Referensi Artikel

PERAN INFLAMASOMME PADA KEJADIAN INFLAMASI

Disusun Oleh:
Rafi Amanda Rezkia A G99152048

Pembimbing:
Widia Susanti, drg., MKes.

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU GIGI DAN MULUT

UNIVERSITAS SEBELAS MARET RSUD DR MOEWARDI
SURAKARTA
2016

1
A. Proses Inflamasi dan Komponen yang Terlibat
Inflamasi atau peradangan adalah respon tubuh yang merupakan
bagian dari sistem imun bawaan non spesifik (innate immunity) sebagai
perlawanan terhadap stimulus berbahaya seperti infeksi patogen, goresan
luka, iritasi oleh bahan kimia, atau temperatur yang ekstrim. Inflamasi
distimulasi oleh faktor kimia yang dilepaskan oleh sel yang terluka untuk
menghalangi penyebaran infeksi dan memulai penyembuhan dari setiap
jaringan yang rusak. Inflamasi diregulasi secara ketat oleh tubuh dimana
proses inflamasi yang tidak mencukupi dapat menyebabkan kerusakan atau
infeksi persisten, sementara inflamasi yang berlebihan dapat menyebabkan
penyakit inflamatorik kronik atau sistemik.
Proses inflamasi diinisiasi oleh sel-sel yang terdapat di seluruh
jaringan, terutama makrofag, sel dendritik, histiosit, sel kuffer, dan mastosit.
Sel-sel tersebut pada permukaannya terdapat reseptor yang disebut pattern
recognition receptors (PRRs) yang secara luas dapat mengenali molekul yang
berasal dari patogen yang disebut pathogen-associated molecular patterns
(PAMPs) dan danger-associated molecular patterns (DAMPs) yang diinduksi
dari stress endogen. PRRs terdiri dari setidaknya empat kelas berdasarkan
genetik dan fungsi yaitu Toll-like receptors (TLRs) dan C-type lectin
receptors (CLRs) yang terdapat pada permukaan membran sel serta retinoic
acidinducible gene-I like receptors (RLRs) dan nucleotide-binding
oligomerization domain-like receptors (NLRs) di sitoplasma.

2
 Gambar 1. Proses inflamasi (a) diinisiasi oleh infeksi dan (b)
kerusakan jaringan. PRRs (seperti TLR dan NLR) akan
mengenali PAMPs yang dihasilkan oleh patogen dan
DAMPs yang merupakan respon terhadap kerusakan sel.

Beberapa famili PRRs yang berada di sitoplasma adalah komponen

penting pada kompleks inflammasome termasuk NLRs. Aktivasi dari
inflammasome diketahui menjadi salah satu bagian penting dari proses
inflamasi dimana inflammasome meregulasi aktivasi dari caspase-1. Caspase-
1 berfungsi untuk memecah sitokin IL-1 menjadi bentuk aktif yaitu IL-1 dan
IL-18 dan menyebabkan pyroptosis. IL-1 berkontribusi terhadap terjadinya
demam dan mengaktivasi limfosit dengan menyebabkan infiltrasi leukosit di
daerah infeksi atau perlukaan sedangkan IL-18 menginduksi produksi IFN-
dan berkontribusi terhadap polarisasi sel T-helper 1 (Th1).

B. Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors (NLRs)

NLRs berdasarkan letaknya yang berada di sitoplasma sel, bertugas
untuk mengenali materi-materi PAMPs atau DAMPs yang masuk ke dalam
sel. Yang termasuk diantaranya yaitu DNA dan RNA virus, LPS yang berhasil
masuk ke dalam sel, produksi sitokin pro-inflamasi endogen sel, komponen
bakteri gram negatif yang masuk dalam sel via jalur sekretori bakteri tipe 3
dan tipe 4, dan sebagainya.

