FARMAKOLOGI MOLEKULER

Tisotumab vedotin in patients with advanced or

metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-
human, multicentre, phase 1–2 trial
Kelompok 1

1.Cindy Ramadhani Sapni 111710200000

2.Audina Nurjannah 11171020000012
3.Feby Dita Aprilia 11171020000019
4.Siti Nazilatur Rahma 111710200000

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UIN SYARIFHIDAYATULLAH JAKARTA
OKTOBER/2019
FARMAKOKINETIK
 TITOSUMAB VEDOTIN
Obat Kanker
Tisotumab vedotin adalah konjugat obat antibodi
manusia pertama yang diarahkan pada factor
jaringan (protein yang terlibat dalam pensinyalan
tumor dan angiogenesis) yang secara klinis telah
teruji adanya aktivitas anti tumor.
Tisotumab vedotin terdiri dari antibodi monoklonal
manusia(mAb) yang spesifik untuk factor jaringan
manusia dan digabungkan secara kovalen melalui
penghambatan peptide protease- cleavable menuju
monomethyl auristatin E (MMAE). MMAE adalah
agen pengganggu mikrotubulus yang menghasilkan
penghentian siklus sel pada fase G2 /M.
The Power of PowerPoint |
thepopp.com
5
 FAKTOR JARINGAN
Tissue Factor

Definisi
TF adalah glikoprotein transmembran yang berfungsi sebagai inisiator jalur utama jaringan faktor pembekuan darah, juga
dikenal sebagai jalur koagulasi ekstrinsik(factor pembekuan darah) yang terlibat dalam angiogenesis, adhesi sel,
motilitas, dan kelangsungan hidup sel, dan secara berlebihan diekspresikan melalui berbagai macam tumor.

Target TF
Fungsi untuk ADC
Peran factor
Faktor jaringan
jaringan
(TF), juga
padadisebut
kankertromboplastin,
ditekankan olehfaktor
ekspresinya
III, atau CD142,
diberbagai
secara
tumor.
jelas
Sebagai
diekspresikan
contoh, dalam
persentase
banyak
tinggi
kanker,
termasukfactor
jaringan kanker
daripankreas,
biopsi tumor,
paru-paru,
sepertileher
yangrahim,
dinilaiprostat,
oleh imunohistokimia.
kandung kemih, ovarium, payudara, dan kanker usus besar.
Maka dari itu kemungkinan faktor jaringan digunakan sebagai target baru untuk ADC.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
6
 IMUNOHISTOKIMIA

Imunohistokimia adalah suatu metode untuk mendeteksi keberadaan molekul atau berbagai macam komponen yang
terdapat di dalam sel atau jaringan dengan menggunakan prinsip reaksi antara antigen dengan antibody.
Imunohistokimia terlihat pada kanker serviks (100%), kanker paru-paru non-sel kecil (34-88%), kanker endometrium
(14-100%) , kanker prostat (47-75%), kanker ovarium(75-100%), kanker esofagus (43-91%), dan kanker kandung
kemih (78%). Ekspresi factor jaringan ditingkatkan pada kanker melalui kejadian onkogenik, onkogenik adalah gen
yang termodifikasi sehingga meningkatkan sel tumor, seperti aktivasi konstitutif dari jalur pensinyalan MAPK dan
PI3K, pensinyalan yang diinduksi hipoksia, dan hilangnya gen penekan tumor.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
7
 TF-011-MMAE
Definisi
• TF-011-MMAE, sebuah ADC yang terdiri dari
antibodi monoklonal spesifik faktor jaringan
manusia, penghubung protease-terbelah, dan
agen sitotoksik MMA yang kuat.
• TF-011-MMAE adalah ADC pertama yang
menggunakan antibodi spesifik faktor jaringan
untuk mengirimkan agen sitotoksik ke sel tumor.
• TF-011-MMAE menunjukkan aktivitas antitumor
yang sangat baik in vivo, dengan pembunuhan
sel yang dimediasi auristatin sebagai
mekanisme aksi yang dominan.
Mekanisme Kerja
TF-011-MMAE menginduksi regresi tumor lengkap dalam
model PDX, bahkan jika hanya sub populasi dari sel-sel
tumor yang mengekspresikan faktor jaringan. Model PDX
dianggap mewakili heterogenitas genetik dan histologis
pada tumor manusia, dan kemanjuran pengobatan dalam
model tersebut terbukti memiliki nilai prediktif untuk klinik.
Potensi tinggi TF-011-MMAE pada tumor dengan
ekspresi target non homogen mungkin terkait dengan
kapasitas MMAE untuk menyebabkan efek pengamat
dengan difusi melintasi membran sel setelah pelepasan
intraseluler. Terutama pada tumor, di mana penetrasi
antibodi mungkin terbatas, ini mungkin menjadi
keuntungan utama.
faktor jaringan memainkan peran penting dalam
koagulasi dan hemostasis
The Power of PowerPoint |
thepopp.com
8
 MEKANISME KERJA TF-011-MMAE

