[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Kanker merupakan penyakit yang sangat umum ditemukan di rumah sakit dan di dalam kehidupan sehari-hari. Menurut sebuah penelitian, kanker akan menjadi pembunuh no 1 di dunia

menggantikan penyakit jantung pada tahun 2010.

Kanker serviks

misalnya, telah menjadi pembunuh no 1 di Indonesia dimana setiap 4 menit, 1 orang wanita terdiagnosis terkena kanker serviks. Gaya hidup modern yang tidak sehat semakin memperbanyak insidensi kejadian kanker.

Kanker terjadi ketika jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan , tidak terkordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus- menerus meskipun rangsang yang menimbulkan telah hilang. Penyebab kanker biasanya tidak dapat diketahui secara pasti karena penyebab kanker dapat merupakan gabungan dari sekumpulan faktor genetik dan lingkungan. Faktor genetik, merokok, sinar uv, makanan dengan pengawet, virus, radikal bebas, dan faktor kejiwaan diduga kuat sebagai pencetus terjadinya kanker. Faktor-faktor yang

mencetuskan kanker ini disebut karsinogen.

1 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Penelitian tentang kanker akhir-akhir ini banyak dilakukan. Penelitian-penelitian tersebut tidak lepas dari bagaimana proses suatu karsinogen dapat menjadi suatu kanker. Proses terbentuknya kanker atau neoplasma ini disebut karsinogenesis. Karsinogenesis terjadi ketika keseimbangan antara proliferasi dan apoptosis terganggu sehingga homeostasis sel menjadi tidak normal. Karsinogenesis

menyebabkan deregulasi apoptosis yang mengakibatkan keadaan patologis sehingga proliferasi sel menjadi tidak terkontrol.

Penelitian membuktikan bahwa tidak semua sel dapat menjadi sel kanker. Hanya sel-sel dengan material genetik tertentu saja yang dapat mengalami dysplasia dan berubah menjadi sel yang ganas. Mutasi yang terjadi hanya pada satu sel saja juga tidak dapat menjadi keganasan. Keganasan terjadi apabila terdapat banyak sel yang mengalami mutasi dan trasnformasi baik transformasi in vivo ataupun in vitro.

Penelitian karsinogenesis

maupun

perkembangan meningingat

ilmu apabila

tentang proses

sangat

diperlukan

terciptanya kanker ini dapat diketahui, sangat mungkin nantinya kanker akan dapat dicegah sejak dini. Ilmu-ilmu tentang karsinogenesis sangat membantu dalam meramalkan prognosis apakah proliferasi berlebihan dari sel akan menjadi kanker yang ganas atau yang jinak. Ilmu karsinogenesis yang semakin berkembang juga diharapkan akan 2 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS membantu terapi kanker dan diharapkan proliferasi sel yang berlebihan ini dapat dihentikan dan nantinya dapat menurunkan insidensi kanker dan merubah prognosis penderita kanker ke arah yang lebih baik.

3 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

1.2 TUJUAN

1.2.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui dan memahami tentang bagaimana proses penciptaan kanker dapat terjadi, sehingga diaharapkan nantinya Ilmu tentang karsinogenesis akan membantu dalam menentukan prognosis dan membantu terapi kanker di masa yang akan datang.

1.2.2 Tujuan Khusus Memenuhi salah satu tugas Kepaniteraan Klinis Ilmu Penyakit Dalam di RS POLRI, Jakarta. Sebagai Prasyarat mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinis Ilmu Penyakit Dalam di RS POLRI, Jakarta

4 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

BAB II Tinjauan Pustaka

2.1 DEFINISI Karsinogenesis atau onkogenesis secara harafiah

mempunyai arti proses penciptaan kanker atau neoplasma. Neoplasma ialah masa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan , tidak terkordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus- menerus meskipun rangsang yang menimbulkan telah hilang. Sel neoplasma mengalami transformasi , oleh karena mereka terus- menerus membelah. Pada neoplasma, proliferasi berlangsung terus meskipun rangsang yang memulainya telah hilang. Proliferasi demikian disebut proliferasi neoplastik, yang

mempunyai sifat progresif,tidak bertujuan, tidak memperdulikan jaringan sekitarnya,tidak ada hubungan dengan kebutuhan tubuh dan bersifat parasitic. Sel neoplasma bersifat parasitic dan pesaing sel atau jaringan normal atas kebutuhan metabolismenya pada penderita yang berada dalam keadaan lemah . Neoplasma bersifat otonom karena ukurannya meningkat terus. Proliferasi neoplastik menimbulkan massa neoplasma, menimbulkan pembengkakan / benjolan pada jaringan tubuh membentuk tumor. Karakteristik neoplasma adalah sebagai berikut:

5 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Pada tingkat selular terjadi proliferasi seluler yang

berlebihan, pertumbuhan yang tidak terkoordinasi, dan jaringan infiltrasi Pada tingkat molekuler terjadi gangguan sel regulator

Neoplasma dapat terbentuk melalui proses karsinogenesis, proses dimana sel-sel normal berubah menjadi sel-sel kanker. Hal ini ditandai dengan perubahan pada tingkat seluler dan genetik yang pada akhirnya memprogram ulang sebuah sel untuk mengalami pembelahan sel yang tidak terkendali, sehingga membentuk massa ganas.

2.2 EPIDEMIOLOGI Resiko kanker telah berubah. Kanker yang tadinya sering ditemukan sekarang jarang terjadi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa pada tahun 2010, kanker akan menggantikan posisi penyakit jantung sebagai pembunuh no 1 di dunia.

Misalnya pada tahun 1930 kanker lambung di AS 4 kali lebih sering ditemukan daripada sekarang. Mungkin hal ini disebabkan karena sekarang ini orang lebih sedikit mengkonsumsi makanan yang diasap atau diasamkan.

Sementara itu angka kejadian kanker paru-paru di AS pada tahun 1930 adalah 5 dari setiap 100.000 orang meningkat menjadi 114 dari setiap 100.000 pada tahun 1990, dan angka kejadian ini melambung tinggi pada wanita. Perubahan ini hampir bisa dipastikan merupakan akibat dari 6 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS meningkatnya pemakaian rokok sigaret. Merokok sigaret juga

menyebabkan meningkatnya kanker mulut.

Usia

merupakan

faktor

yang

penting

dalam

terjadinya

kanker.

Beberapa kanker, misalnya tumor Wilms, leukemia limfositik akut dan limfoma Burkitt, banyak menyerang usia muda. Mengapa hal ini terjadi, masih belum sepenuhnya dimengerti, tetapi salah satu faktor yang berperan adalah kecenderungan genetik.

