RESPON IMUN

TERHADAP
TRANSPLANTASI
ORGAN

Imunologi, semester 5, Fakultas Farmasi, USB

 Definisi Transplantasi
• Implantasi jaringan “non-diri” ke dalam tubuh
• Proses pengambilan sel, jaringan, atau organ yang disebut
cangkok (transplantasi), dari satu bagian atau individu dan
menempatkannya ke bagian lain (biasanya individu yang
berbeda).
• Donor: Orang yang memberikan cangkok organ.
• Penerima atau tuan rumah: Orang yang menerima cangkok
organ.
 Yang membutuhkan
transplantasi
- Banyak manusia yang
membutuhkan
- Kerusakan organ
- Organ yang kehilangan fungsi

Jadi Transplantasi organ ini

ditujukan untuk menggantikan
organ yang rusak atau tak
berfungsi pada penerima dengan
organ lain yang masih berfungsi
dari donor.
Ditinjau dari segi kondisi donor
(pendonor)nya maka ada tiga
keadaan donor:

 donor dalam keadaan hidup

sehat
 donor dalam kedaan sakit
(koma) yang diduga kuat
akan meninggal segera
 donor dalam keadaan
meninggal.
 Masalah pada transplantasi
• Adanya Perbedaan genetik diantara jaringan/tissue atau organ yang di
transplantasi.
• Respon imun tubuh : reaksi penolakan  masuknya benda asing
(sel/jar./organ)
Sebab itu Maka :
• Transplantasi organ perlu “memanipulasi” sistem imun
• Tanpa manipulasi sistem imun terjadi penolakan (fatal untuk pasien)
• Perlu obat yang menekan respon imun (immunosuppresant)
 Sejarah
• Kemajuan teknologi kedokteran, utamanya transplantasi, merupakan hasil
penelitian dan kerja keras selama bertahun-tahun.
• Menurut legenda, transplantasi telah dikembangkan selama berabad-abad,
bahkan sejak 200 tahun sebelum Masehi. Legenda sepasang anak manusia
bernama Pien Csiao dan Hua To berjanji akan
mentransplantasikan jantung mereka.
• kalangan kedokteran modern menyebut abad ke-18 sebagai tonggak awal
perkembangan transplantasi
• Awal sejumlah percobaan transplantasi tak membuahkan hasil memuaskan. Awal
usaha mengganti kerusakan dengan jaringan dengan transplantasi dilakukan
selama perang dunia II  mengobati pilot yang luka bakar berat dalam
kecelakaan pesawat  diketahui ada penolakan jaringan yang diberikan dari
satu individu ke individu yang lain
• Penolakan itu merupakan reaksi inflamasi yang merusak jaringan transplantasi
 sejarah
• Tahun 1940 -1950  memastikan bahwa penolakan jaringan cangkok
diperantarai ileh system imun adaftif karena reaksi ini menunjukkan
spesifitas dan memori serta tergantung pada limfosit.
• Pengetahuan tentang imunologi transplantasi berasal dari eksperimental
terhadap galur biakan rodentia terutama tikus
• Semua anggota galur biakan secara genetic adalah identic satu sama lain
dan berbeda dengan anggota galur lainnya.
• Penelitian tersebut menunjukkan cangkok jaringan antar anggota galur
biakan dapat diterima, sedangkan cangkok dari satu galur ke galur lainnya
akan di tolak
• Penelitian selanjutnya menentukan sifat gen yang mengendalikan reaksi
penolakan dan gen ini diekspresikan pada semua jaringan
• tahun 1954, operasi transplantasi organ pertama di dunia dilakukan
di Amerika. Saat itu, Dr Joseph Murray berhasil mentransplantasi
ginjal lewat operasi yang berlangsung di Boston, Massachusetts.
• Pertengahan dekade 60-an, untuk pertama kali dilakukan
transplantasi liver dan pankreas.
• Operasi transplantasi ini membuktikan kemampuan para dokter
masa itu untuk menyelamatkan nyawa dengan cara menghilangkan
organ tubuh yang terkena penyakit atau tak berfungsi dengan
organ lain yang sehat.
• Dr Christian Barnard, ahli bedah dari Afrika Selatan berhasil