3
 Gambar 2. NLRs subfamili berdasarkan N-terminal domain. NLRA
(A = acidic transactivating domain), NLRB (B =
BIRs), NLRC (C = CARD) NLRP (P = PYD) dan
NLRX (not specified)

NLRs dibagi menjadi dua golongan besar berdasarkan susunan N-

terminalnya yaitu NLRP dan NLRC. NLRP merupakan kelompok NLRs yang
mempunyai domain pyrin N-terminal (PYD) dan NLRC yang mengandung
domain CARD. Dari kedua golongan besar tersebut, telah diidentifikasi
beberapa NLRs antara lain NLRP-1, NLRP-3, NLRP-6, NLRP-12 dan
NLRC-4. Masing-masing NLRs tersebut berbeda dalam hal jenis komponen
DAMPs dan PAMPs yang dapat diidentifikasi dan jenis protein adaptornya
(Gambar 2). Akan tetapi semua NLRs dalam kompleks inflammasome pada
dasarnya akan mengaktifkan protein pro-Caspase 1 yang bertugas merubah
bentuk inaktif pro IL-1 dan pro IL-18 menjadi bentuk aktif IL-1 dan IL-18.
C. Inflammasome
Inflammasome adalah kompleks protein multimerik bagian dari sistem
imun innate yang meregulasi aktivasi dari caspase-1 dan menginduksi
inflamasi sebagai respon dari infeksi patogen atau iritan yang dapat merusak

4
sel. Kompleks inflammasome secara garis besar terdiri dari tiga komponen
utama yaitu cytosolic pattern-recognition receptor dapat berupa NLRs
ataupun famili protein pyrin and HIN domain-containing (PYHIN), enzim
caspase-1 dan protein adaptor yang memfasilitasi interaksi keduanya
(Gambar 3).

Gambar 3. Kompleks inflammasome yang terdiri dari NLR dengan

domain pyrin yang bergabung dengan protein adaptor
ASC. Caspase-1 disintesis dalam bentuk inaktif 45
kDa zymogen (pro-caspase-1) yang akan mengalami
proses autokatalitik sebagai respon dari stimulus. Bentuk
aktif caspase-1 terdiri dari subunit p 20 dan p10. Caspase-
1 kemudian diaktifkan dalam inflammasome
multiprotein complex melalui interaksi dengan apoptosis-
associated speck-like protein containing a carboxy-
terminal CARD (ASC), protein adaptor yang
menghubungkan NLRs dengan caspase-1.

5
 Gambar 4. Aktivasi inflammasome. Sebagai respon dari patogen atau
iritan yang merusak sel, PRRs sistosolik seperti NOD-, LRR-and pyrin
domain-containing 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP5 (tidak ditampilkan),
NOD-, LRR-and caspase activation and recruitment domain (CARD)-
containing 4 (NLRC4) dan absent in melanoma 2 (AIM2) teraktivasi
untuk membentuk inflammasome yang memediasi hal berikut : signal 1 -
priming stimulus, melalui jalur nuclear factor-B (NF-B), yang akan
mengupregulasi ekspresi pro-interleukin-1 (pro-IL-1) dan PRRs
sistosolik. Signal 2 melalui sensitasi ligan atau aktivasi enzim di sitosol,
PRRs sistosolik mengalami oligomerasi untuk membentuk kompleks
inflammasome yang terdiri dari NLRs, activation platform untuk caspase 1
dan protein adaptor yaitu ASC (apoptosis-associated speck-like protein
containing a CARD). Melalui aktivitas protease, caspase 1 meregulasi
pematangan dan pelepasan IL-1 and IL-18 serta memacu terjadinya
pyroptosis.

