikuti dengan
purfication untuk menghilangkan virus dari sel.8

Berat molekul 141,9 kDa

Volume distribusi 3-6 L
Onset 2 minggu
Durasi 12 minggu
Setengah umur Sekitar 10 hari atau 228 jam
Konsentrasi maksimal setelah 5 mg / kg IV 118 μg
Distribusi kompartemen vaskular
Metabolisme tidak diketahui, bukan CYP450
Clearence 11-15 mL / h
Ekskresi tidak diketahui, mungkin protease yang tidak spesifik
Kategori kehamilan B - dapat diterima
Tabel 1. farmakokinetik infliximab
Efek Samping Infliximab:
Inxfliximab dapat menyebabkan efek samping seperti sakit kepala (10%), mual (21%), diare (12%), sakit
perut (12%), ALT meningkat, Infeksi saluran pernapasan atas (32%), sinusitis (14%), batuk (12%),
Faringitis (12%), Hipertensi (7%), Kelelahan (9%), Nyeri (8%), Demam (7%), Rush (1 sampai 7%), Pruritus
(7%), Disfepsia (10%) dan sindrom distres pernapasan dewasa, reaksi alergi, anemia, aritmia, konstipasi,
kegagalan sirkulasi, cholelithiasis (<5%).

KESIMPULAN
Inxfliximab adalah antibodi monoklonal yang digunakan sebagai inhibitor TNF-α, yang diformulasikan
dalam bentuk bubuk dengan basis sukrosa, basis inulin sukrosa-inaktif dan basis sukrosa-dekstran.
Biosimilar infliximab telah disetujui oleh US FDA adalah inflectra® dan remseima® di Eropa (EMA).
Khasiat, keamanan, profil farmakokinetik obat biosimilar ini sebanding dengan produk referensi
sehingga dapat digunakan sebagai pilihan terapi dengan indikasi yang sama dengan infliximab. Infliximab
dapat digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi dengan MTX dan 6MP pada penyakit
rheumatoid arthritis, penyakit crohn, kolitis ulserativa, ankylosing spondylitis dan psoriasis. Administrasi
rute obat ini biasanya dengan cara intravena.
The updated guidelines on the use of
rituximab in rheumatoid arthritis

Panduan terbaru tentang penggunaan rituximab pada rheumatoid arthritis

Manajemen RA telah meningkat secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir; Untuk mencapai remisi
dan mencegah kerusakan sendi lebih lanjut, pengobatan harus dimulai sejak awal perjalanan penyakit.
Pilihan pengobatan yang berhasil termasuk DMARDs konvensional, digunakan secara terpisah atau
kombinasi, dan DMARD biologis. Pasien yang gagal merespons atau tidak dapat mentolerir DMARDs
konvensional berhak untuk memulai inhibitor TNF-α, perawatan biologis pertama dan paling umum
digunakan untuk RA. Namun, keputusan mungkin lebih menantang pada pasien dengan penyakit aktif
persisten, kejadian buruk atau komorbiditas serius, yang dapat menghalangi penggunaan terapi lini
pertama. Dalam situasi seperti ini, pengambilan keputusan bisa lebih sulit. Bila beberapa faktor sedang
dimainkan, tidak ada penelitian tunggal yang dapat menunjukkan dengan jelas tindakan terbaik, dan
bukti harus dikumpulkan dari sumber yang berbeda, termasuk uji klinis acak (RCT), studi observasional
dan pendapat ahli.

Pedoman praktik klinis dapat memperbaiki perawatan pasien, dengan menawarkan standar perawatan.
Tim pakar multidisiplin meneliti dan menilai semua bukti yang ada, tidak hanya per se, tetapi juga dalam
konteks faktor yang lebih halus seperti interaksi potensial, efek pada komorbiditas atau preferensi
pasien. Bila jawaban terhadap dilema terapeutik jelas dan jelas bagi semua orang yang terlibat dalam
pembuatan keputusan, pedoman mungkin tidak perlu dilakukan. Nilai mereka dimaksimalkan saat
keputusan tersebut harus menjadi faktor bukti dari sumber yang berbeda, dan pendapat ahli. Karena
mereka mencerminkan bukti terbaik yang ada, pedoman dapat menjadi dasar praktik audit, dan juga
dapat mengidentifikasi kesenjangan yang memerlukan penelitian lebih lanjut. Selain itu, di era terbatas
uang ini, pedoman mungkin memainkan peran penting dalam meningkatkan konsistensi pemanfaatan
sumber daya. Namun, rekomendasi praktik harus berkembang, dan hanya melalui penelitian klinis
lanjutan, penilaian perawatan standar dan pembaruan berkala bahwa panduan dapat efektif dalam
memperbaiki perawatan.