Tetapi sebagian besar kanker banyak terjadi pada usia lanjut. Kanker prostat, lambung dan usus besar, kemungkinan besar terjadi setelah usia 60 tahun. Di AS, lebih dari 60% dari kanker terdiagnosis pada penderita yang berusia diatas 65 tahun.

Secara keseluruhan, resiko terjadinya kanker di AS meningkat 2 kali lipat setiap 5 tahun setelah usia 25 tahun.

Meningkatnya

resiko

kanker mungkin

merupakan

gabungan

dari

meningkatnya dan bertambah lamanya waktu pemaparan terhadap karsinogen dan melemahnya sistem kekebalan tubuh.

2.3 PEMBELAHAN SEL NORMAL Kanker atau Neoplasma terjadi ketika sel-sel tubuh membelah secara berlebihan dan di luar kendali. Pembelahan sel adalah suatu proses fisiologis yang terjadi pada hampir semua jaringan dan dalam 7 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS keadaan banyak. Dalam Keadaan normal pembelahan sel terjadi dalam bentuk mitosis atau meiosis. Mitosis Mitosis merupakan periode pembelahan sel yang

berlangsung pada jaringan titik tumbuh (meristem), seperti pada ujung akar atau pucuk tanaman. Proses mitosis terjadi dalam empat fase, yaitu profase, metafase, anafase, dan telofase. Pada awal profase, sentrosom dengan sentriolnya mengalami replikasi dan dihasilkan dua sentrosom. Masing-masing sentrosom hasil pembelahan bermigrasi ke sisi

berlawanan dari inti. Pada saat bersamaan, mikrotubul muncul diantara dua sentrosom dan membentuk benang-benang spindle, yang

membentuk seperti bola sepak. Pada saat bersamaan, kromosom teramati dengan jelas, yaitu terdiri dua kromatid identik yang terbentuk pada interfase. Dua kromatid identek tersebut bergabung pada sentromernya. Benang-benang spindel terlihat memanjang dari sentromer . Pada saat Metafase, Masing-masing sentromer mempunyai dua kinetokor dan masing-masing kinetokor dihubungkan ke satu sentrosom oleh serabut kinetokor. Sementara itu, kromatid bersaudara begerak ke bagian tengah inti membentuk keping metafase (metaphasic plate) Pada saat anafase, Masing-masing kromatid memisahkan diri dari sentromer dan masing-masing kromosom membentuk sentromer.

8 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Masing-masing kromosom ditarik oleh benang kinetokor ke kutubnya masing-masing. Telofase. Ketika kromosom saudara sampai ke kutubnya masing-masing, mulainya telofase. Kromosom saudara tampak tidak beraturan dan jika diwarnai, terpulas kuat dengan pewarna histologi Tahap berikutnya terlihat benang-benang spindle hilang dan kromosom tidak terlihat (membentuk kromatin; difuse). Keadaan seperti ini merupakan karakteristik dari interfase. Pada akhirnya membran inti tidak terlihat diantara dua anak inti Sitokinesis. Selama fase akhir pembelahan mitosis, muncul lekukan membran sel dan lekukan makin dalam yang akhirnya membagi sel tetua menjadi dua sel anak. Sitokinesis terjadi karena dibantu oleh protein aktin dan myosin .

Meiosis Meiosis hanya terjadi pada fase reproduksi seksual atau pada jaringan nuftah. Pada meiosis, terjadi perpasangan dari kromosom homolog serta terjadi pengurangan jumlah kromosom induk terhadap sel anak. Disamping itu, pada meiosis terjadi dua kali periode pembelahan sel, yaitu pembelahan I (meiosis I) dan pembelahan II (meiosis II). Meiosis I dan meiosis II terjadi pada sel tumbuhan. Demikian juga pada sel hewan terjadi meiosis I dan meiosis II. Baik pada pembelahan meiosis I dan II, terjadi fase-fase pembelahan seperti pada mitosis. Oleh karena itu dikenal adanya profase I, metafase I, anafase I , telofase I, profase II, 9 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS metafase II, anafase II, dan telofase II. Akibat adanya dua kali proses pembelahan sel, maka pada meiosis, satu sel induk akan menghasilkan empat sel baru, dengan masing-masing sel mengandung jumlah kromosom setengah dari jumlah kromosom sel induk.

2.4 GANGGUAN KESEIMBANGAN PROLIFERASI DAN APOPTOSIS Dalam keadaan normal, keseimbangan antara proliferasi dan kematian sel telah terprogram, normalnya dalam bentuk apoptosis. Apoptosis adalah kematian sel terprogram yang merupakan proses

penting dalam pengaturan homeostasis normal, proses ini menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan tertentu melalui eliminasi sel yang rusak dan proliferasi fisiologis dan dengan demikian memelihara agar fungsi jaringan normal. Karsinogenesis menyebabkan deregulasi apoptosis yang mengakibatkan keadaan patologis, termasuk proliferasi sel secara tidak terkontrol seperti dijumpai pada kanker. Ada berbagai 10 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS bukti yang mengatakan bahwa kontrol apoptosis berkaitan dengan gen yang mengatur berlangsungnya siklus sel, diantaranya gen p53, Rb, Myc, E1A dan keluarga Bcl_2. Mutasi pada DNA yang menyebabkan kanker (hanya mutasi tertentu dapat menyebabkan kanker dan sebagian besar mutasi tidak memiliki potensi untuk menyebabkan kanker) mengganggu proses-proses teratur dengan mengacaukan pemrograman kematian sel yang telah terprogram tersebut.

Karsinogenesis disebabkan oleh mutasi dari material genetic dari sel-sel normal, yang mengganggu keseimbangan normal antara proliferasi dan kematian sel. Hal ini menyebabkan pembelahan sel tidak terkontrol dan evolusi sel-sel oleh seleksi alam dalam tubuh. Proliferasi tidak terkendali dan cenderung sangat cepat ini dapat menyebabkan

tumor jinak, beberapa jenis ini dapat berubah menjadi tumor ganas (kanker). Tumor jinak tidak menyebar ke bagian lain dari tubuh atau menyerang jaringan lain, dan tumor ini jarang menjadi ancaman bagi kehidupan kecuali apabila tumor ini membuat kompresi pada struktur vital atau apabila tumor tersebut tumbuh sangat aktif secara fisiologis misalnya dengan memproduksi hormon yang berlebihan. Tumor ganas dapat menyerang organ tubuh lainnya, menyebar ke lokasi yang jauh (metastasis) dan mengancam nyawa.

