Antigen Presenting Cells (APCs) &

Major Histocompatibility Complex (MHC)

Putu Oky Ari Tania, S.Si., M.Si.

Imunologi dan Inflamasi
Bagian Biomedik Penelitian Biomolekuler, FK UWKS

Kompetensi Dasar : Mahasiswa dapat memahami APC dan MHC

Materi Pokok : ANTIGEN-PRESENTATION CELLs (APCs) dan

MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)
Indikator : Setelah mengikuti perkuliahan, mahasiswa diharapkan mampu:
1. Mendefinisikan APC
2. Memahami tahap APC
3. Mendefinisikan MHC
4. Memahami regulasi ekspresi dan kontrol genetik
5. Menyebutkan Pembagian kompleks MHC
6. Memahami MHC dalam pengenalan APC
7. Menyebutkan penyakit penyakit yang berhubungan dengan HLA

Sub Pokok Bahasan :

1. Antigen-Presentation Cells (APCs)

Salah satu fungsi sistem imun adalah sebagai sistem pertahanan terhadap benda asing
(antigen) yang berupa mikroorganisme patogen, agen obat, maupun material yang lain.
Kondisi tubuh yang sehat dapat tercapai jika sistem imun berfungsi dengan baik. Benda asing
yang tidak dikenali oleh tubuh (host) dapat menimbulkan ancaman, sehingga respon imun
harus aktif dan bekerja optimal. Respon imun diperlukan untuk mengeliminasi bahan asing.
Sebelum menimbulkan respon imun, antigen perlu menjalani suatu pemrosesan dan penyajian/
presenting yang disebut antigen processing.

a. Definisi Antigen-Presentation Cells (APCs)

Antigen processing atau pemrosesan antigen merupakan proses kompleks dimana antigen
akan diproses dari suatu molekul berukuran besar (makromolekul) dari mikroorganisme/
antigen. Makromolekul yang bersifat antigenik akan dipecah sehingga menghasilkan peptida
kecil, proses ini merupakan bagian dari Antigen processing (Mak and Jett, 2014). Antigen
processing adalah degradasi antigen menjadi fragmen peptida yang lebih kecil sehingga dapat
1
berikatan dengan molekul major histokompatibility complex (mhc), yang selanjutnya dapat
dikenali oleh sel T melalui reseptor sel T (T Cell Receptor/ TCR). Pemrosesan dan penyajian
antigen tersebut dilakukan oleh sel-sel yang disebut Antigen-Presentation Cells (APCs)
(Male et al., 2007)

Gambar 1. Interaksi molekul MHC dan sel T

Terdapat 3 jalur Antigen processing, yaitu Jalur prosesing antigen endogenus dan
eksogenus. Jalur pemrosesan antigen endogenus (cytocolic pathway) memproses protein
yang disintesis atau dibentuk didalam sel host (protein intraseluler) atau sel yang telah
terinfeksi suatu pathogen, lalu akan didegradasi di dalam sel (sitoplasma). Sedangkan, jalur
prosesing antigen eksogenus (endolytic pathway) memproses protein dari luar dari sel tubuh
host (non self ) yang merupakan protein ekstraseluler, selanjutnya protein tersebut akan
didegradasi di dalam sel. Kedua antigen yang didegradasi tersebut akan dikirimkan ke
retikulum endoplasma (RE) (Mak and Jett, 2014). Dan jalur terakhir adalah jalur cross
presentation.

B. Macam-macam Antigen-Presentation Cells (APCs)

Sel-sel yang bertugas sebagai APC tersebut dibagi menjadi sel APC professional dan
APC non professional. Sel APC professional diperankan antara lain oleh sel dendritik
(Dendritic Cells/ DC’s), makrofag dan limfosit B atau sel B. Sel Dendritik dapat
mengaktivasi sel Th naïve dan sel Th memori. Makrofag dan sel B dapat mengaktivasi sel
efektor dan sel Th memori tetapi tidak dapat mengaktivasi sel T naïve (Mark and Jett, 2014).
sel-sel tersebut dibedakan antara satu dengan lainnya berdasarkan mekanismenya untuk
memproses antigen, apakah mengekspresikan molekul mhc klas II atau aktivitas ko-
stimulasinya.
2
 1. Sel dendritik : merupakan sel APC yang paling efektif, karena sel dendritik
mengekspresikan molekul mhc klas II dan molekul ko-stimulasi dalam jumlah yang besar,
selanjutnya dapat mengatifkan sel Th naïve.

2. Makrofag : sebelumnya harus diaktifkan dulu melalui proses fagositosis dari antigen
tertentu, sebelum mengekspresikan molekul mhc klas II dan molekul membrane ko-
stimulasi B7.

