Imunologi Tumor

Mekanisme Pertahanan Tubuh Terhadap Infeksi Tumor 1.Antigen Tumor Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membrane sel.Perubahan-perubahan tersebut dapat menimbulkan respon system imun. Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel sehingga pejamu tidak memberikan respon imun yang diharapkan.Ada pula tumor yang tidak menimbulkan respon imun sama sekali yang disebut dengan Imunological escape.Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit untuk diketahui karena antigen tersebut tidak ditemukan pada sel asalnya,tetapi dibentuk oleh sel yang lain. Pembagian Antigen Tumor I. Berdasarkan penanda serologis,antigen tumor terdiri dari: adalah antigen yang hanya ditemukan pada tumor yang bersangkutan dan Antigen kelas

tidak pada sel normal atau keganasan lain. Antigen kelas ! adalah antigen yang juga ditemukan pada tumor lain.Antigen ini juga ditemukan dibeberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut diferensiasi autoantigen. Antigen kelas " adalah antigen yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas.Antigen kelas " lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas II. Berdasarkan penyebabnya dan !.

Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen. Antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia,mempunyai spesifisitas antigen masingmasing.#adi tumor-tumor yang timbul dari sel tunggal yang ditransformir memiliki antigen sama,sedangkan berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen yang sama,mempunyai antigen yang berbeda satu dari yang lain.$emikian pula dengan tumor yang ditimbulkan akibat radiasi.%leh karena antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia dan fisik tidak menunjukkan reaksi silang,maka cara-cara yang berdasarkan respon imun dalam diagnosis dan pengobatan tumor tersebut sulit diterapkan atau tidak mungkin.

Antigen tumor yang dicetuskan &irus

Tumor yang ditimbulkan &irus onkogenik $'A atau ('A menunjukkan reaksi silang yang luas.)etiap &irus tersebut mencetuskan ekspresi antigen yang sama yang tidak bergantung atas asal jaringan atau spesies.Bukti bah*a limfoma burkitt,karsinoma nasofaring dan leukemia sel T yang ditimbulkan &irus yaitu ditemukannya tumor asociated antigen+TAA, yang berbeda dari antigen &irion.Antigen tersebut biasanya shut off selama pematangan,tetapi diekspresikan kembali akibat deregulasi gen penjamu atau pengaruh &irus onkogenik. Antigen onkofetal Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya atau produknya yang dilepas kedalam darah yang mungkin ada dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan-orang normal.Produk tersebut dapat ditunjukkan dengan antisera spesifik yang dibuat dalam binatang yang allogeneic atau .enogeneic. /ontoh antigen onkofetal tersebut adalah carcinoembryonic antigen+/0A, yang ditemukan dalam serum penderita dengan kanker saluran cerna,terutama kanker kolon.Antigen /0A dapat dilepas kedalam sirkulasi dan ditemukan dalam serum penderita dengan berbagai neoplasma.1adar /0A yang meningkat+diatas !,2 mg-ml, ditemukan dalam sirkulasi penderita dengan kanker kolon,kanker pancreas,beberapa jenis kanker paru,kanker mammae dan lambung./0A telah pula ditemukan dalam darah penderita non-neoplastik seperti emfisema,colitis ulseratif,pancreatitis,peminum alcohol dan perokok.Antigen onkofetal lainnya yaitu A3P yang ditemukan dalam kadar tinggi dalam serum fetus normal,eritroblastoma testis dan hepatoma. Antigen tumor spontan Tumor spontan adalah tumor yang timbul dengan sebab yang belum diketahui.)ampai sekarang antigen permukaan pada kebanyakan tumor spontan hanya dapat ditemukan dengan bantuan serum allogeneic atau .enogeneic.$engan adanya teknik canggih,antibodi telah dapat ditemukan pada beberapa tumor antara lain melanoma.

2.Respon Imun Terhadap Tumor 0fektor imun humoral dan selular dapat menghancurkan sel tumor in &itro.Pada umumnya,destruksi sel tumor melalui mekanisme tersebut lebih efisien bila sel tumor ada dalam suspensi.$estruksi tumor sulit dibuktikan pada tumor yang padat.

Respon Imun Alamiah Pada Tumor Imunitas alamiah terhadap sel tumor terjadi dengan kemampuan sel untuk melisis sel tumor secara spontan,tanpa melalui proses sensitisasi sebelumnya.)el efektor pada respon alamiah terhadap sel kanker atau sel tumor adalah sel fagosit mononuclear,sel P4' dan sel '1.)el-sel tersebut berbeda dengan sel Tc yang memiliki memori dan memerlukan presentasi 45/ sebagai mediator.Proses sitolisis terjadi terhadap bermacam-macam sel sasaran.4ekanisme yang terjadi adalah dengan mengakti&asi makrofag.sel P4',dan sel '1 yang akan menyebabkan sitostasis,sel menjadi lisis,dan menghambat pertumbuhans sel.Pada respon imun alamiah terhadap sel tumor tidak terbentuk antibodi terhadap antigen tumor spesifik. Pearanan Antibodi Pada Imunitas Tumor 4eskipun pada tumor,imunitas selular lebih banyak berperan daripada imunitas humoral,tetapi tubuh membentuk juga antibody terhadap antigen tumor.Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen,atau melalui sel efektor A$// yang memilki reseptor 3c misalnya sel 1 dan makrofag+opsonisasi, atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor.Pada penderita kanker sering ditemukan kompleks imun,tetapi pada kebanyakan kanker sifatnya masih belum jelas.$engan bantuan antibody monoclonal terhadap leukosit dan subpopulasinya,sifat selular dari infiltrate inflamasi dapat dianalisa lebih baik.Antibodi dapat ditemukan dalam serum penderita kanker tau pada binatang yang distimulasi dengan sel tumor atau sel kanker. Antibodi diduga lebih berperan terhadap sel yang bebas+leukemia,metastase tumor, terhadap tumor yang padat,mungkin dengan membentuk komplek imun dan dengan demikian mencegah sitotoksisitas sel T. Peranan Selular Pada Imunitas Tumor Perkembangan sel limfoid yang tidak terkendalikan dapat mengakibatkan kelainan limfoproliferatif,yang ada pada umumnya tergolong keganasan,misalnya leukemia,limfoma dan diskrasia sel plasma.Perkembangan mutakhir dalam imunologi telah meningkatkan pengetahuan dan memperluas *a*asan kita tentang diferensiasi leukosit dan asal-usul sel leukemik.Pad sat ini telah dimungkinkan untuk menentukan stadium diferensiasi limfosit dan granulosit dengan menggunakan antibodi monoklonal spesifik yang dapat mengidentitifikasi imunofenotip atau penanda permukaan sel leukosit yang dikelompokkan dalam berbagai clusters of differentiation+/$,. )elain itu perkembangan bioteknologi dan penggunaan probe molekuler memungkinkan identifikasi rearrangement $'A immunoglobulin maupun reseptor sel

