Latar Belakang : Tisotumab vedotin adalah konjugat obat-antibodi manusia pertama yang diarahkan

pada faktor jaringan, yang diekspresikan pada berbagai jenis tumor padat dan dikaitkan dengan hasil
klinis yang buruk. Kami bertujuan untuk menetapkan keamanan, tolerabilitas, profil farmakokinetik, dan
aktivitas antitumor dari tisotumab vedotin pada populasi campuran pasien dengan tumor padat tingkat
lanjut atau metastasis (atau keduanya) yang diketahui mengekspresikan faktor jaringan.

Nilai tambah dari penelitian ini Untuk pengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang menilai
keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik, dan aktivitas awal agen penargetan faktor jaringan, tisotumab
vedotin, pada pasien dengan kanker. Dalam penelitian fase 1-2 ini, tisotumab vedotin menunjukkan
profil keamanan yang dapat dikelola dan aktivitas awal pada pasien dengan tumor padat lanjut,
termasuk mereka yang memiliki kanker kandung kemih, serviks, endometrium, esofagus, paru-paru, dan
ovarium.

Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Kriteria Umum untuk Toksisitas (CTCAE) v

Kejadian yang merugikan dinilai dan dilaporkan pada setiap kunjungan sesuai dengan Common Toxicity
Criteria for Adverse Events (CTCAE) versi 4 ∙ 03. Semua pasien menerima perawatan studi; oleh karena
itu, semua efek samping, terlepas dari kausalitas, dianggap sebagai efek samping yang merugikan
pengobatan. Peneliti menggunakan penilaian mereka sendiri untuk menentukan apakah atau tidak efek
samping pengobatan yang terkait dengan obat studi. Parameter keselamatan laboratorium dan kejadian
keamanan yang menarik, termasuk gangguan kulit, kejadian perdarahan, dan neuropati dimasukkan
dalam analisis keamanan

Hasil utama adalah keamanan dan tolerabilitas tisotumab vedotin, dinilai dengan frekuensi kejadian
buruk, efek samping serius, efek samping terkait infus, CTCAE grade 3 atau efek samping buruk, dan
mempelajari efek samping terkait obat. Kejadian buruk yang serius didefinisikan sebagai setiap kejadian
buruk yang memerlukan perpanjangan tinggal di rumah sakit, mengakibatkan ketidakmampuan atau
disfungsi yang persisten atau signifikan, menyebabkan anomali bawaan atau cacat lahir, dianggap
penting secara medis, mengakibatkan kematian, atau mengancam jiwa. Hasil sekunder adalah
menetapkan dosis maksimum yang dapat ditoleransi dan dosis fase 2 yang direkomendasikan,
tolerabilitas jangka panjang dari tisotumab vedotin (termasuk gangguan kulit, kejadian perdarahan, dan
neuropati), profil farmakokinetik, dan aktivitas antitumor dari tisotumab vedotin. Titik akhir aktivitas
antitumor yang ditentukan sebelumnya meliputi proporsi pasien yang memiliki respons objektif (respons
lengkap atau respons parsial); mereka yang mencapai pengendalian penyakit (respons lengkap, respons
parsial, atau penyakit stabil); kelangsungan hidup bebas perkembangan, didefinisikan sebagai jumlah
hari dari hari pertama siklus pertama hingga penyakit progresif pertama atau kematian; dan durasi
respon, didefinisikan sebagai jumlah hari dari respon tumor objektif pertama yang didokumentasikan
(lengkap atau sebagian) hingga tanggal penyakit progresif pertama atau kematian.