TF-011-MMAE menginduksi regresi tumor lengkap dalam model PDX, bahkan jika hanya sub populasi dari sel-sel tumor
yang mengekspresikan faktor jaringan. Model PDX dianggap mewakili heterogenitas genetik dan histologis pada tumor
manusia, dan kemanjuran pengobatan dalam model tersebut terbukti memiliki nilai prediktif untuk klinik. Potensi tinggi
TF-011-MMAE pada tumor dengan ekspresi target non homogen mungkin terkait dengan kapasitas MMAE untuk
menyebabkan efek pengamat dengan difusi melintasi membran sel setelah pelepasan intraseluler. Terutama pada tumor,
di mana penetrasi antibodi mungkin terbatas, ini mungkin menjadi keuntungan utama. faktor jaringan memainkan peran
penting dalam koagulasi dan hemostasis.
Studi in vitro ini menunjukkan bahwa TF-011 termasuk kategori antibodi yang menghambat pengikatan FVIIa dan / atau
TF: pensinyalan intraseluler yang diinduksi FVIIa dengan dampak kecil pada aktivitas prokoagulan faktor jaringan. maka
TF-011 menunjukkan dampak minimal pada koagulasi

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
9
 2. Internalisation of
tisotumab vedotin

1. Binding to TF
3. Intracellular trafficking
to the lysosomes

4. Enzymatic
5.MMAE induces cell
death by microtubule degradation
disruption of tisotumab
vedotin,
intracellular
release of
6.Release of MMAE in tumour MMAE
microenvironment induces bystander
killing of neighbouring cancer cells

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
10
 MEKANISME KERJA

Mekanisme aksi dominan tisotumab vedotin dalam uji praklinis adalah membunuh sel tumor yang dimediasi oleh MMAE. Kemudian tisotumab vedotin
mengikat factor jaringan, kompleks yang dihasilkan dimasukan dan dibawa menuju lisosom di mana linker dibelah secara enzimatik, melepaskan MMAE
dalam sel tumor yang ditargetkan. Kemudian MMAE mengikat tubulin dan mengganggu polimerisasi mikrotubulus, menghasilkan G2 / Penangkapan
dan apoptosis siklus sel M. Sebagai molekul sel permeabel, MMAE juga dapat berdifusi ke dalam lingkungan mikro tumor, di mana ia dapat
menginduksi kematian yang terjadi secara terpisah dari sel-sel pembagi di sekitarnya
Efek antitumor ini semakin ditingkatkan oleh kapasitas tisotumab vedotin untuk mengikat FcγRIIIa pada sel-sel pembunuh alami yang berdekatan, yang
mengarah pada sitotoksisitas seluler yang tergantung-antibodi dari sel-sel tumor yang mengekspresikan faktor jaringan. Konjugat obat antibody
berbasis-MMAE juga telah terbukti menginduksi kematian sel imunogenik, yang dapat mengaktifkan respons imun bawaan dan adaptif terhadap antigen
tumor. Dalam studi praklinis, tisotumab vedotin memiliki aktivitas antitumor yang kuat secara in vitro dan xenograft models in vivo, menggunakan model
yang berasal dari beberapa tumor, termasuk kandung kemih, prostat, paru-paru, pankreas, ovarium, dan serviks, yang menunjukkan ekspresi diferensial
faktor jaringan. InnovaTV 201 adalah uji klinis pertama pada manusia dari tisotumab vedotin. Percobaan pertama, fase 1-2 ini telah memvalidasi
penargetan faktor jaringan untuk pengobatan kanker lanjut, dan telah menunjukkan bahwa tisotumab vedotin memiliki aktivitas antitumor yang
menggembirakan pada pasien dengan beberapa tumor berbeda yang diketahui mengekspresikan faktor jaringan.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
11
 KEAMANAN