Untuk mencapai proses karsinogenesis, diperlukan lebih dari satu mutasi. Bahkan biasanya diperlukan serangkaian mutasi gen kelas 11 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS tertentu sebelum sel normal berubah menjadi sel kanker. Hanya mutasi gen pada jenis-jenis tertentu yang memainkan peran penting dalam pembelahan sel, apoptosis (kematian sel ), dan perbaikan DNA yang akan menyebabkan sel kehilangan Kontrolproliferasi.

Oncovirinae, yang dikategorikan

adalah retrovirus yang mengandung onkogen, sebagai onkogenik karena dapat memicu

pertumbuhan jaringan tumor dalam host. Proses ini juga disebut transformasi virus.

Kanker pada dasarnya merupakan suatu penyakit karena kegagalan regulasi pertumbuhan jaringan. Agar sel normal berubah menjadi sel kanker, gen yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi harus berubah. Perubahan generik dapat terjadi di berbagai tingkatan, dapat berupa penambahan atau pengurangan kromosom hingga ke mutasi yang mempengaruhi nukleotida DNA tunggal . Ada dua kategori besar gen yang dipengaruhi oleh perubahan ini. Onkogen mungkin dapat berupa gen normal yang jumlahnya terlalu banyak, atau gen yang telah berubah yang memiliki sifat baru. Dalam kasus lainnya, ekspresi gen tersebut menghasilkan fenotip sel kanker ganas. Tumor suppresor genes adalah gen yang menghambat pembelahan sel, kelangsungan hidup, atau properti lainnya sel kanker. Tumor supresor gene sering

dinonaktifkan oleh kanker yang membuat perubahan genetik. Biasanya,

12 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS peubahan pada banyak gen diperlukan untuk mengubah suatu sel normal menjadi sel kanker. Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap inisiasi dan promosi.

Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari.

Tetapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen. Bahkan gangguan fisik menahunpun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan.

Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum melewati tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Karena itu diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan dari sel yang peka dan suatu karsinogen).

13 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

Dalam suatu proses dimana sebuah sel normal menjadi sebuah sel ganas, pada akhirnya DNA dari sel tersebut akan mengalami perubahan. Perubahan dalam bahan genetik sel sering sulit ditemukan, tetapi terjadinya kanker kadang dapat diketahui dari adanya suatu perubahan dalam ukuran atau bentuk dari satu kromosom tertentu. Misalnya suatu kromosom abnormal yang disebut kromosom Philadelphia ditemukan pada sekitar 80% penderita leukemia mielositik kronik. Perubahan genetik juga telah ditemukan dalam tumor otak dan kanker usus besar, payudara, paru-paru dan tulang.

Mungkin diperlukan serangkaian perubahan kromosom untuk terjadinya kanker. Penelitian pada poliposis familial usus besar (kelainan usus herediter berupa pertumbuhan polip yang berubah menjadi ganas), telah membawa kita kepada suatu dugaan bagaimana hal ini terjadi pada kanker usus besar. Lapisan usus besar yang normal mulai tumbuh secara aktif (hiperproliferasi), karena sel-selnya tidak lagi memiliki gen penekan pada kromosom 5 yang dalam keadaan normal mengendalikan pertumbuhan lapisan tersebut.

Selanjutnya perubahan yang ringan dalam DNA mempermudah terbentuknya adenoma (tumor jinak). Gen lainnya (onkogen RAS) menyebabkan adenoma tumbuh lebih aktif.

Hilangnya gen penekan pada kromosom 18 selanjutnya akan 14 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS merangsang adenoma dan pada akhirnya hilangnya gen pada kromosom 17 akan merubah adenoma yang jinak menjadi kanker. Perubahan tambahan lainnya bisa menyebabkan kanker menyebar luas ke seluruh tubuh (metastase).

Pada saat sebuah sel menjadi ganas, sistem kekebalan sering dapat merusaknya sebelum sel ganas tersebut berlipatganda dan menjadi suatu kanker. Kanker cenderung terjadi jika sistem kekebalan tidak berfungsi secara normal, seperti yang terjadi pada penderita .AIDS, orang-orang yang menggunakan obat penekan kekebalan dan pada penyakit autoimun tertentu. Tetapi sistem kekebalan tidak selalu efektif, kanker dapat menembus perlindungan ini meskipun sistem kekebalan berfungsi secara normal. Ada beragam skema perubahan genom dalam klasifikasi

yang berbeda yang berkontribusi untuk generasi sel kanker. Sebagian besar dari perubahan ini dapat berupa mutasi, atau perubahan dalam urutan nukleotida DNA genom. Aneuploidy, adalah kromosom yang abnormal, suatu perubahan genom yang bukan mutasi, dan mungkin melibatkan baik penambahan ataupun pengurang dari satu atau lebih kromosom melalui kesalahan dalam mitosis. Mutasi gen dalam jumlah besar melibatkan penghapusan atau penambahan dari sebagian kromosom. Amplifikasi genom terjadi ketila suatu sel mendapatkan banyak kopian (seringkali 20 atau lebih) dari lokus kromosom kecil, biasanya mengandung satu atau lebih 15 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS onkogen dan materi genetik berdekatan. Translokasi terjadi ketika dua wilayah kromosom yang menyatu menjadi terpisah secara abnormal, sering terjadi di lokasi dengan karakteristik tertentu . Contoh yang

terkenal adalah kromosom Philadelphia, atau translokasi kromosom 9, dan 22 yang terjadi pada leukemia myelogenous kronis, dan menghasilkan produksi protein fusi BCR-ABL, suatu tirosin kinase onkogenik

Mutasi dalam jumlah yang kecil melingkupi point mutation, deletion mutation, dan insertion mutation, dapat terjadi pada gen promotor dan mempengaruhi ekspresinya, atau mungkin terjadi kesalahan saat mengkode gen dan mengubah fungsi atau stabilitas dari produk proteinnya. Gangguan gen tunggal mungkin juga

merupakan hasil dari integrasi bahan genom dari virus DNA atau retrovirus, dan peristiwa semacam itu juga dapat mengakibatkan kesalahan ekspresi dari onkogen virus dalam sel yang terkena.

16 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

2.5 STRUKTUR BIOLOGIS SEL KANKER Tidak semua sel dapat mennjadi sel-sel ganas, hanya sel-sel dengan struktur biologi tertentu saja yang dapat berubah menjadi ganas.