D. NLRs-Inflammasomes Subset
1. NLRP1-inflammasome
NLRP1 membentuk kompleks inflammasome multimolekular
dengan Caspase-1, Caspase-5, ASC, dan triphosphate ribonucleotida.
NLRP1 berikatan secara langsung dengan ASC melalui domain pyrin
(PYD) dan berikatan dengan caspase-1 melalui domain CARD yang
dimilikinya. Aktifitas NLRP1 inflammasome diinduksi oleh Muramyl
Dipeptide (MDP) dan Anthrax Lethal Toxin (mouse NLRP1b). Penelitian-
penelitian in vitro telah mengungkap bahwa NOD2 diperlukan untuk
pengenalan baik MDP dan anthrax lethal toxin.
Beberapa variasi gen NLRP1 telah dihubungkan dengan
peningkatan resiko penyakit autoimun, vitiligo, dan kondisi autoimun yang
akan berujung pada kelaian pigmentasi kulit. Akan tetapi, peran spesifik

6
 NLRP1 inflammasome pada respon imun tetap belum sepenuh nya
diketahui.
2. NLRP3-inflammasome
Diantara famili inflammasome lain, NLRP3 inflammasome adalah
yang paling banyak dipelajari dikarenakan kemampuan aktivasinya di
makrofag dapat dipicu oleh berbagai macam stimulus seperti; berbagai
macam PAMPs, seperti lipopolisakarida, peptidoglikan, dan asam nukleat
bakteri, dengan catatan sel terpapar ATP. Tidak adanya ATP, makrofag
yang distimulus oleh LPS akan memproduksi sejumlah besar pro-IL-1,
namun hanya melepaskan sitokin aktif pada medium. ATP dan beberapa
toksin bakteri seperti nigericin dan maitotoxin, akan mengakibatkan
perubahan pada komposisi ion intrasel yang akan menginduksi
pembentukan NLRP3 inflammasome.
Kristal monosodium urate (MSU) dan calcium phosphate
dihydrate (CPPD) diketahui mengaktivasi Caspase-1 melalui jalur NLRP3.
Deposisi dari MSU dan kristal CPPD di persendian bertanggung-jawab
atas kondisi peradangan pada gout dan pseudogout, yang mana melibatkan
NLRP3. Asam urat juga dilepaskan ke ekstraseluler akibat nekrosis dari
sel, yang mana mengindikasikan adanya peran dari NLRP3 pada deteksi
DAMP endogenous. Kristal silica dan asbestos dapat mengaktifkan
NLRP3 inflammasome, menunjukkan perannya pada patogenesis silicosis
dan asbestosis.
Kristal garam Aluminium dapat mengaktivasi NLRP3
inflammasome, bila terdapat PAMPs seperti LPS. Fagositosis dari kristal
akan mengakibatkan pembengkakan dan perusakan lisosomal. Hal
tersebut, bersamaan dengan pelepasan cathepsin B, sebuah protease
lysosomal cysteine, akan berujung pada aktivasi NLRP3 inflammasome.
3. NLRC4-inflammasome
NLRC4 (juga dikenal sebagai IPAF) adalah satu-satunya anggota
dari keluarga NLRC yang diketahui yang membentuk inflammasome.
NLRC4 berhubungan dengan procaspase-1 melalui domain CARD tanpa
memerlukan protein adaptor, dan interaksi dengan ASC diperlukan untuk
sekresi IL-1. Oligomerasi dari NLRC4 dipicu oleh cytosolic flagellin dari

7
 berbagai macam jenis bakteri seperti Salmonella typhimurium, Legionella
pneumophila, Shigella flexneri, dan Pseudomonas aeruginosa atau
stimulus lain yang diperantarai oleh sistem sekresi bakteri tipe III atau tipe
IV.