T+Tc(, yang juga dapat digunakan sebagai penanda diferensiasi serta mendeteksi adanya transformasi sel ditingkat molekuler. Pada pemeriksaan patologi anatomic tumor,sering ditemukan infiltrat sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuclear,limfosit,sedikit sel plasma dan sel mastosit.4eskipun pada beberapa neoplasma,infiltrate sel mononuclear merupakan indicator untuk prognosis yang baik,tetapi pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis.)istem imun yang non-spesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi sebelumnya.0fektor sistem imun tersebut adalah sel Tc,fagosit mononuclear,polimorf,sel '1. )el T yang diaktifkan dapat diketahui dengan pemeriksaan laboratorium seperti: . !. ". Proliferasi sel T yang diukur dengan 5 thymidin Produksi limfokin yang diuji dengan leucocyte migration inhibidin+64I, 3ungsi efektor dengan uji sitotoksisitas Akti&asi sel T melibatkan sel Th,Ts,dan Tc.)e6 Th penting pada pengerahan dan akti&asi makrofag serta sel '1.6imfokin-limfokin yang penting adalah:4I3,4A3,/34,6T,T3,I3',dan T'3 yang dapat membunuh sel tumor. $estruksi sel tumor in &itro oleh sel T speisfik dapat terjadi baik pada tumor yang padat maupun yang tidak.Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bah*a yang berperan disini dalah sel Tc.4eskipun sel Th berpartisipasi dalam induksi dan regulasi sel Tc,destruksi tumor terjadi atas pengaruh sel Tc yang memiliki spesifisitas terhadap antigen permukaan sel tumor.Interleukin,interferon dan sel T mengaktifkan pula sel '1. (eaksi makrofag terhadap tumor terjadi ! cara ,yaitu dengan pengenalan antigen sel target oleh antibodi dan ikatan terjadi melalui 3cg reseptor dari makrofag.Beberapa sel tumor kehilangan factor inhibisi yang menyebabkan akti&asi sitotoksik yang nonspesifik dari makrofag.4akrofag biasanya tidak menunjukkan sitotoksisitas yang jelas,kecuali bila diaktifkan limfokim,endotoksin,('A,dan I3'.Akti&asi ditandai dengan adanya perubahan morfologik,biokimia*i dan fungsi sel.4akrofag yang diaktifkan biasanya menjadi sitotoksik nonspesifik terhadap sel tumor in &itro.4akrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor pada A$// terhadap tumor.4akrofag dapat menimbulkan efek negatif berupa supresi yang disebut makrofag supresor.5al ini dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat pengobatan.4akrofag menunjukkan p7la interaksi terhadap sel '1. 1anker dapat luput dari penga*asan sistem imun tubuh bila timbangan faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan faktor-faktor yang

menekan tumor.3aktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari penga*asan system imun tubuh adalah sabagai berikut: 1inetik Tumor Pada binatang yang diimunisasi,pemberian sel tumor dalam dosis kecil akan menimbulkan tumor,tetapi yang besar akan ditolak.)el tumor tersebut dapat menyelinap yang tidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan diluar sistem imun untuk menghancurkannya. 4odulasi Antigenetik Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkan determinan permukaan 4asking Antigen 4olekul tertentu,seperti sialomucin,yang sering diiikat permukaan sel tumor dapat menutupi antigen dan mencegah ikatan dengan limfosit.)ialomucin tersebut dapat dihancurkan dengan neuraminidase 8 cholerae )hedding Antigen Antigen tumor yang dapat dilepas dan larut dalam sirkulasi,dapat mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen.5al itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi Toleransi 8irus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya,tetapi bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut.Infeksi kongenital oleh &irus yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap &irus tersebut dan &irus sejenisnya 6imfosit yang terperangkap 6imfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap didalam kelenjar limfe.Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor,dapat menjadi toleran terhadap limfosit setempat,tetapi tidak terhadap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari timor 3aktor 9enetik 1egagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh factor genetik 3aktor penyekat Antigen tumor yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks dengan antibodi spesifik yang dibentuk pejamu.1ompleks tersebut dapat menghambat efek sitotoksisitas limfosit

pejamu melalui ! cara,yaitu dengan mengikat sel Th sehingga sel tersebut tidak dapat mengenal sel tumor dan memberikan pertolongan sel Tc Produk Tumor Prostaglandin yang dihasilkan tumor sendiri dapat mengganggu fungsi sel '1 dan sel 1.3aktor humoral lain dapat mengganggu respon inflamasi,kemotaksis,akti&asi komplemen secara nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukan tumor padat. 3aktor pertumbuhan (espon sel T bergantung pada interleukin.9angguan pada makrofag untuk memproduksi I6,kurangnya kerjasama diantara subset-subset sel T dan produksi I6-! yang menurun akan mengurangi respon imun terhadap tumor. 3.Imunodiagnosis 7ntuk menunjang diagnosis dan klasifikasi keganasan limfoproliferatif perlu ditentukan asal usul sel+apakah sel itu sel B atau sel T, dan stadium diferensiasinya dengan identifikasi fenotif,dan membuktikan bah*a sel itu berproliferasi secara monoklonal.Pembuktian ini dilakukan dengan menentukan monoklonalitas sel maupun immunoglobulin yang disekresikan. 6imfosit B dapat membentuk berbagai antibody dengan jenis dan spesifisitas yang terbatas.5a ini dimungkinkan karena &ariasi dalam penyusuan gen immunoglobulin juga tidak terbatas.Pada saat pekembangan cikal bakal limfoid menjadi sel B,gen pembentuk immunoglobulin yang potensial harus melakukan rearrengement $'A immunoglobulin untuk menghasilkan produk atau immunoglobulin sesuai dengan yang dibutuhkan.Pada mulanya gen yang menentukan pembentukan imunooglobulin terdiri atas beberapa segmen yang letaknya terpisah satu dari yang lain sepanjang kromosom : untuk lokus rantai 5,pada kromosom ! untuk lokus rantai kappa,dan kromosom !! untuk rantai lambda.Penyusunan gen immunoglobulin yang fungsional terjadi di tingkat $'A dengan melakukan rearrengement segmen-segmen yang terpisah itu menjadi gen yang pada akhirnya bertanggung ja*ab dalam pembentukan immunoglobulin yang disekresikan.Pada generearrangement ini khas untuk satu sel dan diturunkan pada sel-sel keturunannya.(earrangement gen immunoglobulin berlangsung menurut urutan tertentu. Proliferasi sel secara monoklonal akan menghasilkan sel-sel yang menunjukkan pola rearrengement gen yang sama dan selanjutnya memproduksi immunoglobulin dengan struktur dan sifat yang identik dalam hal susunan rantai-5 dan rantai-6,spesifisitas,kecepatan

