Pembimbing :

Dr. Koernia Swa Oetomo, Sp.B

Dr. Bambang Arianto, Sp.B

Rabu, 21 Mei 2014
Resistensi silang atau insensitivitas dari sel sel
kanker terhadap fungsi sitostatik atau sitotoksik
dari berbagai obat kemoterapi yang tidak sama
dan mempunyai target target molekul yang
berbeda.
Kegagalan pasien kanker berespon terhadap
terapi spesifik berasal dari satu atau dua
penyebab utama: faktor host dan genetik
spesifik atau perubahan epigenetic dari sel
kanker.

Melalui 2 mekanisme :
1. Mekanisme MDR Non Seluler
2. Mekanisme MDR Seluler


Berlaku pada sel kanker yang menunjukkan resistensi
intrinsik atau alami terhadap kemoterapi pada
paparan awal oleh obat tersebut.
angiogenesis tidak leluasa terjadi (Jain, 1987)
miskinnya pembuluh darah menghambat
aksesibilitas obat untuk sel-sel kanker dan membatasi
sitotoksisitas dari obat.
Kurangnya nutrisi dan hipoksia serta akumulasi asam
laktat menimbulkan resistensi sel-sel kanker terhadap
obat yang bekerja pada sel-sel aktif membelah atau
uptake sel yang membutuhkan gradien pH (Demant et
al., 1990)

1. Non klasik tidak berbasis transportasi
Glutathione S transferase (GST) dikenal
sebagai media biotransformasi berbagai obat
kemoterapi dan konsentrasinya yang meningkat
telah dilaporkan di berbagai sel kanker yang
resisten seperti MCF 7 (Batist et al, 1986; Hao
et al, 1994).
Ekspresi berlebihan dari GST memodifikasi obat
ke produk akhir dengan penurunan aktivitas dan
peningkatan laju ekskresinya
2. Klasik berbasis tranportasi
Terjadi pengeluaran obat dari sel oleh berbagai
membran transport protein yang membutuhkan
energi membatasi obat kemoterapi untuk
mencapai konsentrasi terapeutik dalam sel
(Gottesman, 2002).
ATP binding cassete (ABC) transporter adalah
famili dari protein yang memediasi MDR via ATP
dependent drug efflux pumps (Leonard et al.,
2003).

Berbagai protein transpor dari ABC
superfamili telah ditandai dan termasuk P
glycoprotein, multidrug resistence
associated protein 1 (MRP1), homolognya
MRP2 6 dan breast cancer resistence protein
(BCRP) (Riordan et al, 1985; Doyle et al, 1998;
Borst et al., 2000

Ekspresi P-gp tertinggi biasanya didapatkan
pada tumor yang berasal dari jaringan yang
mengekspresikan P-gp, menyebabkan
penurunan konsentrasi obat intraselular yang
menurunkan sitotoksisitas obat antitumor
spektrum luas termasuk anthracyclines (DOX),
alkaloid vinca (vincristine), podophyllotoxins
(misalnya etoposid) dan taxanes (taxol)
(Abolhoda et al., 1999).
P-gp biasanya terdapat pada epitel dari ginjal,
liver dan saluran pencernaan (Nakamura et al.,
2000).
kelas I : lapisan epitel usus, sel endotel,
xenocells progenitor sumsum tulang, limfosit
darah perifer dan NK cells
kelas II : korteks adrenal
kelas III : hepatosit, jantung dan otot lurik
(Thiebaut et al, 1987;. Chaudhary et al, 1993)
Senyawa yang memiliki kemampuan untuk
meniadakan resistensi terhadap kemoterapi
disebut inhibitor MDR, chemosensitizers atau
modulator MDR (Kellen, 2003).

Generasi I Generasi II Generasi III
verapamil (calcium
channel blocker)
kina (antimalaria)
siklosporin A
(imunosupresan)
tamoxifen (anti
steroid)
eritromisin

valspodar (non
imunosupresif
analog siklosporin
A)
R verapamil (R
enansiomer
verapamil)
tariquidar (turunan
anthranilamide)
biricodar (derivatif
pipecolinate)
Annamycin (turunan
anthracycline)
Mitotane (derivatif 2,4-
dikloro
diphenyldichloroethan
e)
zosuquidar (turunan
dibenzosuberane)
laniquidar (turunan
benzazepine)
ekstrak akar Stemona curtisiiin
ekstrak rimpang dari Alisma orientalis
flavonoid
polifenol epigallocatechin gallate (EGCG) dari
teh hijau
Lobeline, senyawa alkaloid piperidin dari Lobelia
inflata
Curcumin, konstituen dari kunyit
Polyphyllin D (PD)
Honokiol