E. Peran Inflammasome terhadap Pulpal Disease dan Periodontitis

Karies gigi merupakan penyakit infeksi yang sifatnya kronik. Infeksi
karena karies yang berhubungan dengan bakteri merupakan penyebab utama
demineralisasi enamel dan dentin yang kemudian dapat menyebabkan
kerusakan jaringan pulpa. Pulpitis merupakan penyakit inflamasi yang sering
terjadi pada jaringan pulpa gigi yang dapat terjadi karena infeksi telah
mencapai tubulus dentin dan pulpa.
Infeksi bakteri di daerah pulpa dilaporkan dapat menginisiasi respon
imun innate sebagai pertahanan awal melawan infeksi. Pada jaringan pulpa
gigi, terdapat dua jenis utama sel mesenkimal yaitu odontoblas and fibroblas.
Odontoblas dan fibroblas mengekspresikan beberapa PRRs yaitu TLRs dan
NLRs. PRRs di odontoblas dan fibroblas diketahui sebagai bagian dari sistem
imun innate yang penting untuk mengenali PAMPs dan DAMPs akibat
infeksi bakteri.
NLRs yang terdapat pada jaringan pulpa berupa NLRP3 yang akan
aktif pada kompleks dengan inflammasome yang kemudian akan
mengaktifkan caspase-1 (Gambar 5). NLRP3 terdiri dari tiga struktur utama
yaitu C-terminal leucine-rich repeats (LRRs) domains, a central nucleotide-
binding and oligomerization domain (NACHT), dan N-terminal effector
pyrin domain (PYD). LRRs merupakan bagian yang bertanggung jawab
terhadap deteksi adanya PAMPs pada DAMPs di intraseluler.

8
 Gambar 5. Jalur NLRP3-inflammasome pada fibroblas pulpa manusia.
NLRP3 agonis ATP menstimulasi purogenic P2X7 ATP-
gated ion channel yang menstimulasi efluks K+ dari
dalam sel dan menginduksi pembentukan pannexin-1
hemichannel dan membuat LPS ekstraseluler memasuki
sitosol dan secara langsung mengaktifkan NLRP3. Efluks
K+ berkontribusi terhadap penurunan konsentrasi K+ di
sitoplasma sehingga rendahnya konsentrasi K+ dapat
menstimulasi pembentukan ROS yang juga dapat
mengaktifkan NLRP3. Aktivasi NLRP3-inflammasome
kemudian mengaktivasi caspase-1 yang menstimulasi
sekresi IL-1.

Selain itu, inflammasome diketahui juga berkaitan terhadap terjadinya

inflamasi pada periodontitis. Periodontitis adalah infeksi yang menyebabkan
inflamasi pada jaringan penyangga gigi (jaringan periodontium). Jaringan
penyangga terdiri dari gusi, processus alveolar dan ligamentum periodontal
(selapis tipis jaringan ikat yang memegang gigi dalam kantongnya; berfungsi
juga sebagai media peredam antara gigi dan tulang). Porphyromonas
gingivalis adalah spesies bakteri oral paling sering yang berperan terhadap

9
kejadian periodontitis. Aktivasi IL-1 dan IL-18 pada periodontitis diketahui
diregulasi oleh kompleks NALP3-inflammasome.

10
 DAFTAR PUSTAKA

Bostanci N, Emingil G, Saygan B, Turkoglu O, Atilla G, Curtis MA, Belibasakis

GN (2009). Expression and regulation of the NALP3 inflammasome
complex in periodontal diseases. Clinical and Experimental Immunology,
157(3), 415422.

Davis BK, Wen H, Ting J (2011). The Inflammasome NLRs in Immunity,

Inflammation, and Associated Diseases. Annu Rev Immunol, 707735.

Guo H, Callaway JB, Ting JP (2015). Inflammasomes: mechanism of action, role

in disease, and therapeutics. Nat Med, 21(7), 677687.

Jiang W, Lv H, Wang H, Wang D, Sun S, Jia Q, Ni L (2015). Activation of the

NLRP3/caspase-1 inflammasome in human dental pulp tissue and human
dental pulp fibroblasts. Cell and Tissue Research, 361(2), 541555.

Walsh JG, Muruve DA, Power C (2014). Inflammasomes in the CNS. Nature
Publishing Group, 15(February), 114.

Wen H, Miao EA, Ting JPY (2013). Mechanisms of NOD-like receptor-associated

inflammasome activation. Immunity, 39(3), 432441.

11