Di antara alternatif pengobatan biologis RA saat ini, rituximab terbukti efektif dan umumnya aman,
sendiri atau bila dikombinasikan dengan MTX, yang menghasilkan penipisan sel B yang cepat dari
peredaran darah. Ini menjadi salah satu kemajuan terbesar dalam pengobatan penyakit limfoproliferatif
dan, kemudian, gangguan reumatologis. Beberapa organisasi nasional dan internasional telah
menerbitkan panduan penggunaan terapi biologis di RA termasuk rekomendasi untuk penggunaan
rituximab. Pedoman ACR, yang diterbitkan pada tahun 2008 [1], menyatakan bahwa terapi rituximab
harus dimulai pada pasien yang MTX dikombinasikan dengan DMARD atau pemberian sekuensial
DMARD konvensional lainnya menyebabkan respons yang tidak memadai. Liga Eropa melawan
Reumatisme (EULAR) melalui sebuah pernyataan konsensus pada tahun 2007 [2], dan National Institute
for Health and Clinical Excellence (NICE) dalam sebuah update terbaru dari sebuah penilaian teknologi
[3], merekomendasikan bahwa rituximab hanya diberikan oleh spesialis Dokter berpengalaman dalam
perawatan RA, hanya untuk pasien yang memiliki intoleransi atau respon yang tidak memadai terhadap
DMARD lainnya, dan mendorong kelanjutan terapi hanya jika pasien menunjukkan peningkatan skor
aktivitas penyakit sebesar ≥1,2 poin.

Dalam edisi Rheumatology ini, Bukhari dkk. [4] menyajikan panduan yang dikembangkan oleh British
Society for Rheumatology dan British Health Professionals in Rheumatology tentang penggunaan
rituximab di RA. Pedoman tersebut memperbarui bukti dari penilaian NICE 2007 dan konsensus EULAR.
Laporan ini mengikuti kriteria Penilaian Penilaian Penelitian dan Evaluasi (SETUJU) untuk kualitas
pelaporan dan memberikan ajudan komprehensif untuk penggunaan rituximab. Empat belas
rekomendasi disajikan mengenai kriteria waktu, urutan, frekuensi, kelayakan, penilaian respons klinis
dan pemantauan kejadian buruk. Ada beberapa kekuatan untuk panduan ini: pendekatan metodologis
yang kuat dalam pengembangan, dimasukkannya skenario pengambilan keputusan klinis yang relevan
dan, untuk sebagian besar, spesifik, rekomendasi yang jelas. Ada juga beberapa kelemahan dan
keterbatasan, beberapa disebabkan oleh bukti yang ada. Hanya tiga rekomendasi yang diperoleh bukti
Grade A. Meskipun demikian, bukti Grade A diperoleh dari RCT yang dilakukan pada populasi yang
sangat terpilih, dan umumnya tidak termasuk pasien dengan penyakit yang ada atau menerima obat
lain. Namun, hasil RCT ini tidak selalu digeneralisasikan untuk pasien pada umumnya. Dengan demikian,
menjadi keharusan untuk menggunakan bukti dari sumber selain RCT, dan saran ahli. Bila menggunakan
berbagai sumber sesuai dan perlu, proses yang digunakan untuk sampai pada konsensus akhir perlu
eksplisit dan transparan. Untuk banyak pernyataan yang disajikan di sini, buktinya tidak kuat (misalnya
waktu tunggu untuk memulai rituximab setelah terapi dengan biologis lainnya), dan prosesnya
digunakan untuk mencapai konsensus tidak jelas disajikan. Pergeseran besar dalam panduan ini adalah
dukungan untuk menggunakan rituximab sebelum inhibitor TNF-α diadili. Sementara efektivitas biaya
dari pendekatan ini belum terbukti, terapi ini meningkatkan pilihan terapeutik untuk pasien RA. Lebih
jauh lagi, kurangnya bukti manfaat bukanlah bukti kurangnya manfaat, dan sejauh ini, inhibitor TNF-α
belum terbukti lebih unggul atau lebih aman daripada rituximab, yang sudah digunakan sebagai agen
terapeutik untuk limfoma, ketika infliximab awalnya disetujui (untuk perawatan IBD). Penundaan hanya
boleh dipertimbangkan jika setidaknya respons EULAR moderat telah tercapai. Namun, untuk pasien
dengan penyakit parah, dan beberapa pilihan lain karena kegagalan pengobatan sebelumnya, atau
komorbiditas bersamaan, respons yang lebih kecil mungkin penting. Secara keseluruhan, rekomendasi
yang diusulkan ini merupakan awal yang baik untuk pengembangan tolok ukur perawatan yang dapat
dicapai untuk digunakan. dalam praktik klinis. Selain itu, mereka secara tidak langsung menekankan
perlunya studi banding termasuk data ekonomi kesehatan untuk panduan perawatan klinis. Tidak ada
keraguan bahwa terapi RA telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir, dengan pengendalian
penyakit dan hasil jangka panjang yang lebih baik, dan kerusakan struktural yang tidak sedikit. .
Pengobatan awal RA dini dengan DMARD, dan terapi biologis, telah memperbaiki prognosis penyakit ini
dengan lebih baik. Rituximab menambahkan pilihan terapeutik yang penting, walaupun masih ada
ketidakpastian tentang dosis optimal, sekuensing, kombinasi dengan agen dan resistansi lainnya. Pada
akhirnya, setelah mempertimbangkan opsi pengelolaan saat ini untuk RA, jelas bahwa jalur pengobatan
baru tidak hanya diperlukan, namun juga pemahaman yang lebih baik tentang pilihan arus saat ini.
Pernyataan Pencantuman: M.E.S.-A. telah menerima honor pembicara dari Bristol-Myers Squibb dan
konsultasi yang bebas dari Amgen. Semua penulis lain telah menyatakan tidak ada konflik kepentingan.