migrasi dan sifat-sifat lain.Imunoglobulin ini dikenal sebagai protein 4 atau paraprotein dan biasanya tersusun atas satu kelas rantai-5 baik rantai gamma,alfa,mu,delta tau epsilonmaupun subkelasnya,dan satu jenis rantai-6,yaitu kappa atau lambda sehingga merupakan imunoglobulin yanh homogen.4onoklonalitas immunoglobulin dapat diidentifikasi baik dengan menge&aluasi 6-chain pada sl B dengan imunophenotyping,maupun immunoglobulin serum dengan elektroforesis dan imunoelektroforesis. Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan ! tujuan yaitu menemukan antigen spesifik terhadap sel tumor dan mengukur respon imun hospes terhadap sel tumor.)el tumor dapat ditemukan dalam sitoplasma/iri-ciri suatu tumor dapat ditentukan dari sitoplasma,permukaan sel atau produk yang dihasilkan atau dilepasnya berbeda baik dalam sifat maupun dalam jumlah.Petanda tumor mmempunyai sifat antigen yang lemah,dan adanya antibody mononklonal telah banyak membantu dalam imunodiagnosis sel tumor dan produknya.Imunodiagnosis kanker belum dapat dipraktekkan untuk menemukan tumor dini,tetapi mempunyai arti penting diklinik dalam memonitor progresi atau regresi tumor tertentu. Pemeriksaan Laboratorium . Penentuan 4onoklonalitas sel Proliferasi monoclonal sel B dapat dinyatakan dengan adanya slg dan clg monoclonal,tetapi mungkin juga dijumpai immunoglobulin yang tidak lengkap yang hanya terdiri atas satu jenis rantai-5 atau satu jenis rantai-6.Identifikasi ini dapat dilakukan dengan cara imunofluoresensi./ara ini cukup sensiti&e dan mudah dilakukan dan penafsirannya pun tidak sulit,namun ada kalanya hasil penentuan monoklonalitas dengan cara ini meraguka atau tidak member kepastian.$alam hal ini diperlukan cara lain yang lebih sensiti&e,salah satu diantaranya adalah penentuan $'A dengan rearrangement gen immunoglobulin monoclonal. !. 4enentukan monoklonalitas imunoglobulin Imunoglobulin monoclonal atau protein 4 dapat dijumpai dalam serum atau urin.7ntuk identifikasi protein 4 dalam cairan tubuh umumnya diperlukan beberapa jenis test laborratorium,karna tidak ada uji tunggal yang dapat mendeteksi dan mengidentifikasi semua kelainan immunoglobulin sekaligus. )alah satu sifat protein 4 adalah mobilitas elektroforetik yang sama dan terbatas dari molekul-molekulnya sehingga pada elektroforesis molekul-molekul itu memupuk pada satu tempat dan pada carik elektroforesis tampak sebagai pita yang sempit dengan densitas yang tinggi.Identifikasi protein 4 harus dilanjutkan dengan menentukan kelas immunoglobulin

dan tipe rantai 6,dengan cara imunoelektroforesis dengan menggunakan antiserum monospesifik. Ada kalanya elektroforesis tidak memberikan hasil yang diharapkan,misalnya 4-spike kecil yang mungkin tertutup oleh kadar komponen beta dab gamaglobulin yang meningkat.(antai6 monoclonal sering tidak tampak pada elektroforesis. ". Imunofluoresensi Imunoglobulin monoclonal pada permukaan sel dalam sumsum tulang atau darah tepi perlu ditentukan terutama bila diduga ada myeloma nonsekretorik protein 4 nonsekretorik yang dapat ditentukan dengan teknik imunofluoresensi mikroskopik.$engan teknik ini dapat ditentukan monoklonalitas populasi sel yang berproliferasi,dengan menentukan rasio kappa-lambda.Pada proliferasi monoclonal terjadi produksi berlebihan dari salah satu rantai ;6,sehingga rasio kappa-lambda berubah.Teknik flo*cytometri lebih sensiti&e dan dapat mengukur rasio rantai 6 lebih tepat karna jumlah sel yang die&aluasi dapat berubah sepuluh ribu kali sekaligus.

Pen egahan Imunisasi terhadap &irus onkogenik diharapkan dapat mencegah tumor yang diiinduksi &irus tersebut.5al ini telah berhasil dilakukan pada kucing untuk mencegah leukemia dan sarcoma.Pada manusia telah banyak pula dilaporkan percobaan-percobaan imunisasi dengan dosis subletal sel tumor yang replikasinya sudah dihambat,sel tumor yang sudah diubah dengan en<im,ekstrak antigen dari permukaan sel tumor.5asilnya masih memerlukan e&aluasi lebih lanjut. Imunoterapi $alam != tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk mengobati tumor dengan cara imunologik.)ampai sekarang cara itu belum menunjukkan hasil efektif,baik yang diberikan sendiri maupun yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi,radioterapi atau operasi. 7saha ini ditujukan untuk memperoleh imunitas terhadap tumor secara spesifik dengan menggunakan berbagai preparat antigen tumor atau secara nonspesifik untuk membantu respon imun terutama makrofag dengan berbagai limfokin seperti interferon,I6!,dan tumor necrosis factor+T'3,,yang ditujukan terhadap regresi tumor.Akhir-akhir ini

digunakan lymfokine acti&ated killer cell+6A1, yang diproduksi in&itro dengan jalan membiakkan sel limfosit dari penderita dengan I6-!. )elanjutkan limfosit teresbut diinfuskan kembali kepada penderita.

Mekanisme Pertahanan Tubuh Terhadap Infeksi Tumor 1.Antigen Tumor Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membrane sel.Perubahan-perubahan tersebut dapat menimbulkan respon system imun. Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel sehingga pejamu tidak memberikan respon imun yang diharapkan.Ada pula tumor yang tidak menimbulkan respon imun sama sekali yang disebut dengan Imunological escape.Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit untuk diketahui karena antigen tersebut tidak ditemukan pada sel asalnya,tetapi dibentuk oleh sel yang lain. Pembagian Antigen Tumor

I.

Berdasarkan penanda serologis,antigen tumor terdiri dari: adalah antigen yang hanya ditemukan pada tumor yang bersangkutan dan

Antigen kelas

tidak pada sel normal atau keganasan lain. Antigen kelas ! adalah antigen yang juga ditemukan pada tumor lain.Antigen ini juga ditemukan dibeberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut diferensiasi autoantigen. Antigen kelas " adalah antigen yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas.Antigen kelas " lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas II. Berdasarkan penyebabnya dan !.

Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen. Antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia,mempunyai spesifisitas antigen masingmasing.#adi tumor-tumor yang timbul dari sel tunggal yang ditransformir memiliki antigen sama,sedangkan berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen yang sama,mempunyai antigen yang berbeda satu dari yang lain.$emikian pula dengan tumor yang ditimbulkan akibat radiasi.%leh karena antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia dan fisik tidak menunjukkan reaksi silang,maka cara-cara yang berdasarkan respon imun dalam diagnosis dan pengobatan tumor tersebut sulit diterapkan atau tidak mungkin.

Antigen tumor yang dicetuskan &irus Tumor yang ditimbulkan &irus onkogenik $'A atau ('A menunjukkan reaksi silang yang luas.)etiap &irus tersebut mencetuskan ekspresi antigen yang sama yang tidak bergantung atas asal jaringan atau spesies.Bukti bah*a limfoma burkitt,karsinoma nasofaring dan leukemia sel T yang ditimbulkan &irus yaitu ditemukannya tumor asociated antigen+TAA, yang berbeda dari antigen &irion.Antigen tersebut biasanya shut off selama pematangan,tetapi diekspresikan kembali akibat deregulasi gen penjamu atau pengaruh &irus onkogenik.

Antigen onkofetal Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya atau produknya yang dilepas kedalam darah yang mungkin ada dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan-orang normal.Produk tersebut dapat ditunjukkan dengan antisera spesifik yang dibuat dalam binatang yang allogeneic atau .enogeneic. /ontoh antigen onkofetal tersebut adalah carcinoembryonic antigen+/0A, yang ditemukan dalam serum penderita dengan kanker saluran cerna,terutama kanker kolon.Antigen /0A dapat dilepas kedalam sirkulasi dan ditemukan dalam serum penderita dengan berbagai neoplasma.1adar /0A yang meningkat+diatas !,2 mg-ml, ditemukan dalam sirkulasi

penderita dengan kanker kolon,kanker pancreas,beberapa jenis kanker paru,kanker mammae dan lambung./0A telah pula ditemukan dalam darah penderita non-neoplastik seperti emfisema,colitis ulseratif,pancreatitis,peminum alcohol dan perokok.Antigen onkofetal lainnya yaitu A3P yang ditemukan dalam kadar tinggi dalam serum fetus normal,eritroblastoma testis dan hepatoma. Antigen tumor spontan Tumor spontan adalah tumor yang timbul dengan sebab yang belum diketahui.)ampai sekarang antigen permukaan pada kebanyakan tumor spontan hanya dapat ditemukan dengan bantuan serum allogeneic atau .enogeneic.$engan adanya teknik canggih,antibodi telah dapat ditemukan pada beberapa tumor antara lain melanoma.