3. Sel B : pada dasarnya sel B mengekspresikan mhc klas II tetapi harus diaktifkan sebelum
mengekspresikan moekul membrane ko-stimulasi B7 (Kindt et al., 2007 – Jany kubys)

Sel-sel APC non professional dikatakan demikian karena kemampuannya dalam

memproses dan menyajikan peptida antigen ke sel T, hanya dalam periode waktu tertentu
selama respon inflamasi dan sel tersebut memiliki fungsi utama selain APC. Sel-sel tersebut
mampu mengekspresikan molekul mhc dan molekul sinyal ko-stimulasi seperti pada sel APC
profesional.

Tabel 1. Berbagai Sel yang Berperan sebagai APC Profesional maupun Non professional.
Antigen-Presenting Cells
(APC)
APC professional APC non professional
Sel dendritik Fibroblast (pada kulit) Thymic epithelial cell
Makrofag Sel glial (pada otak) Thyroid epithelial cell
Sel B Sel beta pankreas Vascular epithelial cell

C. Peran Limfosit T (sel T) dalam Pengenalan Antigen

Pemrosesan antigen pada akhirnya bertujuan agar dikenali sel T. Sel T berperan dalam
sistem imun non spesifik, yang diproduksi di thymus. Sel ini dalam menjalankan tugasnya
memiliki peran dan fungsi masing-masing. Berawal dari sel T naïve yang akan berproliferasi
dan berdiferensiasi menjadi bermacam-macam sel T.

Pemrosesan antigen oleh APC bertujuan akhir agar dikenali oleh sel T. Sel T berperan
dalam imunitas seluler. Limfosit matang akan meninggalkan thymus dan bergabung di darah
tepi yang berisi sel T matang, limfosit tersebut selanjutnya menerima sinyal dari IL-7 dan dari
ligan peptide-mhc, molekul mhc klas I untuk sel CD4+ dan mhc klas II untuk sel CD8+.

2. Tahapan Antigen-Presentation Cells (APCs).

3
 Antigen-Presenting Cells mampu memproses antigen asing melalui beberapa cara.
Endositosis dengan perantara reseptor, mekanisme kedua melalui makropinositosis yang
melibatkan engulfment atau “penelanan” sejumlah besar cairan atau zat terlarut. (Lambrecht
and Hammad, 2014). Secara garis besar prosesing antigen dilakukan dengan 2 jalur, yaitu
secara eksogenus dan endogenus.

Gambar 2. Presentasi Berbagai Antigen peptida (Penn, 2012).

a. Presentasi antigen dengan jalur endogenus (jalur sitosolik)

Pada sel eukariotik, protein mengalami regulasi atau pengaturan. Protein yang
terdenaturasi, misfolded (gagal melipat), atau protein abnormal lainnya juga terdegradasi
dengan cepat di dalam sel. Protein yang terdegradasi dalam sel tersebut disebut antigen
endogenus. Jalur pemrosesan antigen endogenus melalui molekul mhc Klas I.

Protein intraseluler atau protein di dalam sel APC didegradasi menjadi bentuk peptida
yang lebih kecil melalui sistem proteolitik sitosolik yang terdapat di semua sel. Protein-protein
yang ditargetkan untuk proteolisis seringkali memiliki protein kecil yang disebut ubiquitin
yang berikatan dengan protein tersebut. Konjugasi antara protein dan ubiquitin dapat
didegradasi melalui kompleks protease yang disebut proteasome.

Sebuah proteasome dapat membelah ikatan peptida antara 2 – 3 asam amino berbeda
pada proses yang bergantung ATP (ATP dependent process). Jalur degradasi protein tersebut
untuk membentuk peptida kecil untuk dipresentasikan oleh molekul mhc klas I. Peptida yang
berasal dari sitosol dipindahkan oleh TAP (transporter associated with antigen processing) ke
bagian retikulum endoplasma kasar (Rough Reticulum Endoplasmic).

4
 Di Retikulum Endoplasma, peptide akan berikatan dengan molekul mhc klas I,
selanjutnya kompleks mhc klas I-peptida tersebut akan dibawa ke golgi complex lalu ke
permukaan sel tersebut. Molekul MHC klas I-peptida di permukaan sel APC tersebut
selanjutnya untuk dapat berikatan dan dikenali oleh sel T (Kindt et al., 2007).