Sering kali, perubahan genetik dari suatu sel normal menjadi sel ganas membutuhkan waktu bertahun-tahun. Selama waktu ini, perilaku biologis dari sel pra-ganas perlahan-lahan berubah dari sifat sel normal dengan sifat sel kanker. Jaringan Pra-ganas memiliki penampilan 17 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS yang khas di bawah mikroskop. Sifat sifat yang menentukan apakah suatu sel akan menjadi ganas adalah kecepatan sel dalam membelah, variasi dalam ukuran nuklir dan bentuk, variasi ukuran sel dan bentuk, hilangnya fitur sel khusus, dan hilangnya organisasi jaringan

normal. Displasia adalah abnormalitas yang ditandai dengan proliferasi sel yang berlebihan dan hilangnya pengaturan jaringan normal dan struktur sel dalam sel pra-ganas. Perubahan neoplastik awal harus dibedakan dari hyperplasia maupun peningkatan pembelahan sel yang reversibel yang disebabkan oleh stimulus eksternal seperti

ketidakseimbangan hormon atau iritasi kronis. Tahapan yang paling berbahaya dari sebuah dysplasia

adalah "karsinoma in situ." Dalam bahasa Latin, istilah "in situ" berarti "di tempat", sehingga karsinoma in situ mengacu kepada pertumbuhan yang tidak terkendali dari sel-sel namun tetap berada di lokasi asal dan belum menunjukkan invasi ke dalam jaringan lain. Namun demikian, karsinoma in situ dapat berkembang menjadi keganasan invasif dan biasanya masih dapat dilakukan operasi untuk mencegah karsinoma in situ menjadi suatu karsinoma yang invasif.

2.5.1 Evolusi Klonal Sama hewan, manusia juga dapat mengalami evolusi yang tak terkendali. Proses evolusi yang tidak diinginkan tersebut disebut evolusi somatik, dimana sel kanker muncul dan berubah menjadi sel yang lebih ganas. Kebanyakan perubahan dalam metabolisme menyebabkan 18 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS pertumbuhan sel menjadi kacau dan mengakibatkan kematian sel. Ketika kanker dimulai, sel-sel kanker akan menjalani proses seleksi alam: beberapa sel dengan perubahan genetik cepat akan terus meningkatkan kelangsungan hidup mereka dan akan melakukan bertambah banyak, dan segera reproduksi terus

mendominasi tumor, sel-sel dengan

perubahan genetik yang lambat akan kalah bersaing Proses ini mirip sebagaimana patogen seperti MRSA dapat menjadi resisten terhadap antibiotik (atau bagaimana HIV dapat menjadi resisten terhadap obat), dan alasan yang sama mengapa tanaman dan hama dapat menjadi resisten terhadap pestisida. Evolusi ini menyebabkan sel kanker dengan jenis dan tipe tertentu dapat menjadi resisten terhadap keoterapi ( atau dalam beberapa kasus dapat terjadi resistensi terhadap radioterapi).

2.5.2 Komponen Biologi sel Kanker.

Hahn dan

rekan

menggunakan

ekspresi

ektopik

dari

kombinasi

antara telomerase transkriptase

balik dengan onkogen h-ras

dan antigen T dari virus SV40 untuk menginduksi konversi tumorigenik pada sel fibroblas dan sel epitelial manusia, yang terjadi akibat disrupsi pada lintasan metabolik intraselular. Ciri fenotipe dari sel kanker setelah mengalami transformasi dari sel normal, antara lain:

19 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Transformasi in vitro

Terjadi

perubahan

sitologi

seperti

pada

sel

kanker in

vivo yaitu

peningkatan basofil sitoplasmik, peningkatan jumlah dan ukuran nuklei

Perubahan pada karakteristik perkembangan sel: a. sulit mati walaupun telah mengalami diferensiasi berkali-kali b. tumbuh berkembang yang tidak terhenti, walaupun telah berdesakan dengan sel di sekitarnya, sehingga jaringan kanker memiliki kepadatan yang tinggi c. membutuhkan serum dan faktor pertumbuhan lebih sedikit d. tidak lagi membutuhkan lapisan antarmuka untuk berkembangbiak, dan dapat tumbuh sebagai koloni bebas di dalam medium semi-padat. e. tidak memiliki kendali atas siklus sel f. sulit mengalami apoptosis

Perubahan

pada

struktur

dan

fungsi membran

sel,

termasuk

peningkatan aglutinabilitas karena lektin herbal.

Perubahan

pada

komposisi antarmuka sel, glikoprotein, proteoglikan, glikolipid dan musin, ekspresi antigen tumorik dan peningkatan penyerapan asam

amino, heksos dan nukleosida.

Tidak terjadi interaksi matriks sel-sel dan sel-ekstraselular, sehingga tidak terjadi penurunan laju diferensiasi

20 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

Sel kanker tidak merespon stimulasi zat yang menginduksi diferensiasi, karena terjadi perubahan komposisi antarmuka sel, termasuk

komposisi molekul pencerap zat bersangkutan.

Perubahan dalam mekanisme transduksi sinyal selular, termasuk pada lintasan yang sangat fundamental, selain lintasan regulasi yang mengendalikan fungsi pencerap faktor pertumbuhan,

jenjang fosforilasi dan defosforilasi.

Kemampuan untuk menginduksi tumor pada model. Kemampuan ini yang menjadi sine qua non yang mendefinisikan kata "ganas" pada

transformasi in vitro. Walaupun demikian, sel kanker yang tidak memiliki kemampuan seperti ini, tetap memiliki sifat "tumorigenik" pada model yang lain.

Transformasi in vivo Transformasi pada sel manusia memerlukan akumulasi dari berbagai

perubahan genetik yang mengakibatkan ketidak-stabilan genomik seperti:

Peningkatan ekspresi protein onkogen sebagai akibat dari translokasi, amplifikasi dan mutasi pada kromosom.

