IMUNOLOGI KANKER

Pendahuluan Kanker peny yg ditimbulkan ekspansi progresif sel asal progenitor tunggal yang dapat melepaskan diri dr pengawasan regulator pembagian sel & mekanisme homeostasis normal > 100 jenis dan subtipe kanker dpt ditemukan dlm organ spesifik Lebih sering terjadi pd org dgn supresi sistem imun dibanding dgn org normal

I. KANKER PENYAKIT GEN

Pd keadaan normal, pertumbuhan sel dipertahankan seimbang oleh berbagai regulator intrinsik atau fc luar yg mengatur kecepatan sel membagi diri, berdiferensiasi dan mati. Kanker tjd mll proses transformasi yg tjd bila sel mengalami perubahan genetik dan mendapat kemampuan untuk melepaskan diri dr mekanisme regulator Proses di duga bertahap mengubah sel normal menjadi derivat klon yang sangat ganas.

II. ANTIGEN KANKER Imunitas kanker adalah: proteksi sistem imun thd timbulnya kanker Imunitas sejati hanya terjadi pada subset kanker yg mengekspresikan Ag imunologik, misalnya kanker yg diinduksi virus onkogenik yg mengekspresikan Ag virus Antigen kanker yg unik dpt digunakan sbg molekul yg dpt dijadikan sasaran & dikenal sisitem imun untuk dihancurkan secara spesifik.

A. Tumor Specific Antigen (TSA) TSA merupakan Ag sasaran ideal untuk terapi imun kanker Contoh: protein yg diproduksi akibat mutasi satu/lebih gen atau protein dlm kanker yg diinduksi virus Sampai sekarang belum memberikan keuntungan yang jelas

B. Tumor Associated Antigen (TAA)

Kanker dpt dikenal sistem imun atas dasar perubahan kuantitatif dlm ekspresi profil proteinnya. Antigen tsb tidak kanker spesifik tetapi tumor associated antigen 1. Ag onkofetal - gen yg diekspresikan selama embriogenesis dan perkembangan janin,namun tenang pd saat dewasa. - diduga diaktifkan kembali untuk fungsi yg sama pd kanker yg tumbuh cepat - golongan Ag onkofetal jg diekspresikan testis normal, dikenal Ag kanker testis , paru, kepala, leher dan kandung kencing.

2. Tissue-specific differentiation antigen, protein yg diekspresikan pd sel yg mjd kanker dan ekspresinya ditemukan terus sesudah transformasi neoplastik menunjukkan asal jaringan kanker. a. Melanoma differentiating antigen gp 100 menyandi protein yg berfungsi dlm jalur biosintesis melanin sel kulit & diekspresikan oleh byk kanker melanoma dgn pigmen

b. Prostate Specific Antigen ( PSA) diekspresikan jaringan prostat normal dan dgn kanker c. Carcinoembryogenic Antigen - Kadar >2,5 mg/ml ditemukan dlm sirkulasi penderita kanker kolon,pankreas paru, payudara & lambung - ditemukan pula pd nonneoplastik : emfisema, kolitis ulseratif, pankreatiits, peminum alkohol & perokok

d. Alfa Feto Protein (AFP) - ditemukan tinggi pd serum vetus normal - eritroblastoma testis - hepatoceluler carcinoma

III. RESPON IMUN TERHADAP KANKER

A. Imunitas Humoral thd kanker

- Imunitas selular lbh berperan, namun tbh msh membentuk Ab thd Ag kanker - Ab dpt mengancurkan sel kanker secara lgs/ dgn bantuan komplemen atau ADCC mll sel NK atau makrofag dg jln mencegah adhesi sel kanker - Ab diduga lbh berperan pd sel bebas (leukemia, metastase kanker) dibdg kanker padat

B. Imunitas selular thd kanker Pd bbrp neoplasma infiltrat sel MN mrpkn indikator prognosis yg baik, tp umumnya tdk ada hub infiltrasi sel dgn prognosis Limfosit matang akan mengenal TAA dlm penjamu, meskipun TAA merupakan self protein yg disandi gen normal.

Limfosit B dan T matang yg terpajan self Ag dlm sutul dan timus mengalami apoptosis Banyak self Ag tdk di ekspresikan dlm sutul & timus krn deletion sentral tdk lengkap dan limfosit self reaktif yg mengenal Ag tdk diekspresikan dlm SST/timus shg sistem imun tdk responsif thp self Ag krn anergi Limfosit anergiktdk respon thp self Ag dgn kadar yg diekspresikan pd keadaan normal oleh sel sehat tetapi responsif thd peningkatan akspresi gen pd sel kanker

1.CTL Kanker yg mengekspresikan Ag unik dpt memacu CTL/Tc spesifik yg dpt menghancurkan kanker CTL mengenal peptida asal TSA yg diikat MHC-I. Respons CTL tdk selalu tjd pd kanker dan tidak efisien

2. Sel NK Limfosit sitotoksik yg mengenal sel sasaran yg tidak Ag spesifik & jg tidak MHC dependen Sel NK mengekspresikan IgG-R yg dpt membunuh sel sasaran melalui ADCC & pelepasan protease, perforin dan granzim

3. Makrofag
Memiliki enzim dg fungsi sitotoksik & melepas mediator oksidatif seperti superoksid & oksida nitrit Makrofag jg melepas TNF-alpha yg mengawali apoptosis Makrofag memakan & mencerna sel kanker & mempresentasikannya ke sel CD4+ Jd makrofag berfungsi sbg inisiator & efektor imun tdp kanker