menorehkan prestasinya pada Desember 1967 berhasil
mentransplantasi jantung dari seseorang ke orang lainnya.
 Lanjutan istilah
• Antigen yang menjadi sasaran penolakan dinamakan
alloantigen dan xenoantigen
• Antibodi dan sel T yang bereaksi melawan antigen tersebut
dinamakan alloreaktif dan xenoreaktif
• Jaringan cangkok yang dipertukarkan antara individu
allogenic yang merupakan keturunan liar spesies (outbred)
yang berbeda satu sama lain (kecuali kembar identic)
 Jenis Cangkok Organ
• Derajat respon imun terhadap cangkok sebagian bergantung pada
derajat perbedaan genetik antara organ cangkok dan inang.
• Tingkat dan jenis respon juga berbeda dengan jenis transplantasi.
• Beberapa situs, seperti mata dan otak, memiliki keistimewaan secara
imunologis (yaitu, mereka memiliki sedikit atau tidak ada sistem
kekebalan sel dan dapat mentolerir bahkan cangkok yang tidak
cocok).
• Cangkok kulit awalnya tidak mengalami vaskularisasi sehingga tidak
terjadi penolakan hingga suplai darah berkembang.
• Jantung, ginjal, dan hati adalah organ yang sangat vaskular dan
transplantasi mengarah ke respons yang dimediasi oleh sel yang kuat
pada inang
 Autograft
• Merupakan jaringan atau organ yang diambil dari satu
situs dan dicangkokkan ke situs lain pada individu yang
sama/ cangkok dari satu bagian tubuh ke bagian lain,
• bukanlah jaringan asing dan oleh karena itu tidak
menimbulkan penolakan.
• tidak menyebabkan masalah kekebalan tubuh
• tidak ada variasi genetik dan MHC dapat mengenal
jaringan atau organ yang baru sebagai self
• Mis .- Pencangkokan Kulit pada luka bakar, luka yang
merusak.
 Isograft
• Ini adalah cangkok yang diambil dari individu dan ditempatkan pada
individu lain dengan konstitusi genetik yang sama
• Misal: cangkok dibuat di antara kembar identik.
• Autografts dan Isografts biasanya diterima dan bertahan tetapi
Allograft dan xenograft biasanya ditolak karena ketidakcocokan
genetik dan antigenik.
 Xenografts
• merupakan cangkok antara anggota spesies yang berbeda, memiliki disparitas paling
besar dan menimbulkan respon imun yang maksimal, mengalami penolakan yang cepat.
• sebelumnya disebut Heterografts
• Ini adalah cangkok antara anggota spesies yang berbeda dan disebut xenografts.
• Mis. - Dari Monyet ke Manusia
• Masalah  variasi genetik terlalu besar sehingga penolakan sangat cepat ke jaringan
atau organ
• berasal dari respon sel dibantu oleh IgM.
 Allograft
• sebelumnya disebut Homografts
• Ini adalah transfer cangkok antara dua anggota yang secara
genetik tidak identik dari spesies yang sama.
• Mis .- Transplantasi ginjal dari satu orang ke orang lain
(kecuali kembar identik).
• Ini adalah bentuk transplantasi yang paling umum. Sejauh
mana allograft mengalami penolakan sebagian tergantung
pada tingkat kesamaan atau histokompatibilitas antara
donor dan penerima.
• Molekul MHC penerima akan mengenal bagian cangkokan
sbg benda asing, memberitahu sistem kekebalan tubuh utk
menolaknya.
 Reaksi Allograft
• Penolakan cangkok oleh penerima disebut dengan reaksi allograft.
• Pemindahan organ ini dapat menjadi vaskularisasi selama dua atau tiga
hari pertama dan tampaknya diterima pada awalnya.
• Pada hari keempat, terjadi peradangan dan cangkok diserang oleh
limfosit dan makrofag.
• Vaskularisasi berkurang karena trombosis dan cangkok mengalami
nekrosis iskemik.
• Pada hari kesepuluh, cangkok mengelupas.
• Peristiwa yang mengakibatkan penolakan allograft ini dikenal sebagai
respons pertama.