Resiko terhadap subjek atau pasien, biasanya dinilai dengan pengujian laboratorium
(kimia klinis dan hematologi), pemeriksaan fisik (tanda-tanda fital), kejadian yang
merugikan klinis, dan tes lainnya (EKG, opthalmologi)
Efek Samping
• Epistaksis • Muntah
• Kelelahan • Neuropati perifer
• Mual • Mata kering
• Alopecia • Sakit perut
• Konjungtivitis • Anemia
• Penurunan nafsu makan • Hipokalaemia
• Konstipasi • Hiponatremia
• Diare
 Sejauh ini, obat Tisotumab Vedotin baru diuji coba pada penderita kanker stadium lanjut
lantaran ada risiko efek samping yang berbahaya, sama seperti kanker. Namun efek samping
tersebut dapat dikendalikan (Johann S de Bono, 2019).
 TOLERABILITAS

Definisi
mewakili sejauh mana efek samping yang jelas
dapat ditoleransi oleh subjek / pasien.

Tolerability isn’t
same with safety
Penilaian
Terapi yang aman tidak selalu dapat
Tolerabilitas ditoleransi,pasien tidak akan mengambil
pengobatan karena beban efek samping
Parameter CTCAE
yang mengganggu gaya hidup atau
menggunakan sistem kelas
kualitas hidup dan pengobatan tidak
organ misalnya, gangguan
sistem limfa, gangguan jantung, Penilaian efektif.
gangguan telinga dll.
Tolerabilitas
Menggunakan parameter CTCAE untuk
mengukur tingkat toleransi yang dapat
diterima oleh pasien.
The Power of PowerPoint | thepopp.com 16
 Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE)
Kriteria Terminologi untuk Kejadian Buruk

Definisi
• Kriteria Terminologi Umum NCI untuk Kejadian Buruk adalah terminologi deskriptif yang dapat digunakan untuk
pelaporan Kejadian Buruk (AE). Skala penilaian (tingkat keparahan) disediakan untuk setiap jangka waktu AE
(Adverse Event).

• Adverse Event (AE) / Kejadian Buruk adalah tanda yang tidak diinginkan (termasuk temuan laboratorium yang tidak
normal) seperti gejala, atau penyakit yang secara temporer terkait dengan penggunaan perawatan atau prosedur
medis yang mungkin atau mungkin tidak dianggap terkait dengan perawatan atau prosedur medis. AE adalah istilah
yang merupakan representasi dari peristiwa spesifik yang digunakan untuk dokumentasi medis dan analisis ilmiah.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
19
Grade untuk CTCAE

Ringan; gejala asimptomatik atau ringan; hanya pengamatan klinis atau diagnostik;
Grade 1 intervensi tidak ditunjukkan.

Sedang; intervensi minimal, lokal atau non-invasif ditunjukkan; membatasi ADL

Grade 2 instrumental sesuai usia*

Parah atau signifikan secara medis tetapi tidak langsung mengancam jiwa; rawat
Grade 3 inap atau perpanjangan rawat inap yang ditunjukkan; melumpuhkan; membatasi
perawatan diri ADL**

Grade 4 Konsekuensi yang mengancam jiwa; intervensi mendesak diindikasikan.

