Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
cross-priming, telah dijelaskan pada bab sebelumnya
(lihat Bab 6, Gambar 6-20). Setelah CTL efektor
dihasilkan, mereka dapat mengenali dan membunuh
sel tumor tanpa memerlukan kostimulasi. Aplikasi
praktis dari konsep cross-priming adalah
menumbuhkan sel dendritik dari pasien kanker,
menginkubasi APC dengan sel atau antigen dari
tumor pasien tersebut, dan menggunakan APC
berdenyut antigen ini sebagai vaksin untuk
merangsang sel T anti tumor. tanggapan. Pentingnya
sel T helper CD4+ dalam kekebalan tumor masih
kurang jelas. Sel CD4+ mungkin berperan dalam
respons imun antitumor dengan menyediakan sitokin
untuk pengembangan CTL yang efektif (lihat Bab 9).
Selain itu, sel T pembantu yang spesifik untuk antigen
tumor dapat mengeluarkan sitokin, seperti TNF dan
IFN-γ, yang dapat meningkatkan ekspresi MHC kelas I
sel tumor dan kepekaan terhadap lisis oleh CTL. IFN-γ
juga dapat mengaktifkan makrofag untuk membunuh
sel tumor. Pentingnya IFN-γ dalam kekebalan tumor
ditunjukkan dengan ditemukannya peningkatan
kejadian tumor pada tikus knockout yang kekurangan
sitokin ini, reseptor IFN-γ, atau komponen kaskade
pensinyalan reseptor IFN-γ.
Antibodi
Tuan rumah pembawa tumor dapat menghasilkan
antibodi terhadap berbagai antigen tumor. Misalnya,
pasien dengan limfoma terkait EBV memiliki antibodi
serum terhadap antigen yang dikodekan EBV yang
diekspresikan pada permukaan sel limfoma. Antibodi
dapat membunuh sel tumor dengan mengaktifkan
komplemen atau dengan sitotoksisitas yang dimediasi sel
yang bergantung pada antibodi, di mana makrofag
pembawa reseptor Fc atau sel NK memediasi
pembunuhan tersebut. Namun, kemampuan antibodi
untuk mengeliminasi sel tumor sebagian besar telah
dibuktikan secara in vitro, dan terdapat sedikit bukti
untuk respon imun humoral yang efektif melawan tumor.
Beberapa antibodi anti tumor terapeutik efektif yang
diberikan secara pasif
pasien kemungkinan bekerja dengan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang
bergantung pada antibodi, seperti yang dibahas nanti.
PENGHINDARAN RESPONS KEKEBALAN OLEH TUMOR
Banyak kanker mengembangkan mekanisme yang
memungkinkan mereka menghindari respons imun
antitumor. Mekanisme ini secara luas dapat dibagi
menjadi mekanisme yang bersifat intrinsik pada sel
tumor dan mekanisme yang dimediasi oleh sel lain (Gbr.
17-5). Fokus utama imunologi tumor adalah untuk
memahami mekanisme penghindaran imun tumor,
dengan harapan bahwa intervensi untuk mencegah
penghindaran imun akan meningkatkan imunogenisitas
tumor dan memaksimalkan respons inang. Bukti
eksperimental pada model tikus menunjukkan bahwa
respons imun terhadap sel tumor memberikan tekanan
selektif yang menghasilkan kelangsungan hidup dan
perkembangan sel tumor varian dengan penurunan
imunogenisitas, sebuah proses yang disebut pengeditan
tumor. Misalnya, ketika tumor diinduksi oleh
pengobatan karsinogen pada tikus imunodefisiensi
atau imunokompeten dan tumor kemudian
ditransplantasikan ke tikus imunokompeten baru,
tumor yang berasal dari tikus imunodefisiensi lebih
sering ditolak oleh sistem kekebalan hewan
penerima daripada tumor yang berasal dari tikus
imunokompeten. Hasil ini menunjukkan bahwa
tumor yang berkembang dalam pengaturan sistem
kekebalan normal menjadi lebih sedikit
imunogenik dari waktu ke waktu, yang konsisten
dengan pemilihan varian sel yang kurang imunogenik.
Tumor immunoediting diduga mendasari munculnya
tumor yang “lolos” dari pengawasan imun. Kami
sekarang akan membahas mekanisme tumor intrinsik
dan ekstrinsik yang mungkin mendasari pengeditan
dan pelarian.
Mekanisme Intrinsik Penghindaran Kekebalan
oleh Sel Tumor
Beberapa sifat sel tumor memungkinkan mereka lolos
dari pertahanan inang.
Tumor mungkin kehilangan ekspresi antigen yang
menimbulkan respons imun."Varian kehilangan
antigen" seperti itu biasa terjadi pada tumor yang
tumbuh dengan cepat dan dapat dengan mudah
diinduksi dalam garis sel tumor melalui kultur dengan
antibodi spesifik tumor atau CTL. Mengingat tingkat
mitosis sel tumor yang tinggi dan ketidakstabilan
genetiknya, mutasi atau penghapusan gen yang
mengkode antigen tumor sering terjadi. Jika antigen ini
tidak diperlukan untuk pertumbuhan tumor atau
pemeliharaan fenotipe yang berubah, sel tumor antigen-
negatif memiliki keunggulan pertumbuhan di inang.