• Reaksi yang dimediasi sel bertanggung jawab atas reaksi tersebut.
 Antigen transplantasi
• Antigen allograf yang menjadi sasaran utama reaksi penolakan adalah
protein yang di sandi oleh MHC
• Gen dan molekul homolog terdapat pada semua mamalia
• MHC manusia di sebut sebagai kompleks Human Leucocyte antigen
(HLA)
• Fungsi MHC: menyajikan antigen untuk dikenali oleh limfosit T
• Setiap manusia mengekspresikan 6 alel MHC kelas 1 ( satu alel HLA –
A, HLA –B, HLA –C dari masing orang tua ibu dan ayah)
• Dan 8 alel MHC kelas II ( 1 alel HLA – DQ, HLA – DP, 1 atau 2 HLA –DR
dari masing masing ortu serta beberapa kombinasi dari HLA tersebut)
• Karena alel alel ini diwariskan dan diekspresikan dalam
berbagai kombinasi maka setiap individu kemungkinan besar
akan mengekspresikan protein MHC yang berbeda dengan
individu lainnya, sehingga akan terlihat sebagai antigen asing
oleh system imun individu yang berbeda, kecuali kembar
identic
• Karena setiap lokus HLA diwariskan sebagai suatu blok maka
kemungkinan 2 saudara memiliki alel MHC yang sama adalah
sebesar 1 : 4
Induksi respon imun terhadap transplan
• Untuk menimbulkan respon imun anti jaringan cangkok, alloantigen
dari jaringan cangkok akan dibawa oleh sel dendritic ke kelenjar limfe
terdekat dimana mereka akan dikenali oleh sel T alloreaktif
• Sel dendritic yang menyajikan alloantigen juga memberikan
kostimulator sehingga dapat merangsang sel T helper maupun CTL
alloreaktif.
• Sel T efektor yang dihasilkan proses tersebut akan Kembali kedarah
menuju jaringan cangkok dan memperantarai terjadinya penolakan
Induksi respon imun
terhadap transplan
 Dua jalur penyajian antigen jaringan cangkok
• Pengenalan allo langsung
Sebagian besar jaringan mengandung sel dendritic, dan pada waktu jaringan
ditransplantasikan, sel dendritic akan terbawa oleh jaringan cangkok tersebut. Apabila
sel T resipien mengenali molekul MHC allogenic donor pada sel dendritic jaringan
cangkok tersebut maka sel T akan teraktivasi. Pengenalan langsung ini akan
merangsang berkembangnya sel T alloreaktif (CTL)  menyerang sel jaringan cangkok
• Pengenalan allo tidak langsung
Jika sel jaringan cangkok (alloantigen) diambil oleh sel dendritic resipien, alloantigen
donor ini akan diproses dan dipresentasikan oleh molekul MHC diri pada APC resipien
tersebut.
Jika CTL alloreaktif dipicu melalui jalur tidak langsung, CTL ini akan spesifik untuk
alloantigen donor yang dipresentasikan oleh molekul MHC diri resipien pada APC
resipien sehingga mereka tidak bisa mengenali dan membunuh sel di dalam jaringan
cangkok
• Bila alloantigen jaringan cangkok dikenali melalui jalur tidak langsung
maka penolakan jaringan cangkok terutama diperantarai oleh CD4+
alloreaktif
• Set T tersebut dapat masuk ke dalam jaringan cangkok Bersama
dengan APC resipien dan mengenali antigen jaringan cangkok yang
diambil dan disajikan oleh APC  akan mensekresi sitokin yang akan
melukai jaringan cangkok melalui reaksi inflamasi
 Mekanisme penolakan
• Aksi sitotoksik oleh Tc
• Sel cangkok menstimulir TH melalui MHC kelas II dan dikenali
oleh Tc melalui MHC kelas I  TH menolong mengaktivasi Tc
untuk aksi sitotoksik sel cangkokan
• Melalui 2 jalur diatas
• Destruksi oleh makrofag
• Sel cangkok menginduksi TH melalui MHC kelas II  rilis
limfokin yang akan mengaktifkan makrofag utk destruksi sel
cangkokan
Mekanisme imun penolakan jaringan cangkok
• Penolakan jaringan cangkok diklasifikasikan menjadi :
• Hiperakut
• Akut
• Kronik