Grade 5 Kematian

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
20
 Activities of Daily Living (ADL)

Aktivitas Kehidupan Sehari-hari (ADL)* Instrumental ADL merujuk pada menyiapkan makanan,
berbelanja bahan makanan atau pakaian, menggunakan telepon, mengelola uang, dll.** Perawatan
diri ADL merujuk pada mandi, berpakaian dan membuka pakaian, memberi makan sendiri,
menggunakan toilet, minum obat, dan tidak terbaring di tempat tidur.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
21
 Contoh kasus ADL Gejala Tinnitus
Gangguan yang ditandai dengan suara di telinga, seperti dering, mendengung, menderu atau mengklik.

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Ringan Sedang Parah
Intervensi tidak ditunjukkan membatasi ADL instrumental membatasi perawatan diri ADL

Mengancam Jiwa Kematian

0 0

Grade 4 Grade 5

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
22
 Hasil Uji Coba Titosumab Vedotin
Hasil Utama
adalah keamanan dan tolerabilitas tisotumab
vedotin, yang dinilai dengan frekuensi kejadian
buruk, efek samping serius, efek samping yang
membutuhkan perawatan rumah sakit, CTCAE
grade 3 atau efek samping buruk, dan mempelajari
efek samping terkait obat.
Hasil Sekunder
adalah menetapkan dosis maksimum yang dapat
ditoleransi dan dosis yang direkomendasikan,
tolerabilitas jangka panjang dari tisotumab vedotin
yang dinilai adalah (termasuk gangguan kulit,
kejadian perdarahan, dan neuropati), profil
farmakokinetik, dan aktivitas antitumor dari
tisotumab vedotin.
The Power of PowerPoint |
thepopp.com
23
 Hasil Uji Coba Titosumab Vedotin
Metode yang digunakan
Metode yang digunakan adalah ADC untuk faktor
jaringan target , Konjugat obat-antibodi atau ADC
adalah kelas obat biofarmasi yang dirancang
sebagai terapi bertarget untuk mengobati kanker.
Tidak seperti kemoterapi, ADC dimaksudkan untuk
menargetkan dan membunuh sel-sel tumor sambil
menyelamatkan sel-sel sehat.
Parameter yang dinilai
Titosumab Vedotin tidak mempengaruhi atau tidak
ada efek samping pada waktu protombin dan waktu
tromboplastin parsial. Tetapi obat ini memiliki
tolerabilitas pada epistaksis (Pendarahan hidung)
terjadi pada grade 1-2, tetapi tidak terjadi
pendarahan darah pada grade 4-5 yang terlihat
pada fase ekspansi dosis.
• Temuan ini menguatkan studi toksikologi non-
klinis sebelumnya dari tisotumab vedotin pada
monyet cynomolgus, yang tidak mempengaruhi
waktu perdarahan fungsional atau parameter
sistemik koagulasi pada dosis hingga 5-6 mg /
kg.
The Power of PowerPoint |
thepopp.com
24
 Cara membaca hasil Epitaksis
dengan CTCAE
Definisi: Gangguan yang ditandai dengan sensasi tidak nyaman saat bernafas.

AE/ Kejadian Buruk Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5

Epitaksis Gejala ringan; Terjadinya Gejala sedang; Interfusi, radiologis, Konsekuensi yang Kematian. Tidak terjadi
pendarahan yang intervensi medis endoskopi, atau mengancam jiwa. Tidak pendarahan yang
disebabkan Tisotumab diindikasikan (mis., intervensi operasi terjadi pendarahan yang menyebabkan kematian
Vedotin pengemasan hidung, diindikasikan. Tidak mengancam jiwa.
kauterisasi; vasokonstrik terjadi pendarahan yang
topikal). Terjadi menyebabkan operasi.
pendarahan

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
25
 ENDPOINT
Merupakan nilai keseluruhan mencakup tolerabilitas dan keamanan.