Tidak terdapat ekspresi protein dari gen "penekan tumor". Perubahan pada metilasi DNA. Terdapat kelainan transkripsi genetik yang menyebabkan kelebihan produksi zat pendukung pertumbuhan, seperti

21 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS IGF-2, TGF-, faktorangiogenesis tumor, PDGF, dan faktor pertumbuhan hematopoietik seperti CSF dan interleukin. Tidak terjadi keseimbangan semakin tidak genetis, terkendali,

sehingga proliferasi menjadi

peningkatan kemungkinan terjadinyametastasis. Perubahan pada pola enzim dan peningkatan enzim yang berperan dalam sintesis asam nukleat dan enzim yang

bersifat litik, sepertiprotease, kolagenase dan glikosidase. Produksi antigen onkofetal, seperti antigen karsinoembrionik dan hormon plasentis (contoh: gonadotropin korionik),

atau isoenzim sepertialkalina fosfatase plasentis. Kemampuan untuk menghindari respon antitumor dari inangnya. Dari berbagai perubahan genetik tersebut, pada tumor pada manusia, seringkali ditemukan translokasi kromosom yang menghasilkan

produkkimerik dengan kemampuan transformasi menjadi sel tumor/kanker atau mengubah ekspresi onkogen Selain daripada sifat biologi sebuah sel, terdapat beberapa faktor lainnya yang menentukan apakah sel akan menjadi kanker ganas ataupun jinak. Proses karsinogenesis yang menentukan sel menjadi kanker ganas ataupun jinak ditentukan oleh Diferensiasi dan Anaplasia serta derajat pertumbuhan. Istilah diferensiasi dipergunakan untuk sel parenkim tumor. 22 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Diferensiasi yaitu derajat kemiripan sel tumor ( parenkim tumor ). Jaringan asalnya yang terlihat pada gambaran morfologik dan fungsi sel tumor. Proliferasi neoplastik menyebabkan penyimpangan bentuk. Susunan dan sel tumor. Hal ini menyebabkan sel tumor tidak mirip sel dewasa normal jaringan asalnya. Tumor yang berdiferensiasi baik terdiri atas sel-sel yang menyerupai sel dewasa normal jaringan asalnya,sedangkan tumor berdiferensi buruk atau tidak berdiferensiasi menunjukan gambaran sel primitive dan tidak memiliki sifat sel dewasa normal jaringan asalnya. Semua tumor jinak umumnya berdiferensiasi baik. Sebagai contoh tumor jinak otot polos yaitu leiomioma uteri. Sel tumornya menyerupai sel otot polos. Demikian pula lipoma yaitu tumor jinak berasal dari jaringan lemak ,sel tumornya terdiri atas sel lemak matur,menyerupai sel jaringan lemak normal. Tumor ganas berkisar dari yang berdiferensiasi baik sampai kepada yang tidak berdiferensiasi . Tumor ganas yang terdiri dari sel-sel yang tidak berdiferensiasi disebut anaplastik. Anaplastik berasal tanpa bentuk atau kemunduran ,yaitu kemunduran dari tingkat diferensiasi tinggi ke tingkat diferensiasi rendah. Anaplasia ditentukan oleh sejumlah perubahan gambaran morfologik dan perubahan sifat, pada anaplasia terkandung 2 jenis kelainan organisasi yaitu kelainan organisasi sitologik dan kelainan organisasi posisi. Anaplasia sitologik menunjukkan pleomorfi yaitu beraneka ragam bentuk dan ukuran inti sel tumor. Sel tumor berukuran besar dan 23 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS kecil dengan bentuk yang bermacam-macam . mengandung banyak DNA sehingga tampak lebih gelap (hiperkromatik ) Anaplasia posisional menunjukkan adanya gangguan

hubungan antara sel tumor yang satu dengan yang lain . terlihat dari perubahan struktur dan hubungan antara sel tumor yang abnormal. Tumor jinak biasanya tumbuh lambat sedangkan tumor ganas cepat . tetapi derajat kecepatan tumbuh tumor jinak tidak tetap,kadang kadang tumor jinak tumbuh lebih cepat daripada tumor ganas.karena tergantung pada hormone yang mempengaruhi dan adanya penyediaan darah yang memadai. Pada dasarnya derajat pertumbuhan tumor berkaitan dengan tingkat diferensiasi sehingga kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak. Derajat pertumbuhan tumor ganas tergantung pada 3 hal,yaitu : 1. Derajat pembelahan sel tumor 2. Derajat kehancuran sel tumor 3. Sifat elemen non-neoplastik pada tumor

Pada pemeriksaan mikroskopis jumlah mitosis dan gambaran aktivitas metabolisme inti yaitu inti yang besar,kromatin kasar dan anak inti besar berkaitan dengan kecepatan tumbuh tumor.

24 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS 2.6 MEKANISME KARSINOGENESIS Kanker adalah penyakit genetik. Agar sel membagi tak terkendali, gen yang mengatur cell growth harus rusak. Proto-onkogen

adalah gen yang mengatur pertumbuhan sel dan mitosis, sedangkan Tumor suppresor gen mencegah pertumbuhan sel, atau menghentikan sementara pembelahan sel untuk melakukan perbaikan DNA. Biasanya, serangkaian mutasi gen diperlukan sebelum sel normal berubah menjadi sel

kanker. Konsep ini disebut "oncoevolution." Mutasi gen ini memberi sinyal bagi sel-sel tumor untuk mulai membagi tak terkendali. Pembelahan sel yang tidak terkendali kemudian menduplikasikan komponen selularnya untuk membuat dua sel anak. Aktivasi glikolisis aerobik (efek Warburg), akan mengaktivasi sejumlah komponen yang dibutuhkan untuk menduplikasi komponen sel sel membagi dan, oleh karena itu ,aktivasi glikosis aerobik merupakan komponen penting untuk karsinogenesis.

2.6.1 Jenis sel yang terlibat dalam pertumbuhan kanker

Ada beberapa tipe sel yang berbeda yang penting untuk pertumbuhan tumor. Secara khusus sel progenitor endotel adalah populasi sel yang sangat penting dalam pertumbuhan tumor pembuluh

darah. Pentingnya sel-sel progenitor endotel dalam pertumbuhan tumor, angiogenesis dan metastasis telah dikonfirmasi oleh publikasi terbaru dalam Cancer Research (Agustus 2010). Makalah ini telah menunjukkan bahwa sel-sel progenitor endotel dapat dikenali dengan menggunakan 25 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS Inhibitor DNA Binding 1 (ID1). Penelitian ini mendapatkan hasil bahwa sel endothelial progenitor terlacak dari sumsum tulang ke darah ke stromatumor dan bahkan tergabung dalam pembuluh darah tumor. Temuan sel progenitor endotel pembuluh darah tumor membuktikan pentingnya dari jenis sel dalam pengembangan pembuluh darah dan dalam pengaturan tumor dan metastasis. Selanjutnya, ablasi sel endothelial progenitor dalam sumsum tulang menyebabkan penurunan yang signifikan dalam

pertumbuhan tumor dan perkembangan pembuluh darah. Oleh karena itu, sel progenitor endotel sangat penting dalam biologi sel tumor.