2.Respon Imun Terhadap Tumor 0fektor imun humoral dan selular dapat menghancurkan sel tumor in &itro.Pada umumnya,destruksi sel tumor melalui mekanisme tersebut lebih efisien bila sel tumor ada dalam suspensi.$estruksi tumor sulit dibuktikan pada tumor yang padat. Respon Imun Alamiah Pada Tumor Imunitas alamiah terhadap sel tumor terjadi dengan kemampuan sel untuk melisis sel tumor secara spontan,tanpa melalui proses sensitisasi sebelumnya.)el efektor pada respon alamiah terhadap sel kanker atau sel tumor adalah sel fagosit mononuclear,sel P4' dan sel '1.)el-sel tersebut berbeda dengan sel Tc yang memiliki memori dan memerlukan presentasi 45/ sebagai mediator.Proses sitolisis terjadi terhadap bermacam-macam sel sasaran.4ekanisme yang terjadi adalah dengan mengakti&asi makrofag.sel P4',dan sel '1 yang akan menyebabkan sitostasis,sel menjadi lisis,dan menghambat pertumbuhans sel.Pada respon imun alamiah terhadap sel tumor tidak terbentuk antibodi terhadap antigen tumor spesifik. Pearanan Antibodi Pada Imunitas Tumor 4eskipun pada tumor,imunitas selular lebih banyak berperan daripada imunitas humoral,tetapi tubuh membentuk juga antibody terhadap antigen tumor.Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen,atau melalui sel efektor A$// yang memilki reseptor 3c misalnya sel 1 dan

makrofag+opsonisasi, atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor.Pada penderita kanker sering ditemukan kompleks imun,tetapi pada kebanyakan kanker sifatnya masih belum jelas.$engan bantuan antibody monoclonal terhadap leukosit dan subpopulasinya,sifat selular dari infiltrate inflamasi dapat dianalisa lebih baik.Antibodi dapat ditemukan dalam serum penderita kanker tau pada binatang yang distimulasi dengan sel tumor atau sel kanker. Antibodi diduga lebih berperan terhadap sel yang bebas+leukemia,metastase tumor, terhadap tumor yang padat,mungkin dengan membentuk komplek imun dan dengan demikian mencegah sitotoksisitas sel T. Peranan Selular Pada Imunitas Tumor Perkembangan sel limfoid yang tidak terkendalikan dapat mengakibatkan kelainan limfoproliferatif,yang ada pada umumnya tergolong keganasan,misalnya leukemia,limfoma dan diskrasia sel plasma.Perkembangan mutakhir dalam imunologi telah meningkatkan pengetahuan dan memperluas *a*asan kita tentang diferensiasi leukosit dan asal-usul sel leukemik.Pad sat ini telah dimungkinkan untuk menentukan stadium diferensiasi limfosit dan granulosit dengan menggunakan antibodi monoklonal spesifik yang dapat mengidentitifikasi imunofenotip atau penanda permukaan sel leukosit yang dikelompokkan dalam berbagai clusters of differentiation+/$,. )elain itu perkembangan bioteknologi dan penggunaan probe molekuler memungkinkan identifikasi rearrangement $'A immunoglobulin maupun reseptor sel T+Tc(, yang juga dapat digunakan sebagai penanda diferensiasi serta mendeteksi adanya transformasi sel ditingkat molekuler. Pada pemeriksaan patologi anatomic tumor,sering ditemukan infiltrat sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuclear,limfosit,sedikit sel plasma dan sel mastosit.4eskipun pada beberapa neoplasma,infiltrate sel mononuclear merupakan indicator untuk prognosis yang baik,tetapi pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis.)istem imun yang non-spesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi sebelumnya.0fektor sistem imun tersebut adalah sel Tc,fagosit mononuclear,polimorf,sel '1. )el T yang diaktifkan dapat diketahui dengan pemeriksaan laboratorium seperti: . !. ". Proliferasi sel T yang diukur dengan 5 thymidin Produksi limfokin yang diuji dengan leucocyte migration inhibidin+64I, 3ungsi efektor dengan uji sitotoksisitas

Akti&asi sel T melibatkan sel Th,Ts,dan Tc.)e6 Th penting pada pengerahan dan akti&asi makrofag serta sel '1.6imfokin-limfokin yang penting adalah:4I3,4A3,/34,6T,T3,I3',dan T'3 yang dapat membunuh sel tumor. $estruksi sel tumor in &itro oleh sel T speisfik dapat terjadi baik pada tumor yang padat maupun yang tidak.Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bah*a yang berperan disini dalah sel Tc.4eskipun sel Th berpartisipasi dalam induksi dan regulasi sel Tc,destruksi tumor terjadi atas pengaruh sel Tc yang memiliki spesifisitas terhadap antigen permukaan sel tumor.Interleukin,interferon dan sel T mengaktifkan pula sel '1. (eaksi makrofag terhadap tumor terjadi ! cara ,yaitu dengan pengenalan antigen sel target oleh antibodi dan ikatan terjadi melalui 3cg reseptor dari makrofag.Beberapa sel tumor kehilangan factor inhibisi yang menyebabkan akti&asi sitotoksik yang nonspesifik dari makrofag.4akrofag biasanya tidak menunjukkan sitotoksisitas yang jelas,kecuali bila diaktifkan limfokim,endotoksin,('A,dan I3'.Akti&asi ditandai dengan adanya perubahan morfologik,biokimia*i dan fungsi sel.4akrofag yang diaktifkan biasanya menjadi sitotoksik nonspesifik terhadap sel tumor in &itro.4akrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor pada A$// terhadap tumor.4akrofag dapat menimbulkan efek negatif berupa supresi yang disebut makrofag supresor.5al ini dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat pengobatan.4akrofag menunjukkan p7la interaksi terhadap sel '1. 1anker dapat luput dari penga*asan sistem imun tubuh bila timbangan faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan faktor-faktor yang menekan tumor.3aktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari penga*asan system imun tubuh adalah sabagai berikut: 1inetik Tumor Pada binatang yang diimunisasi,pemberian sel tumor dalam dosis kecil akan menimbulkan tumor,tetapi yang besar akan ditolak.)el tumor tersebut dapat menyelinap yang tidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan diluar sistem imun untuk menghancurkannya. 4odulasi Antigenetik Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkan determinan permukaan 4asking Antigen