Definisi
Titik akhir adalah hasil utama yang diukur dengan uji klinis. Obat kanker, misalnya, mungkin menggunakan survival
sebagai titik akhir, membandingkan tingkat kelangsungan hidup lima tahun pasien yang menggunakan terapi
eksperimental terhadap tingkat kelangsungan hidup lima tahun pasien yang menggunakan pengobatan lain atau
plasebo. Namun endpoint dalam jurnal ini masih belum ditentukan karena obat Tisotumab vedotin masih dalam proses
pengujian

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
26
 ENDPOINT

Disease Free Survival Progresi Free Survival

Tingkat Respons
Lamanya waktu antara pengobatan Lamanya waktu antara pengobatan Persentase pasien yang kankernya
dan kambuh. Titik akhir ini umumnya dan memburuknya penyakit yang menyusut atau menghilang setelah
digunakan dengan perawatan yang terukur. perawatan.
meninggalkan pasien tanpa tanda-
tanda penyakit yang terdeteksi, seperti
operasi.

Overall Survival Quality of Life

Waktu antara perawatan dan kematian. Dampak obat terhadap rasa sakit atau
mengukur dampak pengobatan setelah gejala lain yang terkait dengan suatu
kambuh dan dampak kelangsungan kondisi.
hidup dari efek samping pengobatan.

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
27
Swelling agent dapat dikategorikan menjadi 2, yaitu :
• Polisakarida Alami : Dietary fibers/serat makanan, alginicacids/alginate,amylose,
arabinogalactans, chitosan, chondroitin sulfate, cyclodextrin, dextran, galactomannans,
gellan, konjac, guar gum, inulin, karaya gum, laminarin, locust bean gum, pectins, pullulan,
rice bran, scleroglucan, tragacanth, wheat starch/pati gandum, xanthan.
• Polimer sintetik : Cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone,
carboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide cellulose, starch,
superporous hydrogels, polyacrylamide, polysopropyl acrylamide, crosslinked starch

Contoh obat : Klordiazepoksid Hidroklorida

 KESIMPULAN

HASIL UJI OBAT

Meskipun percobaan ini tidak dirancang untuk menilai aktivitas antitumor, jurnal ini melaporkan aktivitas antitumor pendahuluan
untuk tisotumab vedotin pada pasien dengan kanker pretreatment, kanker kandung kemih secara metastatis ataupun lokal,
kanker serviks, kanker endometrium, kanker kerongkongan, kanker paru-paru, dan ovarium.
Singkatnya, jurnal ini mendukung penyelidikan lebih lanjut dari tisotumab vedotin. Beberapa penelitian sedang berlangsung,
termasuk InnovaTV 207 dan InnovaTV 204. InnovaTV 207 (NCT03485209) adalah studi fase 2 yang sedang berlangsung yang
mengevaluasi aktivitas, keamanan, dan tolerabilitas monoterapi tisotumab vedotin yang diberikan setiap 3 minggu pada pasien
dengan kekambuhan, kanker stadium lanjut atau metastatik lokal yang kambuh, kanker paru skuamosa non sel kecil, kanker
pankreas, atau karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher.
InnovaTV 204 (NCT03438396) adalah studi fase 2 yang sedang berlangsung mengevaluasi aktivitas, keamanan, dan
tolerabilitas monoterapi tisotumab vedotin pada pasien dengan kanker serviks berulang atau metastasis yang memiliki
berkembang selama atau setelah perawatan dengan terapi lini pertama standar

The Power of PowerPoint |

thepopp.com
30
 High Density

Sistem ini mempunyai massa jenis kurang lebih 3g/cm3 sehingga dapat bertahan di
rongga dalam lambung dan dapat bertahan dari gerakan peristaltik. Kesulitan
formulasi yang dihadapi berhubungan dengan besarnya jumlah obat (>50%) dan
menyesuaikan berat jenis antara 2,4-2,8 g/cm3. Pelicin sepeti barium sulphate, zinc
oxide, titanium oxide dan iron powder harus ditambahkan pada formulasi high
density system (Dhosi dan Thank, 2012).
 OBAT MATA

Bagian utama mata yang dijadikan target untuk

pemberian obat mata adalah:

1. Konjungtiva
2. Kornea
3. Cairan lakrimal.
 Buffer
• Larutan pH / pemasukan buffer
• PH dan kontrol pH formulasi okular adalah penentu penting stabilitas agen terapeutik,
penerimaan okular dari formulasi dan penyerapan obat melintasi kornea.
• Idealnya pH formulasi haruslah yang memaksimalkan stabilitas kimia (dan, jika perlu,
penyerapan) dari zat terapeutik. Masalah ini sangat penting karena pengaruh pH pada
stabilitas obat alkaloid, misalnya atropin, pilocarpine, carbochol. Seperti disorot dalam
bagian sebelumnya, pH dan kapasitas buffer secara langsung mempengaruhi
ketidaknyamanan selanjutnya dari formulasi.
• Idealnya pH larutan okular harus dikontrol pada 7,4 karena ini adalah pH cairan air
mata. Namun, pilihan pH formulasi juga ditentukan oleh stabilitas zat terapeutik pada pH
tersebut (yang pada gilirannya berfungsi untuk menentukan umur simpan formulasi) dan
apakah (atau tidak) penyerapan zat aktif melintasi diperlukan kornea.
 Stabilitas Kimia

Menariknya, paparan suhu tinggi, seperti yang ditemui selama sterilisasi panas-
lembab, juga mengurangi stabilitas agen terapeutik ini (meskipun ini secara
signifikan kurang dalam formulasi pH rendah). Oleh karena itu, pemilihan pH juga
dapat mempengaruhi metode dimana formulasi disterilkan. Yang penting, jika pH
larutan alkaloid buffer ke pH 6,8 (misalnya menggunakan buffer fosfat), formulasi
tidak boleh disterilkan menggunakan metode termal. Untuk tujuan ini digunakan
persiapan aseptik yang melibatkan filtrasi steril.
 Agen Pemodifikasi Viskositas
• Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose USP) . Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
adalah turunan selulosa yang dimetilasi sebagian dan O- (2-hidroksipropilasi). Dalam
formulasi okular berair HPMC digunakan dalam konsentrasi 0,45-1,0% b / b.
• Alkohol polivinil). Ini adalah polimer vinil yang larut dalam air yang tersedia dalam tiga
tingkatan: (1) viskositas tinggi (berat molekul rata-rata 200 000 g / mol); (2) viskositas
sedang (berat molekul rata-rata 130.000 g / mol); dan (3) viskositas rendah (berat molekul
rata-rata 20 000 g / mol). Ini digunakan untuk meningkatkan viskositas formulasi okular
dalam konsentrasi mulai dari 0,25% sampai 3,00% b / b (konsentrasi aktual tergantung pada
berat molekul polimer yang digunakan).
• Poli (asam akrilat). Ini adalah polimer akrilat yang larut dalam air yang dihubungkan silang
dengan alil sukrosa atau eter eter pentaeritritol. Ini terutama digunakan dalam formulasi air
mata untuk pengobatan sindrom mata kering. Namun, dapat digunakan untuk meningkatkan
viskositas formulasi okular yang mengandung zat terapeutik
 Pengawet
• Benzalkonium klorida : Ini adalah campuran alkylbenzyldimethylammonium chloride yang
digunakan dalam larutan okuler / suspensi pada konsentrasi antara 0,002% dan 0,02% b / v
(biasanya 0,01% b / v). Resistensi mikroorganisme tertentu yang merupakan patogen okular
terhadap benzalkonium klorida (terutama Pseudomonas aeruginosa) telah diamati. Oleh
karena itu, adalah kebiasaan untuk memasukkan 0,1% b / v disodium edetate (disodium
EDTA) dalam formulasi okular di mana benzalkonium klorida digunakan. Zat ini bertindak
untuk meningkatkan aktivitas antimikroba benzalkonium klorida dengan mengkelat kation
divalen dalam membran luar sel bakteri, sehingga membuat bakteri lebih permeabel
terhadap difusi zat antimikroba. Sifat antimikroba dari benzalkonium klorida berkurang
setiap kali pH formulasi turun di bawah 5.
• Benzethonium chloride : (tidak seperti benzalkonium chloride) adalah senyawa murni (dan
bukan campuran senyawa). Ini biasanya digunakan dalam formulasi oftalmik dalam kisaran
konsentrasi 0,01-0,02% b / v (meskipun telah dilaporkan menunjukkan aktivitas antimikroba
yang lebih rendah daripada benzalkonium klorida).
 Antioksidan