2.6.2 Onkogen

Onkogen meningkatkan pertumbuhan sel melalui berbagai cara. Salah satunya adalah dengan merangsang hormone antara sel-sel yang mendorong mitosis, yang efeknya tergantung dari transduksi sinyal dari jaringan atau sel yang menerima. Dengan kata lain, ketika reseptor hormon pada sel penerima terstimulasi, sinyal dijalankan dari permukaan sel ke inti sel untuk mempengaruhi beberapa perubahan dalam regulasi gen transkripsi. Beberapa onkogen merupakan bagian dari sistem transduksi sinyal itu sendiri, atau reseptor sinyal di sel-sel dan jaringan diri mereka sendiri, sehingga mengendalikan sensitivitas terhadap hormon

tersebut. Onkogen menghasilkan mitogens, atau terlibat dalam transkripsi DNA dalam sintesis protein, yang menciptakan protein dan enzim bertanggung jawab. 26 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

Mutasi pada proto-onkogen, yang biasanya mitra diam dari onkogen, dapat memodifikasi ekspresi dan fungsinya, meningkatkan jumlah atau aktivitas dari protein produk. Ketika ini terjadi, proto-onkogen menjadi onkogen, dan gangguan transisi ini keseimbangan normal regulasi siklus sel di dalam sel, membuat pertumbuhan yang tidak terkendali mungkin. Kemungkinan kanker tidak dapat dikurangi dengan menghapus proto-onkogen dari genom, bahkan jika ini mungkin, karena mereka adalah penting untuk pertumbuhan, perbaikan dan homeostasis organisme.Hanya ketika mereka menjadi bermutasi bahwa sinyal untuk pertumbuhan menjadi berlebihan. Mutasi pada proto-onkogen, dapat memodifikasi ekspresi dan fungsi sel, meningkatkan jumlah atau aktivitas dari protein produk. Ketika ini terjadi, proto-onkogen menjadi onkogen, dan gangguan transisi in menggangu keseimbangan siklus normal regulasi sel, membuat pertumbuhan yang tidak terkendali terjadi. Kemungkinan kanker tidak dapat dikurangi dengan menghapus proto-onkogen dari genom, bahkan jika ini mungkin, karena proto onkogen penting untuk pertumbuhan, perbaikan dan homeostasis organisme.Hanya ketika mereka menjadi bermutasi sinyal pertumbuhan menjadi berlebihan. Salah satu onkogen pertama yang ditemukan dalam penelitian kanker adalah ras onkogen. Mutasi dalam keluarga Ras protoonkogen (terdiri H-Ras, N-Ras dan K-Ras) adalah sangat umum, ditemukan pada 20% sampai 30% dari semua tumor manusia Ras pertama kali diidentifikasi dalam Harvey genom virus sarkoma, dan peneliti terkejut

27 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS bahwa tidak hanya gen ini yang ada dalam genom manusia tetapi, ketika diligasikan untuk elemen stimulasi kontrol, dapat menimbulkan kanker. 2.6.3 Proto-onkogen

Proto-onkogen mendorong pertumbuhan sel dalam berbagai cara. Proto onkogen memproduksi hormon yang mendorong mitosis yang tergantung pada transduksi sinyal jaringan menerima atau sel. Beberapa proto onkogen bertanggung jawab untuk sistem transduksi sinyal dan reseptor sinyal dalam sel dan jaringan diri mereka sendiri, yang mengendalikan kepekaan terhadap hormon tersebut. Proto onkogen juga memproduksi mitogens, atau terlibat dalam transkripsi DNA dalam sintesis protein, yang membuat protein dan enzim bertanggung jawab untuk memproduksi produk dan biokimia sel. Mutasi pada proto-onkogen dapat memodifikasi ekspresi dan fungsi sel, meningkatkan jumlah atau aktivitas dari produk protein. Ketika ini terjadi, proto onkogen menjadi onkogen, dan, dengan demikian, sel memiliki kesempatan lebih tinggi untuk membelah secara berlebihan dan tak terkendali. Kemungkinan kejadian kanker tidak dapat dikurangi dengan menghapus proto-onkogen dari genom, karena mereka sangat penting untuk pertumbuhan, perbaikan dan homeostasis tubuh. Kanker hanya terjadi apabila proto bermutasi dan membuat sinyal untuk pertumbuhan menjadi berlebihan. Penting untuk dicatat bahwa gen yang memiliki peran meningkatkan pertumbuhan dapat meningkatkan potensi karsinogenik dari sel apabila sel berada dalam kondisi mekanisme seluler yang

28 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS memungkinkan aktifnya pertumbuhan. Kondisi ini juga mencakup inaktivasi gen supresor tumor spesifik. Jika kondisi tidak terpenuhi, sel mungkin berhenti untuk tumbuh dan dapat berlanjut menjadi kematian sel. Hal ini membuat pengetahuan tentang tahap dan jenis sel kanker yang tumbuh di bawah kendali suatu onkogen sangatlah penting bagi pengembangan strategi pengobatan.

2.6.4Tumor Supressor Genes

Tumor Supressor Genes mengkode sinyal anti-proliferasi dan protein yang menekan pertumbuhan dan mitosis sel. Umumnya, tumor supressor adalah transkripsi faktor yang diaktifkan oleh stres seluler atau kerusakan DNA. Seringkali kerusakan DNA akan menyebabkan adanya materi genetik bebas serta tanda-tanda lainnya, dan akan memicu enzim dan jalur yang menyebabkan pengaktifan tumor suppresor genes. Fungsi gen tersebut adalah untuk menangkap perkembangan siklus sel untuk melakukan perbaikan DNA, mencegah mutasi dari yang diwariskan kepada 29 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS sel anak. Protein p53, salah satu gen yang paling penting dipelajari penekan tumor, merupakan faktor transkripsi diaktifkan oleh stressor seluler, termasuk hipoksia dan kerusakan akibat radiasi ultraviolet. Meskipun hampir separuh dari semua kanker mungkin melibatkan perubahan di p53, fungsi supresor tumor kurang dipahami. P53 jelas memiliki dua fungsi: peran pertama sebagai faktor transkripsi, dan peran yang lain sitoplasma dalam mengatur siklus sel, pembelahan sel, dan apoptosis.Hipotesis Warburg adalah penggunaan preferensial glikolisis untuk energi untuk mempertahankan pertumbuhan kanker. P53 telah terbukti mengatur pergeseran energi dari pernafasan ke jalur glikolisis. Mutasi dapat merusak tumor suppresor genes itu sendiri, atau melalui jalur sinyal yang mengaktifkan tumor supressor genes. Konsekuensinya adalah bahwa perbaikan DNA terhambat atau dihambat: Kerusakan DNA terakumulasi tanpa perbaikan, pada akhirnya menyebabkan kanker. Mutasi dari tumor supressor genes yang terjadi pada sel-sel germinal dan diteruskan kepada keturunan, akan meningkatkan