4olekul tertentu,seperti sialomucin,yang sering diiikat permukaan sel tumor dapat menutupi antigen dan mencegah ikatan dengan limfosit.)ialomucin tersebut dapat dihancurkan dengan neuraminidase 8 cholerae )hedding Antigen Antigen tumor yang dapat dilepas dan larut dalam sirkulasi,dapat mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen.5al itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi Toleransi 8irus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya,tetapi bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut.Infeksi kongenital oleh &irus yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap &irus tersebut dan &irus sejenisnya 6imfosit yang terperangkap 6imfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap didalam kelenjar limfe.Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor,dapat menjadi toleran terhadap limfosit setempat,tetapi tidak terhadap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari timor 3aktor 9enetik 1egagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh factor genetik 3aktor penyekat Antigen tumor yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks dengan antibodi spesifik yang dibentuk pejamu.1ompleks tersebut dapat menghambat efek sitotoksisitas limfosit pejamu melalui ! cara,yaitu dengan mengikat sel Th sehingga sel tersebut tidak dapat mengenal sel tumor dan memberikan pertolongan sel Tc Produk Tumor Prostaglandin yang dihasilkan tumor sendiri dapat mengganggu fungsi sel '1 dan sel 1.3aktor humoral lain dapat mengganggu respon inflamasi,kemotaksis,akti&asi komplemen secara nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukan tumor padat. 3aktor pertumbuhan (espon sel T bergantung pada interleukin.9angguan pada makrofag untuk memproduksi I6,kurangnya kerjasama diantara subset-subset sel T dan produksi I6-! yang menurun akan mengurangi respon imun terhadap tumor. 3.Imunodiagnosis

7ntuk menunjang diagnosis dan klasifikasi keganasan limfoproliferatif perlu ditentukan asal usul sel+apakah sel itu sel B atau sel T, dan stadium diferensiasinya dengan identifikasi fenotif,dan membuktikan bah*a sel itu berproliferasi secara monoklonal.Pembuktian ini dilakukan dengan menentukan monoklonalitas sel maupun immunoglobulin yang disekresikan. 6imfosit B dapat membentuk berbagai antibody dengan jenis dan spesifisitas yang terbatas.5a ini dimungkinkan karena &ariasi dalam penyusuan gen immunoglobulin juga tidak terbatas.Pada saat pekembangan cikal bakal limfoid menjadi sel B,gen pembentuk immunoglobulin yang potensial harus melakukan rearrengement $'A immunoglobulin untuk menghasilkan produk atau immunoglobulin sesuai dengan yang dibutuhkan.Pada mulanya gen yang menentukan pembentukan imunooglobulin terdiri atas beberapa segmen yang letaknya terpisah satu dari yang lain sepanjang kromosom : untuk lokus rantai 5,pada kromosom ! untuk lokus rantai kappa,dan kromosom !! untuk rantai lambda.Penyusunan gen immunoglobulin yang fungsional terjadi di tingkat $'A dengan melakukan rearrengement segmen-segmen yang terpisah itu menjadi gen yang pada akhirnya bertanggung ja*ab dalam pembentukan immunoglobulin yang disekresikan.Pada generearrangement ini khas untuk satu sel dan diturunkan pada sel-sel keturunannya.(earrangement gen immunoglobulin berlangsung menurut urutan tertentu. Proliferasi sel secara monoklonal akan menghasilkan sel-sel yang menunjukkan pola rearrengement gen yang sama dan selanjutnya memproduksi immunoglobulin dengan struktur dan sifat yang identik dalam hal susunan rantai-5 dan rantai-6,spesifisitas,kecepatan migrasi dan sifat-sifat lain.Imunoglobulin ini dikenal sebagai protein 4 atau paraprotein dan biasanya tersusun atas satu kelas rantai-5 baik rantai gamma,alfa,mu,delta tau epsilonmaupun subkelasnya,dan satu jenis rantai-6,yaitu kappa atau lambda sehingga merupakan imunoglobulin yanh homogen.4onoklonalitas immunoglobulin dapat diidentifikasi baik dengan menge&aluasi 6-chain pada sl B dengan imunophenotyping,maupun immunoglobulin serum dengan elektroforesis dan imunoelektroforesis. Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan ! tujuan yaitu menemukan antigen spesifik terhadap sel tumor dan mengukur respon imun hospes terhadap sel tumor.)el tumor dapat ditemukan dalam sitoplasma/iri-ciri suatu tumor dapat ditentukan dari sitoplasma,permukaan sel atau produk yang dihasilkan atau dilepasnya berbeda baik dalam sifat maupun dalam jumlah.Petanda tumor mmempunyai sifat antigen yang lemah,dan adanya antibody mononklonal telah banyak membantu dalam imunodiagnosis sel tumor dan

produknya.Imunodiagnosis kanker belum dapat dipraktekkan untuk menemukan tumor dini,tetapi mempunyai arti penting diklinik dalam memonitor progresi atau regresi tumor tertentu. Pemeriksaan Laboratorium . Penentuan 4onoklonalitas sel Proliferasi monoclonal sel B dapat dinyatakan dengan adanya slg dan clg monoclonal,tetapi mungkin juga dijumpai immunoglobulin yang tidak lengkap yang hanya terdiri atas satu jenis rantai-5 atau satu jenis rantai-6.Identifikasi ini dapat dilakukan dengan cara imunofluoresensi./ara ini cukup sensiti&e dan mudah dilakukan dan penafsirannya pun tidak sulit,namun ada kalanya hasil penentuan monoklonalitas dengan cara ini meraguka atau tidak member kepastian.$alam hal ini diperlukan cara lain yang lebih sensiti&e,salah satu diantaranya adalah penentuan $'A dengan rearrangement gen immunoglobulin monoclonal. !. 4enentukan monoklonalitas imunoglobulin Imunoglobulin monoclonal atau protein 4 dapat dijumpai dalam serum atau urin.7ntuk identifikasi protein 4 dalam cairan tubuh umumnya diperlukan beberapa jenis test laborratorium,karna tidak ada uji tunggal yang dapat mendeteksi dan mengidentifikasi semua kelainan immunoglobulin sekaligus. )alah satu sifat protein 4 adalah mobilitas elektroforetik yang sama dan terbatas dari molekul-molekulnya sehingga pada elektroforesis molekul-molekul itu memupuk pada satu tempat dan pada carik elektroforesis tampak sebagai pita yang sempit dengan densitas yang tinggi.Identifikasi protein 4 harus dilanjutkan dengan menentukan kelas immunoglobulin dan tipe rantai 6,dengan cara imunoelektroforesis dengan menggunakan antiserum monospesifik. Ada kalanya elektroforesis tidak memberikan hasil yang diharapkan,misalnya 4-spike kecil yang mungkin tertutup oleh kadar komponen beta dab gamaglobulin yang meningkat.(antai6 monoclonal sering tidak tampak pada elektroforesis. ". Imunofluoresensi Imunoglobulin monoclonal pada permukaan sel dalam sumsum tulang atau darah tepi perlu ditentukan terutama bila diduga ada myeloma nonsekretorik protein 4 nonsekretorik yang dapat ditentukan dengan teknik imunofluoresensi mikroskopik.$engan teknik ini dapat ditentukan monoklonalitas populasi sel yang berproliferasi,dengan menentukan rasio kappa-lambda.Pada proliferasi monoclonal terjadi produksi berlebihan dari salah satu rantai ;6,sehingga rasio kappa-lambda berubah.Teknik flo*cytometri lebih sensiti&e dan dapat

mengukur rasio rantai 6 lebih tepat karna jumlah sel yang die&aluasi dapat berubah sepuluh ribu kali sekaligus.