Gambar 3. Presentasi Antigen Endogenus Melalui Jalur Sitosolik

b. Presentasi antigen eksogenus (Jalur endolitik)

Sel yang berperan sebagai APC dapat melakukan internalisasi/ memproses

antigen yang masuk ke dalam tubuh host melalui fagositosis, endositosis ataupun
keduanya. Makrofag dapat memproses antigen melalui kedua proses diatas, sementara
sebagian besar APC tidak melakukan proses fagositois atau dapat dikatakan melakukan
fagositosis secara lemah sehingga memproses antigen hanya melalui endositosis.
Contohnya sel B dapat memproses antigen secara efektif melalui reseptor untuk
endositosis menggunakan antibodi yang spesifik terhadap antigen tersebut, yang terjadi
pada membran sel B sebagai reseptornya.

Segera setelah antigen diproses selanjutnya akan didegradasi menjadi peptida

dalam rongga tertentu dalam jalur prosesing endositik. Jalur endositik tampak melibatkan
3 rongga yang bersifat asam (acidic compartment) yaitu rongga di dalam sel (endosom)
awal (pH 6-6,5), endosom akhir atau endolisosom (pH 5-6), dan lisosom (pH 4,5-5).
Antigen yang terproses berpindah dari endosom awal ke endosom akhir dan akhirnya
menuju lisosom untuk bertemu dengan enzim hidroitik. Lisosom mengandung lebih dari
40 enzim hidrolase yang bersifat asam termasuk protease, nuclease, glikosidase, lipase,
fosfolipase dan fosfatase. Di dalam rongga pada jalur endositik ini, antigen akan
didegradasi menjadi oligopeptida yang akan berikatan dengan molekul MHC klas II.

5
 Karena APC mengekspresikan molekul MHC klas I dan II, diperlukan beberapa
mekanisme untuk mencegah molekul MHC klas II dari ikatan terhadap peptida antigenik
yang sama yang seharusnya berikatan dengan molekul MHC klas I. Ketika MHC klas II
disintesis dalam retikulum endoplasma kasar (RER/ rough endoplasmic reticulum), 3
pasang ikatan αβ klas II berasosiasi dengan protein yang disebut rantau invariant (Ii,
CD74). Protein ini berinteraksi dengan cleft dari molekul mhc klas II yang berikatan
dengan peptida, mencegah segala peptida yang berasal dari dalam sel/ endogenus dari
ikatan dengan cleft, sementara molekul klas II sedang berada dalam RER. Rantai
invariant juga nampak teribat pada pelekukan rantai klas II α dan β, ikatan ini keluar dari
RER, dan selanjutnya memproses molekul klas II ke jalur endositik dari badan golgi.

Sebagian besar kompleks rantai invariant dengan molekul mhc klas II diangkut
dari RER melalui golgi kompleks lalu melewati jalur endositik, bergerak dari endosom
awal ke akhir dan terakhir lisosom. Sejalan dengan peningkatan aktivitas proteolitik,
rantai invariant secara bertahap akan didegradasi. Fragmen pendek dari rantai invariant
yang disebut CLIP (for class II- associated invariant chain peptide) akan berikatan
dengan molekul MHC klas II setelah rantai invarian dipecah dalam rongga endosomal.

Serupa dengan molekul MHC klas I, ikatan peptida diperlukan untuk

mempertahankan sruktur dan stabilitas molekul MHC. Segera setelah peptida berikatan,
komplek molekul mhc dan peptida ini akan diangkut ke membran plasma sel.

Gambar 4. Presentasi Antigen Eksogenus Melalui Jalur Endolitik

3. Definisi Major Histocompatibility Complex (MHC)

6
 Major Histocompatibility Complex (MHC) merupakan sekumpulan/ set gen yang
mengkode pembentukan produk yaitu molekul glikoprotein membran. Molekul glikoprotein
membran ini disebut dengan molekul mhc. Molekul mhc berperan dalam pengenalan protein
interseluler dan dapat membedakan bahan self maupun nonself (Kindt, 2007). Pada manusia
set gen ini dinamanakan Human Leucocyte Antigen (HLA).

a. Gen Major Histocompatibility Complex (MHC)

Gen MHC adalah gen yang terkumpul menjadi satu dalam untaian DNA di
kromosom nomer 6 lengan pendek (6p21) pada manusia dan kromosom nomer 17 pada
mencit. Gen MHC pada manusia disebut juga HLA dan pada mencit diebut dengan H-2
Complex. MHC terdiri sekitar 3,6 juta pasang basa dan mengkode lebih dari 200 gen yg
berbeda, sekitar 40% dari gen MHC memiliki peran dalam fungsi sistem imun.

b. Molekul mhc

Molekul MHC klas I dan II memiliki fungsi yang serupa. Molekul mhc klas I
mempresentasikan peptide pada permukaan sel APC ke sel Tc atau sel CD8+. Sedangkan
molekul MHC klas II berfungsi mempresentasikan peptide pada permukaan sel APC ke
sel Th atau CD4+. Peptida atau antigen-antigen tersebut berasal dari sumber yang
berbeda, peptida yang diproses secara intraseluler dilakukan oleh molekul MHC klas I
dan peptida eksogenus diproses oleh molekul mhc klas II (dijelaskan lebih rinci pada sub
bab diatas) (Neefjes, 2011).