IV. USAHA TUMOR MELEPASKAN DIRI DARI RESPON IMUN Kbnykn tumor timbul pd individu yg tidak imunokompromais berarti tumor juga memiliki mekanisme untuk menghindar dari imunitas nonspesifik & spesifik Kbnykan sel tumor tdk dpt dipresentasikan & diproses krn tdk memiliki molekul B7 (CD 80) dan CD86 sbg molekul kostimulatori

Sel tumor jg tidak mengekspresikan molekul u/ mengaktifkan sel T terutama MHC-II atau molekul adhesi ICAM-1 atau LFA3

V. KEGANASAN SISTEM IMUN

Transformasi maligna sel dapat terjadi dgn hilangnya ekspresi MHC-I. A. Common Acute Lymhoblastic Leukemia - Berasal dr sel B yd berkembang mjd sel plasma & sangat agresif - Tanpa terapi dpt menimbulkan kematian dlm beberapa mg slth diagnosis ditegakkan

B. Keganasan yg disebabkan virus

Virus herpes dan retro menginfeksi sel tanpa menimbulkan sitolisis EBV menimbulkan infeksi mononuklear, limfoma & karsinoma NF EBV memproduksi protein yg merangsang pertumbuhan sel terinfeksi tdk terkontrol dan mencegah apoptosis. Virus herpes 8 (VH8) menimbulkan sarkoma kaposi pd individu imunodefisiansi Virus T limfotropik (HLV1) menimbulkan keganasan sel T

VI. IMUNODIAGNOSIS

Ada 2 tujuan: 1.Menemukan Ag spesifik thd kanker 2. Mengukur respons imun penjamu thdp sel kanker

Petanda kanker memp sifat Ag yg lemah Adanya Ab monoklonal byk membantu dlm imunodiagnosis sel kanker dan produksinya Blm dapat digunakan untuk diagnosis dini Mempunyai arti penting diklinik dlm memantau progres / regresi kanker ttt

VII. PENGOBATAN KANKER

Th/ kanker spt operasi, kemoterapi, radiasi telah meningkatkan masa hidup tetapi manipulasi respon imun thd kanker utk meningkatkan destruksi kanker ttp penting Mangontrol kanker secara Imunologis berperan dlm eradikasi kanker primer, metastasis, residu yg tertinggal setelah regimen th konvensional

Hasil imunoterapi yg idealeradikasi spesifik kanker kerusakan minimal thd sel normal pejamu Imunoterapi efektif perlu pengertian mengapa sistem imun gagal memberi respon thd kanker dan bgm strategi manipulasi sistem imun dikembangkan respon imun yg potensial

A. Imunoterapi (IT) pasif

1.

Ab Monoklonal - Tidak spesifik - Membunuh sel kanker mll apoptosis/ aktivasi komplemen, ADCC/fagositosis - Contoh ; CD20 diekspresikan pd sel B normal & sel limfoma B. - Pemberian anti CD20 (rituximab) dpt mengurangi/ menyembuhkan 50 % limfoma sel B. - Anti CD 20 jg bisa mengantar bahan radioaktif dosis tinggi - HER 2/Neu Trastuzumab (Herceptin R) utk breast cancer - Epidermal growth factor receptor (Cetuximab/Erbitux R) untuk Ca colon

2. Imunotoksin Imunoterapi dengan mAb thd TAA dicoba bersama toksin mencegah proses seluler Bersama radioisotop membantu membunuh DNA & melepas partikel dg energi tinggi Belum berhasil krn toksik

B. Imunoterapi aktif Mencegah anergi sel T Anergi tjd bila Ag kanker dipresentasikan ke sel T tanpa bantuan molekul kostimulator Cara menginfuskan sitokin ( IL2 akan mengaktifkan sel T & sel NK secara lgs) Pemebrian IFN sistemik meningkatkan ekspresi MHC-1

C. Lymphokine Activated Killer cells CTC/Tc dpt diaktifkan di luar tubuh & kemudian diinfuskan kembali dgn /tanpa IL2. Limfosit perifer di biakkan dgn IL-2 utk mendapatkan sel Lymphokin antivated killer (LAK) sitotoksik yg diaktifkan Sel tsb adlh sel NK, tidak memp spesifitas sel T hanya menbunuh sel kanker yg tdk/sedikit mengekspresikan MHC-I

D. Tumor Infiltrating lymphocyte Terutama td atas makrofag dan limfosit yg tdd sel NK dan CTL TIL adlh limfosit CD8+ yg diaktifkan IL2 yg diperoleh dr kanker penderita yg bbrp diantaranya spesifik untuk kanker

E. Makrophage activated killer cells Monosit diisolasi dr darah perifer penderita kanker, dibiakkan invitro dg sitokin (IFNgama) yg mengaktifkan sel & meningkatkan sitotoksisitas sblm diinfuskan kembali ke penderita

VIII. VAKSINASI Bila ditemukan TSA atau TAA maka vaksin kanker dpt dipertimbangkan Sel kanker penderita yg dimatikan sdg dicoba digunakan sbg vaksin shg diharapkan dpt mengaktifkan sel imun yg reaktif thd sel kanker

IX. TERAPI GEN Tujuan : melokalisasi sitokin ke tempat yg diperlukan Cara: mengangkat sel kanker dilkukan transfeksi dg gen sitokin diinfuskan kembali sel kanker akan mensekresi sitokin spt IL2 / IFN-gamamengaktifkan sel T sel Tmemberikan respons thd transfected cell & mjd sel memori membunuh sel