Pen egahan Imunisasi terhadap &irus onkogenik diharapkan dapat mencegah tumor yang diiinduksi &irus tersebut.5al ini telah berhasil dilakukan pada kucing untuk mencegah leukemia dan sarcoma.Pada manusia telah banyak pula dilaporkan percobaan-percobaan imunisasi dengan dosis subletal sel tumor yang replikasinya sudah dihambat,sel tumor yang sudah diubah dengan en<im,ekstrak antigen dari permukaan sel tumor.5asilnya masih memerlukan e&aluasi lebih lanjut. Imunoterapi $alam != tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk mengobati tumor dengan cara imunologik.)ampai sekarang cara itu belum menunjukkan hasil efektif,baik yang diberikan sendiri maupun yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi,radioterapi atau operasi. 7saha ini ditujukan untuk memperoleh imunitas terhadap tumor secara spesifik dengan menggunakan berbagai preparat antigen tumor atau secara nonspesifik untuk membantu respon imun terutama makrofag dengan berbagai limfokin seperti interferon,I6!,dan tumor necrosis factor+T'3,,yang ditujukan terhadap regresi tumor.Akhir-akhir ini digunakan lymfokine acti&ated killer cell+6A1, yang diproduksi in&itro dengan jalan membiakkan sel limfosit dari penderita dengan I6-!. )elanjutkan limfosit teresbut diinfuskan kembali kepada penderita.

IMUNOLOGI TUMOR

Fungsi sistem imun adalah fungsi perlindungan, kaitannya dalam tumor ada 3 peran utama yaitu : 1. melindungi tubuh dari perkembangan tumor yang diinduksi virus dengan mengeliminasi atau menekan virus 2. mengeliminasi patogen dan meredakan inflamasi secepatnya sehingga dapat mencegah terbentuknya inflamasi yang kondusif untuk perkembangan tumor 3. mengidentifikasi secara spesifik dan mengeliminasi sel tumor berdasarkan ekspresi antigen atau molekul spesifik tumor yang terbentuk akibat perubahan sel yang menjadi ganas. eran sistem imun ini disebut immune surveilance. !eberapa bukti keterlibatan sistem imun dalam eliminasi sel tumor: 1. banyak tumor mengandung sel-sel infiltrasi mononuklear terdiri atas sel ", sel #$, dan makrofag 2. tumor dapat mengalami regreasi secara spontan 3. tumor lebih sering berkembang pada individu yang imunodefisien atau fungsi sistem imun tidak efektif %. tumor menyebabkan imunosupresi pada penderita enelitian-penelitian tentang peran sisem imun dalam onkologi akhir-akhir ini demikian luas, sehingga ruang lingkup imunologi tumor saat ini mencakup secara umum interaksi antar sistem imun dengan sel kanker, dan secara khusus mencakup: 1. pengetahuan tentang respons imun spesifik terhadap tumor 2. antigen pada permukaan tumor yang menginduksi respons imun

3. mekanisme efektor untuk mela&an tumor %. pendekatan imunologi untuk mendeteksi, diagnosis, dan pengobatan kanker. Antigen pada permukaan tumor yang menginduksi respons imun 'ebelumnya muncul asumsi bah&a sel tumor mengekspresikan antigen tumor, namun tidak dapat membangkitkan sistem imun karena tidak menginduksi inflamasi (asumsi karena tumor bukanlah suatu patogen). #amun, asumsi ini tidak tervalidasi karena fakta sekarang adalah produk onkogen yang menjadi aktif, pada perkembangannya dapat menginisiasi respon inflamasi yang kuat. !eberapa contoh adalah: 1. 'tudi in vivo pada model tikus tumor paru-paru, yang mengalami mutasi onkogen KRas, memproduksi kemokin yang membangkitkan sistem imun dan menyediakan lingkungan mikro yang cocok untuk tumorigenesis. 2. rotein *+"- ",, produk fusi onkogen yang mampu mengaktifkan faktor transkripsi #F--! yang mengatur imunoregulator sitokin pada perkembangan kanker tiroid. rotein *+"- ", meningkatkan produksi granulocyte.macrophage colonystimulating factor (/0-,'F) dan monocyte chemotactic protein 1 (0, -1), selanjutnya membuat lingkungan mikro pro-inflamasi. 3. roduk dari kematian sel seperti heat-shock protein dan monosodium urat adalah substansi inflamasi pada lingkungan mikro tumor yang bisa memberikan sinyal berbahaya pada sistem imun.

%. 1ntigen tumor 02,1, ,+1 dan #3-+'4 juga telah diketahui mampu membangkitkan respon inflamasi dan memberikan sinyal berbahaya.

Gambar. Tiga cara self-antigen bisa menjadi tumor antigen. eptida dari protein self normal (kuning, biru, hijau) dipresentasikan pada permukaan sel normal sebagai peptida self (kuning, biru, hijau) pada molekul 05,. ada suatu kasus mutasi (panel 1), kegagalan sel tumor untuk repair 6#1 damage dapat menghasilkan mutasi (merah) pada protein normal, selanjutnya presentasi peptida mutant (merah) pada permukaan sel tumor. $arena mutasi atau faktor yang meregulasi ekspresinya, suatu protein normal (hijau) dapat mengalami overekspresi pada sel tumor dan peptidanya dipresentasikan pada permukaan sel pada level yang

tinggi (panel !). ada kasus modifikasi post-translasi (panel ,), protein normal bisa menjadi abnormal ketika proses splicing, glikosilasi, fosforilasi atau pemberian lipid (strip hijau), menghasilkan peptida abnormal pada permukann sel tumor. Mekanisme efektor untuk melawan tumor 1. 7imfosit " eptida dari produk gen yang termutasi atau terekspresi abnormal akan dihancurkan oleh proteasom menjadi potongan peptida, dan dengan molekul major histocompatibility comple8 (05,) kelas 9, potongan protein disajikan untuk sel limfosit " ,6:; (,"7) (/ambar . ,"7 merespon tumor dengan induksi cross-priming. 'el tumor atau antigen tumor diolah dan dipresentasikan kepada sel " oleh profesional 1 , (misal sel dendritik) (/ambar).

Gambar. Induksi respon sel T terhadap tumor. 'el limfosit " ,6:; (,"7) merespon tumor dengan induksi cross-priming. 'el tumor atau antigen tumor diolah dan dipresentasikan kepada sel " oleh profesional 1 , (misal sel dendritik). ada beberapa kasus, kostimulator !< diekspresikan oleh 1 , sehingga menyediakan sinyal kedua untuk diferensiasi sel " ,6:;. 1 , juga menstimulasi sel " helper ,6%; yang memberikan sinyal kedua untuk perkembangan sel ". ,"7 yang telah berdiferensiasi akan membunuh sel tumor tidak memerlukan lagi kostimulator atau sel "h.

2. 'el dendritik 'el dendritik adalah sel dengan spesialisasi menangkap antigen tumor, memproses, dan mempresentasikannya kepada sel " untuk menghasilkan respons imun anti-tumor. 'el 6, memegang pearanan penting pada immune surveilance karena bisa mengaktifkan respons anti-tumor. #amun, ternyata sel 6, pada penderita kanker secara fungsional mengalami kerusakan.