4. Pembagian Kompleks MHC

Secara garis besar, gen MHC dibagi dalam 3 regio yang mengkode 3 kelas molekul, yaitu
MHC klas I, II dan III.

 Gen MHC klas I mengkode glikoprotein yang diekspresikan pada prmukaan pada
hampir semua sel berinti. Fungsi utama dari produk gen klas I adalah
mempresentasikan antigen peptida ke sel Tc atau CD8+.

7
  Gen MHC klas II mengkode glikoprotein yang diekspresikan utamanya pada sel
APC seperti makrofag, sel dendritik, dan sel B. Fungsi utama mempresentasikan
antigen peptida yang telah diproses ke sel Th atau CD4+.

 Gen MHC klas III mengkode produk lain, protein beragam yang tersekresi dan
memiliki fungsi imun termasuk komponen sistem komplemen dan molekul yang
terlibat pada inflamasi.

Molekul MHC klas I dikode oleh region K dan D pada mencit dan oleh lokus A,
B, dan C pada manusia karena yang pertama ditemukan dibandingka pada mencit.

Tabel 2. Pembagian Regio pada Gen MHC; Pada Mencit (atas), pada Manusia
(bawah)

a. Nomenclature MHC

Penamaan atau Nomenclature MHC atau HLA telah disepakati oleh Komite
Penamaan WHO pada tahun 2005 dan 2008. Sejumlah fragmen gen HLA telah
dilaporkan dan dinamakan, seperti HLA-T sebelumnya dikenal sebagai HLA-16, HLA-U
sebelumnya dikenal dengan HLA-21, HLA-V sebelumnya dikenal dengan HLA-75,
HLA-W sebelumnya dikenal sebagai HLA-80, HLA-P sebeumnya dikenal sebagai HLA-
90 dan HLA-Y sebelumnya dikenal sebagai HLA-BEL/COQ/DEL.

8
 Total dari 2558 alel HLA telah diberikan nama. Untuk HLA klas I terdapat 616
alel HLA-A, 913 alel HLA-B; 446 alel HLA-C; 4 alel HLA-E; 19 alel HLA-F; 31 alel
HLA-G; 12 alel HLA-H; 9 alel HLA-J; 6 alel HLA-K; 5 alel HLA-L; 4 alel HLA-P dan 3
alel HLA-V sehingga memberikan total 3249 alel pada klas I.

Gen HLA klas II terdapat 368 alel HLA-DRB1; 12 alel HLA-DRB3; 1 alel HLA-
DRB4; 1 alel HLA-DRB5; 7 alel HLA-DQB1; 45 alel HLA-DQB1; 6 alel HLA-DPA1;
22 alel HLA-DPB1, 1 alel HLA-DMB dan 4 alel HLA-DOA telah diberikan nama,
sehingga membuat tptal 1198 alel Klas II.

Dua digit pertama menunjukkan family alel, yang sering berhubungaan dengan
antigen serological oleh lotipe. Digit ketiga dan keempat menunjukkan sekuense yang
ditunjukkan. Alel yang memiliki jumlah berbeda pada 4 digit pertama harus dibedakan
oleh 1 atau lebih nukleotida tambahan yang mengubah sekuense asam amino dari protein
yang dikode. Alel yang berbeda hanya dari nukeotida tambahan yang sinonim dalam
sekuens dibedakan dengan menggunakan dgit kelima dan keenam.

Pada tahun 2002 ditemukan bahwa family alel A*02 dan B*15 memiliki lebih
dari 100 alel. Pada watu yang sama diputuskan untuk nama alel selanjutnya pada famili
tersebut berganti famili alel A*92 dan B*95. Dengan bertambahnya jumlah alel HLA
yang ditemukan, maka ditetapkan untuk menggunakan tanda (:) ke nama alel untuk
membatasi bagian yang terpisah. Perubahan penamaan dari yang lama ke baru ini perlu
difasilitasi dengan menambahkan angka nol (0) didepan semua huruf atau angka yang
mengandung angka 1 sampai 9, tapi selain itu angka 0 tidak ditambahkan. Contoh :

