Proses Fibrinolisis

Proses pemecahan fibrin (secara enzimatik)

Membatasi aktivitas koagulasi pada daerah yang cedera
Membantu memulihkan kekuatan jaringan
Komponen:
1. Plasminogen
2. Aktivator Plasminogen (Faktor XIIa, Kallikrein, tPA, uPA, Streptokinase)
3. Inhibitor
 Plasminogen activator inhibitor (PAI 1, 2, 3)
 Antiplasmin (α2-antiplasmin, α2-macroglobulin, α1 antitrypsin)

Ketika tubuh terluka dan cedera menyebabkan pendarahan, sangat penting bahwa
tubuh mampu untuk membendung aliran darah. Hanya jika pendarahan dihentikan, tubuh
akan mampu bertahan dan itulahsebabnya koagulasi adalah proses penting dalam
hemostasis, yang tidaklain adalah koagulasi diikuti dengan melarutkan gumpalan darah
dankemudian memperbaiki jaringan yang terluka. Setelah dipulihkan dan jaringan diperbaiki,
bekuan darah atau trombus harus disingkirkan dari jaringan yang cedera. Hal ini dicapai
dengan jalur fibrinolisis.Fibrinolisis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secarakonstan
dengan sistim pembekuan darah untuk menjamin lancarnyaaliran darah ke organ perifer
atau jaringan tubuh.Ada sejumlah faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu :
a. UsiaProses fibrinolisis pada Anak dan dewasa lebih cepat daripada orangtua. Orang tua lebih
sering terkena penyakit kronis, penurunanfungsi hati dapat mengganggu sintesis dari faktor
pembekuandarah.
b. MerokokMerokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregrasitrombosit, menaikkan
hematoknit dan viskositas darah .
c. Aktivitas fisikPengaruh aktivitas fisik terhadap keseimbangan hemostasispertama kali diamati
oleh John Hunter pada tahun 1794 dimana iamenemukan darah hewan yang tidak membeku
setelah lari jarak jauh. 150 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmuah oleh Bigss dkk pada
tahun 1947 dimana ditemukan bahw a latihan fisikmemacu aktivitas fibrinolisis darah.
Darah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelahseseorang mengadakan aktivitas fisik.
Ini disebabkan meningkatnyaaktivitas 2 faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu
:koagulan faktor VIII dan APTT (Activated Partial Prothrombin Time).Untuk memacu
hiperkoagulasi, faktor VIII harus meningkat banyak,sedangkan APTT harus mengalami
pemendekan.

Mekanisme Fibrinolisis
Selain mekanisme pembekuan, terdapat pula sistem kontrol utama dalam
mengimbangi sistem koagulasi yaitu sistem atau mekanismefibrinolisis yang berperan
menghancurkan fibrin secara enzimatik. Fibrinadalah protein tak larut yang
dibentuk dari fibrinogen oleh kegiatanproteolitik trombin sewaktu pembekuan darah
normal.Pada sistem fibrinolisis, komponen yang berperan terdiri dari plasminogen,
aktivator plasminogen, dan inhibitor plasminogen.Plasminogen adalah suatu glikoprotein rantai
tunggal dengan aminoterminal, glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh
proteolisis menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysin e ,valin a t a u m ethionin.
Plasminogen adalah prekursor inaktif plasmin yangdikonversikan oleh kerja proteolitik enzim
urokinase. Plasminogen disebut juga profibrinolisin. Plasminogen berisi motif struktur sekunder
yangdikenal sebagai kringles, yang mengikat secara khusus untuk lisin danarginin residu pada
fibrin (Ogen). Ketika dikonversi dari plasminogenmenjadi plasmin, berfungsi sebagai
protease serin. Plasminogenmerupakan bentuk proenzim dari plasmin. Plasmin adalah
suatu enzim proteolitik dengan spesifisitas yangtinggi terhadap fibrin dan dapat memecah
fibrin, fibrinogen, F V dan FVIII, komplemen, hormon, serta protein lainnya.
 Plasmin disebut juga fibrinolisin. Plasmin merupakan protease serin yang
terutamabertanggungjawab atas proses penguraian fibrin dan fibrinogen, beradadalam sirkulasi
darah dalam bentuk zimogen inaktif, yaitu plasminogen(90 kDa ), dan setiap plasmin
dengan jumlah sedikit yang terbentukdalam fase cair dibawah kondisi fisiologik dengan
cepat akan dihilangkanaktivitasnya oleh inhibitor plasmin yang kerjanya cepat,
yakniantiplasmin- 2, unsur tersebut masih dalam keadaan aktif Aktivator plasminogen
adalah zat yang dapat mengaktifkanplasminogen menjadi plasmin.
Inhibitor plasminogen adalah substansi yang dapat menetralkanplasmin. Inhibitor plasmin
disebut juga antiplasmin. Inhibitor plasminogenyang dapat mengontrol aktivitas plasmin
meliputi: yE2- plasmin inhibitor (E2-antiplasmin), adalah inhibitor plasmin yang ereaksi cepat,
dimana menghambat plasmin dengan segera denganmembentuk kompleks 1:1. yE1-
proteinase inhibitor, juga dikenal sebagai E1-antitripsin atau E1-antiroteinase, juga
menginaktifasi plasmin dan urokinase, tetapisebagai inhibitor tripsin relatif lemah. yE2-
mak roglobulin y
Antitrombin III (AT-III), adalah suatu protein plasma dengan BM58.000 dihasilkan di hepar,
terdiri dari polipeptida rantai tunggaldengan 432 asam amino. AT-III
menetralisasi/menghambat trombindengan membentuk kompleks stabil 1:1 antara satu
residu arginindari AT-III dan active-siteserine dari trombin. Y Plasminoge n activa t o r
inhibitor -1( P AI-1 ), adalah suatu protein plasma dengan BM 52.000, dihasilkan oleh
berbagai sel, seperti sel-selendothelium, hepatosit, dan fibroblast. Konsentrasi didalam
plasmasangat rendah (0.005 mg/dl) dan juga disimpan dalam a -granultrombosit. PAI-1
menghambat tissue plasminogenactivator (t-PA) dan urokinase dengan membentuk suatu
kompleks dengan enzim,dan PAI-1 berperan penting dalam pengaturan aktifitas sistim
fibrinolisis.