/ambar. ,ara kerja dendritic cells (6,) dalam merespon antigen tumor. 6, akan menyajikan peptida dengan 05, 9 dan 99 dan menginduksi aktivasi ,"7 dan "h. 3. 'el #$ 'itotoksisitas alami yang diperankan oleh sel #$ merupakan mekanisme efektor yang sangat penting dalam mela&an tumor. 'el #$ adalah sel efektor dengan sitotoksisitas spontan terhadap berbagai jenis sel target. 'el-sel efektor ini tidak memiliki sifat-sifat klasik dari makrofag, granulosit maupun ,"7, dan sifat sitotoksisitasnya tidak bergantung pada 05,. 'el #$ dapat berperan baik dalam sistem imun nonspesifik maupun spesifik terhadap tumor, dapat diaktivasi langsung melalui pengenalan antigen tumor atau sebagai akibat aktivitas sitokin yang diproduksi oleh limfosit " spesifik tumor. 0ekanisme lisis yang sama dengan mekanisme yang digunakan sel sel " ,6:; untuk membunuh sel, tetapi sel #$ tidak mengekspresikan ",* dan mempunyai rentang spesifitas yang lebar. 'el #$ dapat membunuh sel terinfeksi virus dan sel-sel tumor tertentu, khususnya tumor hemopoetik in vitro. 'el #$ tidak dapat melisiskan sel yang mengekspresikan 05,, tetapi sebaliknya sel tumor yang tidak mengekspresikan 05, yang biasanya lolos dari ,"7, menjadi sasaran empuk sel #$. 'el #$ dapat diarahkan untuk melisiskan sel yang dilapisi imunoglobulin karena sel #$ mempunyai reseptor Fc (Fcg999 atau ,61=) untuk molekul 9g/. 6i antara reseptor penting yang dimiliki oleh sel #$ adalah reseptor #$/26 yang merupakan glikoprotein transmembran. 7igan #$/26 sering diekspresikan pada permukaan sel tumor yang menyebabkan sel tumor sensiitif untuk pembunuhan oleh sel #$. 5al ini membuktikan bah&a pengenalan sel tumor oleh sel-sel imun tidak selalu harus melibatkan 05,, tetapi dapat juga melalui ligan yang diekspresikan oleh sel tumor.

$emampuan membunuh sel tumor ditingkatkan oleh sitokin termasuk 9F#, "#F, 97-2 dan 97-12. $arena itu peran #$ dalam aktivitas anti-tumor juga bergantung pada rangsangan yang terjadi secara bersamaan pada sel " dan makrofag yang memproduksi sitokin tersebut. %. 'el i#$" (karaktristik lengkap baca di sini) 'el i#$" adalah subset limfosit " yang menjembatani imunitas ba&aan dan imunitas adaptif. 'el i#$" dapat memproduksi berbagai sitokin "h1 dan "h2, dan sitokin ini dapat mengaktivasi sel efektor baik sistem imun ba&aan maupun adaptif. 9nteraksi antara sel i#$" dengan sel 6, immature mengakibatkan sel 6, mampu mempresentasikan antigen, yang memfasilitasi respons sel ,6%;, ,6:;, dan sel !. 'elain itu produksi sitokin oleh i#$" dapat dirangsang tanpa bergantung pada pengikatan ",*. $arena sifat-sifat di atas, i#$" dianggap merupakan sel poten dalam respons imun terhadap kanker dan immune surveilance. 'uatu penelitian pada menceit membuktikan bah&a sel i#$" dapat mengendalikan pertumbuhan tumor dengan cara membatasi atau menghambat fungsi tumor associated macrophage ("10) yang berperan dalam menunjang neo-angiogenesis dan pertumbuhan tumor. >. 0akrofag 0akrofag merupakan mediator seluler yang potensial dalam imunitas antitumor. !eberapa bukti yang mendukung hipotesis itu adalah:

makrofag dapat berakumulasi dalam jumlah besar dalam jaringan tumor makrofag mempunyai kemampuan alami atau apabila diaktifkan untuk melisiskan sel target

penekanan fungsi makrofag dengan berbagai cara misalnya dengan memberikan silika, diasosikan dengan pengingkatan insiden tumor dan metastasis transfer adoptif makrofag yang diaktifkan in vitro maupun in vivo menghambat penyebaran tumor beberapa jenis karsinogen dapat menekan fungsi retikuloendotel stimulasi makrofag dengan berbagai imunomodulator diasosiasikan dengan berkurangnya pertumbuhan tumor atau insidensi tumor

0ekanisme makrofag dalam membunuh tumor:

makrofag dapat melisiskan sel tumor, tidak pada sel normal (in vitro) makrofag mengekspresikan reseptor Fc-gamma dan aktivitasnya dapat diarahkan kepada tumor yang dilapisi antibodi (16,, , prosesnya mirip pada sel #$) mekanisme pembunuhan bisa diasosikan pada pembunuhan mikroba yaitu melepas en?im lisosom, *49, dan *#9. makrofag teraktivasi, juga memproduksi "#F. "#F merusak sel tumor dengan efek toksik langsung atau secara tidak langsung dengan merusak pembuluh darah tumor (nekrosis). 'edangkan efek toksik langsung terjadi melalui pengikatan "#F pada reseptornya pada permukaan sel tumor dan menginduksi apoptosis.

#amun demikian, akhir-akhir in terbukti bah&a dalam interaksinya dengan sel-sel tuor, makrofag bermuka dua. 0akrofag dapat menunjukkan fenotip yang bersifat anti-tumor yang diperankan oleh fenotip 01. 0akrofag tipe 01 mampu menghasilkan sitokin pro-inflamasi ("#F-a, 97-1, 97-=, 97-12 atau 97-23 dalam jumlah banyak), mengekspresikan molekul 05, dalam kadar tinggi, memproduksi i#4' dan terlibat dalam pembunuhan sel tumor. "etapi fenotip lain yaitu 02, menekan respon inflamasi dengan memproduksi sitokin 97-%, 97-1@, dan 97-13, menekan ekspresi 05, 99, dan mempromosikan proliferasi sel tumor dengan memproduksi faktor pertumbuhan dan meningkatkan angiogenesis. 'ebagain besar tumor asociated macrophage("10) merupkan fenotip 02. =. 1ntibodi enderita kanker dapat memproduksi antibodi terhadap berbagai antigen tumor, misal antibodi terhadap +!A tumor yang disebabkan oleh +!A. 0ekanisme kerja antibodi dalam eliminasi tumor melalui proses 16,,, di mana makrofag dan sel #$ yang mengekspresikan reseptor Fc-gamma memperantarai pembunuhan atau melalui aktivasi komplemen.