Seperti dalam formulasi lain, antioksidan dapat ditambahkan ke larutan / suspensi

okular untuk mengoptimalkan stabilitas agen terapeutik yang terdegradasi oleh
oksidasi, misalnya epinefrin. Sodium metabisulfit (sekitar 0,3%) adalah contoh
antioksidan yang biasa digunakan untuk tujuan ini.
 Agen Permukaan Aktif

Zat aktif permukaan terutama digunakan dalam suspensi berair untuk meningkatkan
stabilitas fisik partikel yang terdispersi; Namun, ada laporan mengenai penggunaan
agen ini untuk melarutkan agen terapi dalam larutan mata berair. Salah satu
perhatian utama mengenai penggunaan agen aktif permukaan dalam bentuk
sediaan okular adalah potensi toksisitas / iritasi. Oleh karena itu, surfaktan non ionik
lebih disukai (dan terutama) digunakan sedangkan penggunaan surfaktan anionik
pada bentuk larutan / suspensi bentuk okular dihindari.
 OBAT KULIT

Obat topikal merupakan salah satu bentuk obat yang sering dipakai dalam terapi
dermatologi. Obat ini terdiri dari vehikulum (bahan pembawa) dan zat aktif.
Salep (unguenta menurut FI III) adalah sediaan setengah padat yang mudah dioleskan
dan digunakan sebagai obat luar.
Bahan obat harus larut atau terdispersi homogen ke dalam dasar salep yang cocok
Menurut titik pandang secara terapetis dan dermatologis :

1. Salep epidermik (salap pelindung)

Melindungi kulit atau mengobati epithelium (menghasilkan efek lokal), sebagai vehikulum
sering dipakai vaselin atau campuran hidrokarbon.
2. Salep endodermik (salap penetrasi)
Bahan obat berpenetrasi melalui kulit sehingga bekerja lebih dalam dari permukaan kulit.
Vehikulum berupa lemak. Contoh: adeps lanae/lanolin atau campuran kolesterol, stearil
alkohol, cera alba, dan vaselin album.
3. Salep diadermik (salap resorpsi)
Pelepasan bahan obat menembus ke dalam tubuh melalui kulit dan menimbulkan efek tetap.
Misalnya salep yang mengandung senyawa raksa, iodida, dan belladonna. Vehikulum yang
digunakan lanolin, adeps lanae, dan oleum cacao.
Secara umum perjalanan sediaan topikal setelah diaplikasikan melewati tiga kompartemen
yaitu: permukaan kulit, stratum korneum, dan jaringan sehat.

Stratum korneum dapat berperan sebagai reservoir bagi vehikulum tempat sejumlah unsur
pada obat masih berkontak dengan permukaan kulit namun belum berpenetrasi tetapi tidak
dapat dihilangkan dengan cara digosok atau terhapus oleh pakaian.

Unsur vehikulum sediaan topikal dapat mengalami evaporasi, selanjutnya zat aktif
berikatan pada lapisan yang dilewati seperti pada epidermis, dermis. Pada kondisi tertentu
sediaan obat dapat membawa bahan aktif menembus hipodermis. Sementara itu, zat aktif pada
sediaan topikal akan diserap oleh vaskular kulit pada dermis dan hipodermis.
 Bahan Pembawa
Bahan pembawa yang banyak dipakai:
• Lanolin
Disebut juga adeps lanae, merupakan lemakbulu domba. Banyak digunakan pada produk
kosmetik dan pelumas. Sebagai bahan dasar salep lanolin bersifat hipoalergik diserap oleh kulit,
memfasilitasi bahan aktif obat yang dibawa.
• Paraben
Paraben (para-hidroksibenzoat) banyak di-gunakan sebagai pengawet sediaan topikal.Paraben
dapat juga bersifat fungisid dan bak-terisid lemah. Paraben banyak dipakai pada shampo, sediaan
pelembab, gel, pelumas, pasta gigi.
• Petrolatum
Merupakan sediaan semisolid yang terdiri dari hidrokarbon (jumlah karbon lebih dari 25).
Petrolatum (vaselin), misalnya vaselin album, diperoleh dari minyak bumi. Titik cair 10-50°C, dapat
mengikat kira-kira 30% air.
• Gliserin
Berupa senyawa cairan kental, tidak berwarna, tidak berbau. Gliserin memiliki 3 kelompok
hidroksil hidrofilik yang berperan sebagai pelarut dalam air.
 DS (Dasar Salep)