Pada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulaidengan perubahan
plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyaibanyak fungsi seperti degradasi dari fibrin,
inaktifasi faktor V dan faktorVIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting
dalamproses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan ( Tissue-remodeling). Aktivator-
aktivator plasminogen memecah peptide dari plasminogendan membentuk plasmin rantai dua.
Aktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu :
1. Jalur intrinsik, melibatkan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melaluifaktor XIIa dan kalikrein,
yang aktivatornya berasal dari plasma(dalam darah).
2. Jalur ekstrinsik, dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darahdari jaringan yang
rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluhdarah ( semua aktifator juga protease).
3. Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yangberasal dari
luar tubuh seperti streptokinase (bakteri) yang dibentuk oleh Streptokokkus-hemoliticus
dan urokinase (urin).
Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen
activator (t-P A) yang disintesis dan dilepas dari sel-selendotelium pembuluh darah dalam
respons terhadap trombin dan pada kerusakan sel. Aktivator plasminogen jaringan (alteplase, t-
PA)merupakan protease serin yang dilepaskan kedalam sirkulasi dari endotelvaskuler dalam
keadaan luka atau stres dan mempunyai sifat katalitik ±inaktif kecuali bila terikat dengan
fibrin. Setelah terikat dengan fibrin t -PAmemecah plasminogen dalam bekuan untuk
menghasilkan plasmin sertaselanjutnya plasmin mencernakan fibrin hingga terbentuk
produkpenguraian yang bersifat dapat larut dan dengan demikian melarutkanbekuan
tesebut.

Setelah distimulasi t-PA release oleh exercise, statis,atau desmopressin

(DDAVP) , masa paruhnya dalam sirkulasi sangatpendek ( sekitar 5 menit), berhubungan
dengan inhibisi oleh PAI-1 dan clearance dihati. Aktivator lain,
urokinase-type plasminogen avtivator (u-P A) , diproduksi diginjal dan ditemukan terutama
dalam urine. Akan tetapisejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chainu-P A (scuP A)
dapat diubah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein.Prourokinase
merupakan prekusor zat aktivator plasminogen, yaitu urokinase, yang tidak memperlihatkan
derajat selektifitas tinggi yangsama dengan fibrin. Urokinase yang disekresikan oleh sel epitel
tertentuyang melapisi saluran ekskretorik (misalnya tobulus ginjal) kemungkinan terlibat
dalam proses penghancuran (lisis) setiap fibrin yang tertimbundid alam saluran
tersebut.Aktivator plasminogen yang berasal dari ketiga jalur intrinsik,ekstrinsik, dan eksogen,
mengaktivasi plasminogen bebas (dalam darah)atau plasminogen terikat (dalam bekuan) menjadi
plamin bebas (dalamdarah) dan plasmin terikat (dalam bekuan).Proses fibrinolitik diatur
pada tiap-tiap tahap enzimatik olehinhibitor-inhibitor protease spesifik. Aktifitas plasminogen
diatur olehinhibitor-inhibitor plasmin seperti E2-antiplasmin, E2- makroglobulin, dan juga
oleh plasminogen activator inhibitor 1( P AI -1 ),yang berupa kan inhibitor fisiologi dari t-PA
dan u-PA.Plasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang
terpenting untuk produksi fragmen-fragmen spesifik yangsecara kolektif disebut fibrinogen-
fibrin d egradation product (FDP ) ,yangterdiri dari fragmen X, Y, D, E. Fragmen D hasil
pemecahan fibrin berupadimer sehingga disebut µD Dimer¶. Plasmin juga memecah
faktor V danfaktor VIII:C. Ledakan fibrinolisis dihambat oleh inhibitor poten E2- antiplasmin
dan olehE2-makroglobulin.
Plasmin bebas yang beredar dalam darah segera di inaktifkan olehE2- antiplasmin, sehingga
pada keadaan normal di dalam darah tidakakan dijumpai plasmin bebas. Sedangkan plasmin
yang terikat fibrin dalam plug hemostasis lokal terlindungi dari
E2- antiplasmin dan dapat memecah fibrin menjadi FDP. Bila plasmin bebas yang terbentuk
berlebihan sehingga melampaui kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut dapat
menghancurkan fibrinogen, F V, F VIII, dan proteinlain. Penghancuran fibrinogen
(fibrinogenolisis) juga menghasilkan fragmen X, Y, D, E (FDP), tetapi fragmen D hasil
pemecahan fibrinogentersebut berupa monomer bukan dimer. Inhibitor dari
aktivatorplasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisisdan
membatasinya pada bagian luka.Proses fibrinolisis yang berlangsung melalui aktivasi
plasminogendan plasmin terikat fibrin dalam bekuan adalah proses fibrinolisis fisiologis
(Fibrinolisis Sekunder). Sedangkan proses fibrinogenolisis akibat aktivasiplasmin bebas yang
beredar dalam darah adalah patologis (FibrinolisiPrimer).

Guyton,A.C.,dan Hall,J.E.2008.Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.Edisi 11 .Jakarta.EGC