• Klasifikasi ini dirancang oleh klinisi berdasarkan

penolakan allograf ginjal dan masih digunakan hingga
sekarang
 Hiperakut:
• Ditandai : thrombosis pada pembuluh darah serta nekrosis iskemik
pada jaringan cangkok
• Diperantarai oleh antibody didalam darah yang spesifik untuk antigen
pada sel endotel jaringan cangkok
• Antibodi yang telah terbentuk sebelumnya ini berupa IgM alami yang
spesifik untuk antigen golongan darah atau Ab spesifik terhadap
molekul MHC allogenic yang dipicu karena transfuse darah, kehamilan
atau transplantasi organ
• Kerja : Antibodi akan mengikat antigen pada endotel vascular jaringan
cangkok mengaktivasi system komplemen dan system pembekuan
darah  kerusakan endotel dan terbentuk trombus
 Hiperakut:
• Respon mediasi
komplemen pada
penerima dgn antibodi
yg ada pada donor
• Terjadi dalam hitungan
menit sehingga
cangkokan tersebut
harus segera dibuang,
mencegah respons
inflamasi sistemik yang
parah.
 Penolakan akut
• Penyebab utama kegagalan pencangkokan dini
• Obat penekan sistim imun sangat efektif mencegah tipe penolakan ini.
• Penolakan diperantarai oleh respon sel T dan antibody spesifik terhadap
alloantigen.
• Sel T berupa CTL CD8+  langsung menghancurkan jaringan cangkok
• Sel T CD4+  mensekresi sitokin dan memicu inflamasi
• Kedua Sel T ini dapat menghancurkan cangkokan
• Sel T bereaksi pada pembuluh darah jaringan cangkok  menyebabkan
kerusakan vascular.
• Antibodi menyebabkan aktivasi komplemen melalui jalur klasik
 Penolakan kronik
• Merupakan bentuk tenang dari kerusakan jaringan cangkok yang
dapat berlangsung berbulan hingga bertahun tahun
• Berupa hilangnya fungsi jaringan cangkok secara progressif.
• Manifestasi : fibrosis pada jaringan cangkok dan penyempitan
pembuluh darah secara bertahap
• Kerja dari sel T yang bereaksi melawan alloantigen dan mensekresi
sitokin  merangsang proliferasi dan aktivitas fibroblast pada sel otot
polos vaskular
 Preventif dan Pengfobatan
• Andalan utama dalam mencagah dan pengobatan penolakan
transplan organ adalah immunosuppresi
• Dengan tujuan menghambat aktivasi sel T dan fungsi efektornya
• Perkembangan obat imunosupresif membuat era transplantasi
berkembang menajdi modern karena obat ini membuat transplan
organ dari donor yang tidak cocok HLA nya dengan resipien menjadi
dapat terlaksana
• Terutama pada transplan jantung, hepar dan paru
• Tujuan jangka Panjang : merangsang toleransi imunologik spesifik
terhadap alloantigen jaringan cangkok
Preventif dari penolakan  Imunosupresif.

• Tujuan terapi imunosupresif : mencegah “ allorecognition”

dan menyerang terus menerus kepada organ/jaringan
transplantasi
• Ada 4 imunosupresif yg dipakai:
• Antilimfosit
• Antimetabolit
• glucocorticoids
• inhibitor kalsineurin
Atas perhatiannya
Terima kasih