• Dasar Salep hidrokarbon: vaselin album dan parafin liquidum

• Dasar Salep serap: adeps lanae
• Dasar Salep yang dapat dicuci: emulsi minyak dalam air misalnya salep hidrofilik
• Dasar Salep larut air: PEG
Penetrasi secara

transepidermal

Penetrasi transepidermal
dapat secara interseluler dan
intraseluler. Penetrasi
interseluler merupakan jalur
yang dominan, obat akan Penetrasi secara
menembus stratum transfolikular
korneum melalui ruang Analisis penetrasi secara
antar sel pada lapisan lipid folikular muncul setelah
yang mengelilingi sel percobaan in vivo.
korneosit. Difusi dapat
Percobaan tersebut
memperlihatkan bahwa
berlangsung pada matriks
molekul kecil seperti
lipid protein dari stratum
kafein dapat berpenetrasi
korneum. Setelah berhasil
tidak hanya melewati sel-
menembus stratum korneum
sel korneum, tetapi juga
obat akan menembus
melalui rute folikular.
lapisan epidermis sehat di Obat berdifusi melalui
bawahnya, hingga akhirnya celah folikel rambut
berdifusi kepembuluh kapiler. dan juga kelenjar
sebasea untuk
Penetrasi secara
kemudian berdifusi ke
intraseluler terjadi melalui
kapiler.
difusi obat menembus
dinding stratum korneum
sel korneosit yang mati dan
juga melintasi matriks lipid
protein startum korneum,
kemudian melewatinya
menuju sel yang berada
dilapisan bawah sampai
pada kapiler di bawah
stratum basal epidermis dan
berdifusi ke kapiler.
 Absorpsi Sediaan Topikal Secara Umum

Saat suatu sediaan dioleskan ke kulit, absorpsinya akan melalui beberapa fase:
• Lag phase
Periode ini merupakan saat sediaan dioleskan dan belum melewati stratum
korneum, sehingga pada saat ini belum ditemukan bahan aktif obat dalam
pembuluh darah.
• Rising phase
Fase ini dimulai saat sebagian sediaan menembus stratum korneum, kemudian
memasuki kapiler dermis, sehingga dapat ditemukan dalam pembuluh darah.
• Falling phase
Fase ini merupakan fase pelepasan bahan aktif obat dari permukaan kulit dan
dapat dibawa ke kapiler dermis.
 Daftar Pustaka
Rocca, J. G., Omidin, H. dan Shah, K., 2003, Progresses in Gastro Drug Delivery
1 Systems, Business Briefing Pharmatech, 152, http://www. touchbriefings.com

Doshi, S. M. dan Tank, H. M., 2012, Gastro Retention – An Innoation Over Conventional
2 Poorly Soluble Drugs : A Review, International Journal Of Pharmaceutical and Chemical
Sciences (ISSN), 1 (2), 859-866.
Khan, Furquan N., Mohamed, H. G. dan Dehgan., 2009, Gastroretentive Drug Delivery
3
System, A Patent Perspective, International Journal of Health Research, 2 (1).
Chawla, G., Gupta, P., Koradadia, V. dan Bansal, A. K., 2003, A Means to Address
4 Regional Variability in Intestinal Drug Absorption Pharmaceutical Technology,
http://www.pharmtech.com

5
THANK YOU
ANY QUESTION ?