Hasil uji coba ini mendukung penggunaan pendekatan antibodi-obat berbasis konjugat untuk faktor
jaringan target, inisiator utama jalur ekstrinsik pembekuan darah.4 Parameter koagulasi, seperti waktu
protrombin dan waktu tromboplastin parsial yang diaktifkan, tidak terpengaruh. oleh administrasi
vedotin tisotumab. Lebih lanjut, meskipun epistaksis grade 1-2 terjadi pada 69% pasien yang menerima
tisotumab vedotin, tidak ada perdarahan grade 4-5 yang terlihat pada pasien dalam fase ekspansi dosis.
Temuan ini menguatkan studi toksikologi non-klinis sebelumnya dari tisotumab vedotin pada monyet
cynomolgus, yang tidak mempengaruhi waktu perdarahan fungsional atau parameter sistemik koagulasi
pada dosis hingga 5-6 mg / kg.1

Meskipun percobaan ini tidak dirancang atau diberdayakan untuk menilai aktivitas antitumor, kami
melaporkan aktivitas antitumor pendahuluan untuk tisotumab vedotin pada populasi luas pasien dengan
kanker pretreatment, lanjut secara lokal atau metastasis (atau keduanya) kandung kemih, serviks,
endometrium, kerongkongan, paru-paru, dan ovarium. Sampel biopsi atau arsip dikumpulkan pada awal
penelitian untuk semua pasien, dan analisis kami yang berkelanjutan akan menilai korelasi antara
ekspresi faktor jaringan tumor dan aktivitas antitumor tisotumab vedotin untuk menilai nilai ekspresi
faktor jaringan sebagai biomarker untuk respons pengobatan. Keterbatasan fase 1-2 studi label terbuka
ini termasuk ukuran sampel kecil dalam beberapa jenis tumor dan tidak adanya kelangsungan hidup
secara keseluruhan sebagai titik akhir yang ditentukan sebelumnya

Singkatnya, temuan kami mendukung penyelidikan lebih lanjut dari tisotumab vedotin. Beberapa
penelitian sedang berlangsung, termasuk InnovaTV 207 dan InnovaTV 204. InnovaTV 207
(NCT03485209) adalah studi fase 2 yang sedang berlangsung yang mengevaluasi aktivitas, keamanan,
dan tolerabilitas monoterapi tisotumab vedotin yang diberikan setiap 3 minggu pada pasien dengan
kekambuhan, kanker stadium lanjut atau metastatik lokal yang kambuh. , kanker paru skuamosa non sel
kecil, kanker pankreas, atau karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher. Menyusul dari kegiatan
awal yang menggembirakan terlihat dalam kohort kanker serviks dalam penelitian ini, InnovaTV 204
(NCT03438396) adalah studi fase 2 yang sedang berlangsung mengevaluasi aktivitas, keamanan, dan
tolerabilitas monoterapi tisotumab vedotin pada pasien dengan kanker serviks berulang atau metastasis
yang memiliki berkembang selama atau setelah perawatan dengan terapi lini pertama standar.

studies.

Summary of clinical trial phases

Phase Primary goal Dose Patient Typical Success Notes

monitor number rate[2]
of
participa
nts

Preclini Testing of unrestricted scientific not

cal drug in non- researc applicable
human her (in vitro
subjects, to and
gather animal
 efficacy, studies
toxicity and only)
pharmacokinet
ic information

Phase 0 Pharmacokine very small, clinical 10 people often

tics; subtherape researc skipped
particularly, utic her for
oral phase I
bioavailability
and half-life of
the drug

Phase I Testing of often clinical 20–100 approximat determin

drug on subtherape researc normal ely 70% es
healthy utic, but her healthy whether
volunteers for with volunteer drug is
safety; ascending s (or for safe to
involves doses cancer check for
testing drugs, efficacy
multiple doses cancer
(dose-ranging) patients)

Phase II Testing of therapeutic clinical 100–300 approximat determin

drug on dose researc patients ely 33% es
patients to her with whether
assess specific drug can
efficacy and diseases have any
side effects efficacy;
at this
point, the
drug is
not
presume
d to have
any
therapeu
tic effect
whatsoe
ver

Phase Testing of therapeutic clinical 300– 25–30% determin

III drug on researc 3,000 es a
 patients to dose her and patients drug's
assess personal with therapeu
efficacy, physicia specific tic effect;
effectiveness n diseases at this
and safety point, the
drug is
presume
d to have
some
effect

Phase Post therapeutic personal anyone N/A watch

IV marketing dose physicia seeking drug's
surveillance – n treatment long-
watching drug from their term
use in public physician effects