Analisis tumor yang ditransplantasikan secara serial dari
satu hewan ke hewan lain telah menunjukkan bahwa
hilangnya antigen yang dikenali oleh CTL spesifik tumor
berkorelasi dengan peningkatan pertumbuhan dan
potensi metastasis. Terlepas dari antigen spesifik tumor,
ekspresi MHC kelas I dapat diregulasi ke bawah pada sel
tumor sehingga tidak bisa
dikenali oleh CTL. Berbagai tumor menunjukkan
penurunan sintesis molekul MHC kelas I, β2-
mikroglobulin, atau komponen dari mesin
pengolah antigen, termasuk transporter yang
terkait dengan pemrosesan antigen dan beberapa
subunit dari proteasome. Mekanisme ini mungkin
merupakan adaptasi dari tumor yang muncul
sebagai respons terhadap tekanan seleksi
imunitas inang, dan mereka memungkinkan sel
tumor untuk menghindari respons imun yang
dimediasi sel T. Namun, tidak ada korelasi yang
jelas antara tingkat MHC
ekspresi pada berbagai sel tumor
eksperimental atau manusia dan pertumbuhan
in vivo sel-sel ini.
Antigen tumor mungkin tidak dapat diakses oleh
kekebalansistem. Antigen permukaan sel tumor
dapat disembunyikan dari sistem kekebalan tubuh
oleh molekul glikokaliks, seperti asam sialat yang
mengandung mukopolisakarida. Proses ini disebut
antigen masking dan mungkin a
konsekuensi dari fakta bahwa sel tumor sering
mengekspresikan lebih banyak molekul glikokaliks
daripada sel normal.
Tumor mungkin gagal menginduksi respons sel T efektor
yang kuat karena sebagian besar sel tumor tidak
mengekspresikan kostimulator atau MHC kelas II
molekul. Kostimulator diperlukan untuk inisiasi
respons sel T, dan molekul kelas II diperlukan untuk
aktivasi sel T pembantu, yang dalam beberapa
keadaan diperlukan untuk diferensiasi CTL. Oleh
karena itu, induksi respons sel T spesifik tumor
sering membutuhkan cross-priming oleh sel
dendritik, yang mengekspresikan kostimulator dan
molekul kelas II. Jika APC tersebut tidak cukup
mengambil dan menyajikan antigen tumor dan
mengaktifkan sel T pembantu, CTL khusus untuk sel
tumor mungkin tidak berkembang. Sel-sel tumor
yang ditransfeksi dengan gen yang mengkode
kostimulator B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86) mampu
menimbulkan respons imun yang dimediasi sel yang
kuat. Dapat diprediksi, CTL yang diinduksi oleh tumor
yang ditransfusikan B7 juga efektif melawan tumor
induk (B7-negatif) karena fase efektor dari
pembunuhan yang dimediasi CTL tidak memerlukan
kostimulasi (lihat Gambar 17-4). Seperti yang akan
kita lihat nanti, hasil eksperimen ini diperluas ke
situasi klinis sebagai
imunoterapi untuk tumor.
Tumor dapat melibatkan molekul yang menghambat
respons imun.Terdapat bukti eksperimental yang baik
bahwa respons sel T terhadap beberapa tumor dihambat
oleh keterlibatan CTLA-4 atau PD-1, dua jalur
penghambatan yang paling jelas dalam sel T (lihat Bab
14). Alasan yang mungkin untuk peran CTLA-4 ini adalah
bahwa antigen tumor disajikan oleh APC tanpa adanya
kekebalan bawaan yang kuat dan dengan demikian
dengan kostimulator B7 tingkat rendah. Tingkat rendah
ini mungkin cukup untuk melibatkan CTLA-4 reseptor
afinitas tinggi. PD-L1, protein keluarga B7 yang berikatan
dengan reseptor penghambat sel T PD-1 (lihat Bab 14),
diekspresikan pada banyak tumor manusia, dan
penelitian pada hewan menunjukkan bahwa respons sel
T anti tumor dikompromikan oleh PD-L1
ekspresi. PD-L1 pada APC juga dapat terlibat dalam
menghambat aktivasi sel T spesifik tumor. Sebagai
kita akan bahas nanti, sedang berlangsung uji
klinis blokade jalur CTLA-4 dan PD-L1/PD-1 untuk
meningkatkan imunitas tumor. Beberapa tumor
mengekspresikan Fas ligand (FasL), yang
mengenali kematian reseptor Fas pada leukosit
yang berusaha menyerang tumor; keterlibatan Fas
oleh FasL dapat mengakibatkan kematian
apoptosis leukosit. Pentingnya ini
mekanisme pelarian tumor tidak ditetapkan karena
FasL telah terdeteksi hanya pada beberapa tumor
spontan, dan ketika diekspresikan dalam tumor
melalui transfeksi gen, tidak selalu bersifat
protektif.