kemungkinan untuk diagnosa kanker pada generasi berikutnya. Insidensi tumor anggota keluarga yang mempunyai mutasi tersebut akan meningkat dan penurunan latensi beberapa tumor. Jenis tumor yang khas untuk setiap jenis mutasi gen supresor tumor, dengan beberapa mutasi menyebabkan kanker tertentu, dan mutasi lainnya menyebabkan kanker yang lain.Model warisan dari penekan tumor mutan adalah bahwa anggota yang terkena mewarisi salinan yang cacat dari satu orangtua, dan salinan yang normal dari yang lain. Misalnya, orang yang mewarisi satu alel mutan 30 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS p53 (dan karena itu heterozigot untuk p53 bermutasi) dapat

mengembangkan melanoma dan kanker pankreas, yang dikenal sebagai sindrom Li-Fraumeni. Sedangkan yang Lain mewarisi sindrom gen penekan tumor termasuk mutasi Rb, terkait dengan retinoblastoma, dan mutasi gen APC, dikaitkan dengan kanker usus besar

adenopolyposis. Adenopolyposis kanker usus besar dikaitkan dengan ribuan polip di usus besar, menyebabkan kanker usus besar pada usia yang relatif dini. Akhirnya, mewarisi mutasi pada BRCA1 dan BRCA2 akan mengarahkan pada onset yang awal pada kanker payudara. Biasanya, onkogen adalah dominan, karena mereka mampu bermutasi dengan cepat, sedangkan mutasi penekan tumor adalah resesif.Setiap sel memiliki dua salinan dari gen yang sama, satu dari setiap orangtua, dan dalam kebanyakan kasus mutasi dalam satu copy dari protoonkogen tertentu sudah cukup untuk membuat sebuah gen onkogen sejati. Di sisi lain, kehilangan fungsi mutasi perlu terjadi di kedua salinan tumor suppersor genes untuk membuat gen sepenuhnya non-fungsional. Namun, ada kasus di mana satu salinan mutasi gen penekan tumor dapat berpengaru. Fenomena ini disebut thedominant negative effect diamati dalam mutasi p53 dan

banyak.

Knudsons two hit model sedang diteliti oleh beberapa peneliti. Inaktivasi salah satu alel dari beberapa gen supresor tumor adalah cukup untuk menyebabkan tumor. Fenomena ini disebut haploinsufficiency dan telah dibuktikan lewat pendekatan eksperimental. Tumor yang disebabkan oleh haploinsufficiency biasanya memiliki onset pada usia yang lebih lanjut. 31 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

2.6.5 Mutasi Multipel Secara umum, mutasi pada kedua jenis gen diperlukan agar kanker dapat terjadi. Misalnya, mutasi yang terbatas pada satu onkogen akan ditekan oleh kontrol mitosis normal dan tumor supressor gen, Hipotesis pertama Knudson, sebuah mutasi dari hanya satu tumor suppresor genes, tidak akan menyebabkan kanker baik, karena

adanya banyak gen yang akan memperbaiki fungsinya. Hanya ketika jumlah proto-onkogen cukup banyak bermutasi menjadi onkogen, dan cukup banyak tumor suppresor genes yang dinonaktifkan atau rusak, signal sel growth akan melebihi sel yang meregulasinya, dan pertumbah sel akan menjadi diluar kendali. Biasanya, onkogen adalah alel dominan sedangkan

suppersor tumor yang bermutasi adalah alel resesif. Setiap sel memiliki dua salinan dari gen yang sama, satu dari setiap orangtua, dan dalam kebanyakan kasus, keuntungan mutasi fungsi dalam satu salinan-proto onkogen tertentu sudah cukup untuk membuat suatu gen menjadi onkogen yang sejati, sementara biasanya kehilangan fungsi mutasi harus terjadi di kedua salinan gen penekan tumor untuk membuat yang benar-benar gen non-fungsional. Namun, ada kasus di mana salah satu salinan hilangnya fungsi dari gen penekan tumor dapat membuat salinan non-fungsional, disebut dominant negative effect. . Hal ini diamati dalam banyak mutasi p53.

32 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS 2.6.6 Non-mutagenik karsinogen

Mutagen adalah zat atau senyawa yang dapatmeningkatkan laju perubahan di dalam gen. Mutasi (perubahan) dapat mempengaruhi r eproduksi sel, bahkan kadangkala menyebabkan kerusakan sel atau pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Banyak mutagen adalah suatu karsinogen, tetapi beberapa karsinogen tidak mutagen. Contoh karsinogen yang tidak mutagen termasuk alkohol dan estrogen. Karsinogen ini diperkirakan meningkatkan kemungkian kanker melalui efeknya yang merangsang pada laju mitosis sel. Tingkat lebih cepat dari mitosis memungkikan kesempatan lebih sedikit untuk enzim perbaikan untuk memperbaiki DNA yang rusak selama replikasi DNA, meningkatkan kemungkinan kesalahan genetik. Sebuah kesalahan yang dilakukan selama mitosis dapat menyebabkan sel keturunan menerima nomor salah dari kromosom, yang mengarah ke aneuploidi dan dapat menyebabkan kanker.

2.7 PERAN KARSINOGEN Karsinogen tidak dapat dipisahkan dari proses

karsinogenesis. Kausa kanker adalah penggerak primer timbulnya kanker, tanpa itu kanker tidak dapat terjadi. Berbeda dari penyakit infeksi umumnya, timbulnya kanker merupakan hasil interaksi multigenik, multifaktorial yang berakibat sel normal berubah menjadi ganas.

Berdasarkan asal, sifat dan pola kerjanya, faktor terkait dengan timbulnya 33 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS kanker dapat digolongkan menjadi faktor endogenik dan faktor eksogenik. Faktor eksogenik berasal dari lingkungan luar, berkaitan erat dengan lingkungan alamiah dan kondisi kehidupan. Faktor endogenik meliputi kondisi imunitas tubuh, konstitusi genetik, kadar hormon, kemampuan reparasi kerusakan DNA dan lain-lain.

Faktor - faktor penyebab kanker

Penyebab kanker biasanya tidak dapat diketahui secara pasti karena penyebab kanker dapat merupakan gabungan dari sekumpulan faktor, genetik dan lingkungan. Namun ada beberapa faktor yang diduga meningkatkan resiko terjadinya kanker, sebagai berikut :

Faktor keturunan

Faktor genetik menyebabkan beberapa keluarga memiliki resiko lebih tinggi untuk menderita kanker tertentu bila dibandingkan dengan keluarga lainnya. Jenis kanker yang cenderung diturunkan dalam keluarga adalah kanker payudara, kanker indung telur, kanker kulit dan kanker usus besar. Sebagai contoh, risiko wanita untuk menderita kanker meningkat 1,5 s/d 3 kali jika ibunya atau saudara perempuannya menderita kanker payudara.