Sel tumor menghindar dari respon imun Balaupun diyakini bah&a sistem imun dapat memberikan respons terhadap pertumbuhan tumor ganas, pada kenyataannya banyak tumor ganas tetap bisa tumbuh pada individu imunokompeten karena immune surveilance terhadap tumor ganas ini relatif tidak efektif. enjelasan sederhana adalah mungkin kecepatan pertumbuhan dan penyebaran tumor ganas melebihi kemampuan sel efektor respons imun untuk mencegah pertumbuhan itu. Cadi kegagalan immune surveilance merupakan kegagalan mekanisme efektor sistem imun host. *espon imun sering gagal dalam mendeteksi adanya sel tumor. $egagalan ini bisa karena sistem imun yang inaktif atau sel tumor berkembang untuk menghindari respon imun. 'el tumor menghindari diri dari respon imun dengan beberapa cara, di antaranya adalah: 1. "umor dapat memiliki imunogenitas yang rendah, beberapa tumor tidak memiliki peptida atau protein lain yang dapat ditampilkan oleh molekul 05,. 4leh karena itu sistem imun tidak melihat ada sesuatu yang abnormal. 2. 'el tumor lain tidak memiliki molekul 05, dan kebanyakan tidak mengekspresikan protein ko-stimulator (molekul !< atau ,6:@ dan ,6:=) yang dibutuhkan untuk dapat mengaktivasi sel ". 3. 'el tumor dan stroma sekitar dapat memproduksi sitokin imunosupresive yang kuat dan faktor pertumbuhan (growth factor). 6i antara sitokin tersebut yang sudah dikarakterisasi dengan baik adalah transforming gro&th factor-D ("/F-D) yang dapat menghambat aktivasi sel ", diferensiasi, dan proliferasi. "/F-D mendorong tumor untuk menghindar dari sistem imun, dan tingginya level plasma "/F-D menunjukkan prognosis yang buruk. %. "umor mengekspresikan Fas7 yang menginduksi apoptosis limfosit yang menginfiltrasi jaringan.

Gambar . Mekanisme yang membuat sel tumor menghindar dari pertahanan tubuh. 9munuitas antitumor berkembang ketika sel " mengenali antigen tumor dan mereka lalu diaktifkan. 'el tumor mampu menghindar dari respon imun dengan menghilangkan ekspresi atau molekul 05, atau dengan memproduksi sitokin imunosupresif. "umor bisa menekan kekebalan baik secara sistemik dan dalam lingkungan mikro tumor. 'elain memproduksi imunosupresif molekul seperti mengubah "/F-D dan ligan Fas7, banyak tumor menghasilkan imunosupresif en?im indolamine-2,3-dioksigenase (964). +n?im ini dikenal karena perannya dalam toleransi maternal terhadap antigen dari fetus dan sebagai regulator dari autoimunitas yang memperantarai penghambatan aktivasi sel ". 'tereoisomer dari 1-metil-triptofan menghambat 964, dan jika diberikan pada tikus yang ditranspant tumor, mereka mengembalikan imunitas dan dengan demikian memungkinkan imunitas anti-tumor. 'tereoisomer tersebut bisa memiliki peran dalam pengobatan kanker.

Imunologi Tumor

9munologi adalah ilmu yang mempelajari tentang sistem imun ( kekebalan ) tubuh sistem 9mun semua mekanisme perlindungan tubuh terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup. 'edangkan pada organisme yang macam pengaruh yang dimaksud dengan tubuh yang 9munitas adalah sistem mekanisme dengan tubuh melindungi biologis luar terhadap luas, pengaruh biologis luar akan melindungi

mengidentifikasi dan membunuh patogen serta sel tumor. 'istem ini mendeteksi berbagai organisme dari infeksi, bakteri, virus sampai cacing parasit, serta menghancurkan ?at-?at asing lain dan memusnahkan mereka dari sel organisme yang sehat dan jaringan agar tetap dapat berfungsi seperti biasa. 6eteksi sistem ini sulit karena adaptasi patogen dan memiliki cara baru agar dapat menginfeksi organisme. !anyak mekanisme yang dapat berkontribusi dalam pengendalian tumor, termasuk imunitas ba&aan (misalnya sel #$, makrofag, sitokin) dan imunitas adaptif. 2saha yang lebih banyak telah dilakukan untuk mengidentifikasi antigen sel ! dan sel " spesifik tumor, &alaupun saat ini tampak bah&a antigen penyerta tumor (Tumor-associated antigen, "11), protein tumor yang lebih sering ditemukan, atau berada dalam kadar yang lebih tinggi pada sel tumor dibandingkan pada jaringan normal, namun sama pentingnya.

ada pertumbuhan sel tumor umumnya timbul beberapa antigen baru yang asing bagi tubuh. 6engan adanya antigen tersebut, mesin imunologik didalam tubuh dapat terangsang, sehingga menimbulkan suatu reaksi imun yang dapat menghancurkan sel tumor tadi. "imbulnya antigen baru pada suatu tumor dapat disebabkan oleh dua proses, yaitu : a. b. hilangnya beberapa antigen yang spesifik daripada jaringan normal, dan timbulnya beberapa antigen baru yang spesifik untuk tumor dan tidak terdapat pada sel-sel normal lainnya. 1gar respons imun dapat dimulai, maka antigen harus dilepaskan terlebih dahulu oleh selsel tumor dan dengan aliran darah atau limfe, akhirnya sampai ke dalam limfonodus danEatau limpa. 6i dalam organ-organ tersebut, antigen itu akan diproses oleh sel-sel makrofag agar selanjutnya dapat bereaksi dengan sel-sel limfosit. 'el ini, yang umumnya berasal atau berada diba&ah pengaruh sumsum tulang, dikenal sebagai sel limfosit-! (dari F!one 0arro&F), dan setelah mengadakan kontak dengan antigen tersebut lambat laun sel ini akan berkembang dan mengalami proses diferensiasi. 'el limfosit tersebut akhirnya akan menjadi sel yang matang dan siap untuk mensintesa molekul imunoglobulin, yaitu suatu molekul yang Gmempunyai daya antibodi yang spesifikH dalam hal ini, spesifik terhadap antigen sel tumor tadi 1ntibodi-antibodi yang dibentuk ternyata dapat mempunyai beberapa aktifitasH dan yang mempunyai hubungan dengan pertumbuhan tumor hanya ada dua macam, yaitu: a. cytoto8ic antibody : dapat mengaktifkan sistem komplemen di dalam peredaran darah. !iasanya antibodi ini termasuk kelas 9g/ yang mempunyai sifat dapat mengikat sistem komplemen tadi. 'elanjutnya secara proses yang bertingkat, maka seluruh komponen didalam sistem komplemen itu diaktifkan sehingga dapat berfungsi, yaitu dengan jalan melakukan pengrusakan pada membran sel tumor . b. enhancement antibody : dengan adanya antibodi ini, sel-sel tumor dapat tumbuh dengan baik. 1gaknya antibodi ini memperlihatkan suatu daya Fblocking efectF terhadap serangan imunologik yang diba&akan oleh sistem sel. 5al ini disebabkan karena antibodi tersebut ternyata hanya bereaksi dengan "'"1 akan tetapi tidak mengaktifkan system komplemen. 6engan terjadinya reaksi antara antigen dan antibodi itu, maka antigenik determinan pada "'"1 justru akan terlindung terhadap serangan sel-sel imun. 1ntigen-antigen tumor selain mengadakan kontak dengan sel-sel 9imfosit-!, juga dapat merangsang sel-sel yang berasal atau berada diba&ah pengaruh kelenjar timusH sel seperti ini disebut sel-sel 9imfosit-" (dari F"hymusF). 'el tersebut bila telah mengadakan kontak dengan antigenik determinan sel tumor, segera akan berkembang dan melakukan diferensiasi sehingga menjadi suatu sel limfosit yang peka atau sensitif. #anti bila ada rangsangan antigen

yang serupa untuk kedua kalinya, sel tersebut akan segera bereaksi dengan jalan mengeluarkan suatu ?at yang disebut F9ymphokineF. Iat ini mempunyai daya merangsang sel-sel fagosit diseluruh tubuhH selain sel-sel tersebut akan memperbayak diri dan mengadakan migrasi ketempat terjadinya tumor, juga dapat mengakibatkan sel-sel itu melakukan penyerangan secara fagositosis.