Faktor Lingkungan

34 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

- Merokok sigaret meningkatkan resiko terjadinya kanker paru - paru, mulut, laring (pita suara), dan kandung kemih. - Sinar Ultraviolet dari matahari - Radiasi ionisasi (yang merupakan karsinogenik) digunakan dalam sinar rontgen dihasilkan dari pembangkit listrik tenaga nuklir dan ledakan bom atom yang bisa menjangkau jarak yang sangat jauh. Contoh, orang yang selamat dari bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada Perang Dunia II, berisiko tinggi menderita kanker sel darah, seperti Leukemia.

Faktor Makanan yang mengandung bahan kimia.

Makanan juga dapat menjadi faktor risiko penting lain penyebab kanker, terutama kanker pada saluran pencernaan. Contoh jenis makanan yang dapat menyebabkan kanker adalah : - Makanan yang diasap dan diasamkan (dalam bentuk acar) meningkatkan resiko terjadinya kanker lambung - Minuman yang mengandung alkohol menyebabkan berisiko lebih tinggi terhadap kanker kerongkongan. - Zat pewarna makanan - Logam berat seperti merkuri yang sering terdapat pada makanan laut yang tercemar seperti: kerang, ikan, dsb. - Berbagai makanan (manis,tepung) yang diproses secara berlebihan.

35 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

Virus

Virus yang dapat dan dicurigai menyebabkan kanker antara lain : - Virus Papilloma menyebabkan kutil alat kelamin (genitalis) agaknya merupakan salah satu penyebab kanker leher rahim pada wanita. - Virus Sitomegalo menyebabkan Sarkoma Kaposi (kanker sistem pembuluh darah yang ditandai oleh lesi kulit berwarna merah) - Virus Hepatitis B dapat menyebabkan kanker hati. - Virus Epstein - Bar (di Afrika) menyebabkan Limfoma Burkitt, sedangkan di China virus ini menyebabkan kanker hidung dan tenggorokan. Ini terjadi karena faktor lingkungan dan genetik. - Virus Retro pada manusia misalnya virus HIV menyebabkan limfoma dan kanker darah lainnya.

Infeksi

- Parasit Schistosoma (bilharzia) dapat menyebabkan kanker kandung kemih karena terjadinya iritasi menahun pada kandung kemih. Namun penyebab iritasi menahun lainnya tidak menyebabkan kanker.

- Infeksi oleh Clonorchis yang menyebabkan kanker pankreas dan saluran empedu. - Helicobacter Pylori adalah suatu bakteri yang mungkin merupakan penyebab kanker lambung, dan diduga bakteri ini menyebabkan cedera 36 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS dan peradangan lambung kronis sehingga terjadi peningkatan kecepatan siklus sel.

Faktor perilaku

- Perilaku yang dimaksud adalah merokok dan mengkonsumsi makanan yang banyak mengandung lemak dan daging yang diawetkan juga peminum minuman beralkohol. - Perilaku seksual yaitu melakukan hubungan intim diusia dini dan sering berganti ganti pasangan.

Gangguan keseimbangan hormonal

Hormon estrogen berfungsi merangsang pertumbuhan sel yang cenderung mendorong terjadinya kanker, sedangkan progesteron melindungi

terjadinya pertumbuhan sel yang berlebihan. - Ada kecenderungan bahwa kelebihan hormon estrogen dan kekurangan progesteron menyebabkan meningkatnya risiko kanker payudara, kanker leher rahim, kanker rahim dan kanker prostat dan buah zakar pada pria.

Faktor kejiwaan, emosional

- Stres yang berat dapat menyebabkan ganggguan keseimbangan seluler tubuh. Keadaan tegang yang terus menerus dapat mempengaruhi sel, 37 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS dimana sel jadi hiperaktif dan berubah sifat menjadi ganas sehingga menyebabkan kanker.

Radikal bebas

- Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang mempunyai electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya. Sumber - sumber radikal bebas yaitu : 1. Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses metabolisme. 2. Radikal bebas masuk ke dalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi dari makanan , minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari matahari. 3. Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan berlebihan (berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam keadaan stress berlebihan, baik stress secara fisik, psikologis,maupun biologis.

38 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

BAB III KESIMPULAN

Kanker merupakan penyakit yang sangat umum ditemukan di rumah sakit dan di dalam kehidupan sehari-hari. Menurut sebuah penelitian, kanker akan menjadi pembunuh no 1 di dunia menggantikan penyakit jantung pada tahun 2010. Proses terjadinya kanker atau karsinogenesis sangat

penting untuk diketahui karena akan membantu dalam meramalkan prognosis dan penentuan terapi yang tepat bagi penderita kanker

Karsinogenesis sendiri terjadi karena gabungan beberapa faktor yang menjadikan zat-zat karsinogen dapat berubah menjadi kanker yang ganas. Proliferasi yang berlebihan dan apoptosis yang terganggu

mengakibatkan homeostasis sel menjadi tidak normal dan pada akhirnya akan menjadi sel kanker. Selain itu dysplasia dari sel-sel dengan materi genetik dan biologi tertentu dan transformasi baik in vitro ataupun in vivo pada sekelompok sel pada akhirnya merubah sel yang normal menjadi ganas.

39 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |

[YUSRI (0810221054)] KARSINOGENESIS

DAFTAR PUSTAKA

1.

http://en.wikipedia.org/wiki/Carcinogenesis diunduh tanggal 1 Desember 2010

2. http://adjisuwandono.staff.uns.ac.id/files/2010/07/introducingneoplasma.pdf diunduh tanggal 2 Desember 2010 3. www.medic.usm.my/~pathology/Carcinogenesis22.ppt diunduh tanggal 2 Desember 2010 4. http://carcin.oxfordjournals.org/content/31/1/50.full diunduh tanggal 2 Desember 2010 5. http://www.indonesiaindonesia.com/f/11259-penyebab-resikoterjadinya-kanker/ diunduh tanggal 2 Desember 2010 6. http://wildascience.wordpress.com/2009/01/10/mitosis-dan-meiosis/ diunduh tanggal 2 Desember 2010 7. http://www.cancerhelps.com/penyebab-kanker.htm diunduh tanggal 2 Desember 2010

40 Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit POLRI Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta Periode 30 Mei - 20 Agustus 2011 |