A*01010101 menjadi A*01:01:01:01

A*02010102L menjadi A*02:01:01:02L
A*260101 menjadi A*26:01:01
A*3301 menjadi A*33:01
B*0808N menjadi B*08:08N
DRB1*01010101 menjadi DRB1*01:01:01:01

Untuk famili alel yang memiliki lebih dari 100 alel seperti grup A*02 dan B*15
akan memungkinkan untuk diberi kode pada seri tunggal. Lalu alel A*92 dan B*95 telah
diganti menjadi seri alel A*02 dan B*15, sebagai contoh :

A*9201 menjadi A*02:101

9
 A*9202 menjadi A*02:102
A*9203 menjadi A*02:103
B*9501 menjadi B*15:101
B*9502 menjadi B*15:102, dst..

Nama A*02:100 dan B*15:100 tidak ditetapkan. Pada family alel yang jumlah
alelnya mencapai 100, maka akan diberi nomor secara berurutan, contohnya A*24:99
akan diikuti oleh A*24:100.

Nama alel DPB1 yang sebelumnya telah diberi nama, saat ini juga memiliki
penamaan yang baru, contohnya :

DPB1*0102 menjadi DPB1*100:01

DPB1*0203 menjadi DPB1*101:01
DPB1*0302 menjadi DPB1*102:01, dst..
(Marsh et al., 2010)

5. Regulasi Ekspresi dan Kontrol Genetik

Regio MHC tersusun atas gen MHC klas I dan II yang mengontrol semua respon imun
yang spesifik, tetapi juga mengandung gen lain yang mempengaruhi pertumbuhan,
perkembangan, reproduksi, sistem penciuman dan penglihatan. Di antara loki MHC yang
mengontrol sistem imun adalah pada loki MHC klas I dan II (gen MHC klasik) yang
merupakan gen yang sangat polimorfik yang terkenal diantara vertebata. Pada manusia adalah
enam loki pada klas I (cth. A, B, dan C) dan delapan loki pada pada klas II (cth. DP, DQ, dan
DR). Pada sebagian besar spesies, keberagaman/ polimorfisme pada MHC bervariasi dari 1
sampai lebih dari 100 alel per lokus (Penn, 2002).

Seperti yang telah disebutkan diatas, bahwa gen MHC akan mengkode pembentukan
molekul glikoprotein yaitu molekul mhc, yang dibagi menjadi MHC klas I, II dan III. Molekul
mhc klas I tersusun atas 2 rantai polipeptida yang terpisah, yaitu rantai berat α dan rantai
ringan β. Rantai α dikode oleh gen yang terdapat pada MHC klas I, tetapi rantai β dikode oleh
gen (mikroglobulin β2) pada kromosom yang berbeda. Rantai β memiliki peranan untuk
menstabilkan molekul. Molekul klas II memiliki struktur yang sangat mirip dengan molekul
klas I, kecuali pada rantai α dan β nya dikode pada gen MHC. Bagian bawah dari molekul
mhc menempel pada membran sel, sementara bagian atas tersusun atas lekukan/ groove
berukuran kecil yang berperan sebagai sisi pengikat antigen/ Antigen-binding site (ABS)
(Penn, 2002).

10
 Gen MHC klas I dan II merupakan gen yang sangat polimorfik. Sebagian besar gen yang
diduga polimorf hanya memiliki sedikit alel, sementara loki MHC memiliki sebanyak 170 alel
per lokus pada manusia dan 100 alel per lokus pada mencit.

Gambar 6. Struktur Molekul MHC klas I (Kiri) dan Klas II (Kanan).

Gambar 7. Pembagian klas gen MHC pada manusia (atas) dan mencit (bawah).

Gambar 8. Pembagian region pada gen MHC (Gregersen, 2012).

6. Penyakit Terkait dengan MHC

Munculnya alel HLA tertentu pada individu memunculkan kerentanan atau risiko
terhadap penyakit tertentu pada individu tersebut. Karena alel HLA berisiko cukup umum
terjadi pada suatu populasi, dan penyakit tertentu secara relatif tidak umum, banyak individu
11
 yang membawa risiko tersebut tidak sakit, tapi sebaliknya sejumlah individu dengan penyakit
tertentu tidak membawa HLA dengan alel yang berisiko, oleh karena itu typing HLA saja tidak
membantu banyak untuk tujuan diagnosa. Walaupun terdapat pola asosiasi dimana alel HLA
bertanggungjawab terhadap risiko atau kerentanan terhadap suatu penyakit, faktor lain juga
harus dibatkan untuk melihat manifestasi penyakit tersebut. Secara umum, faktor lain tersebut
antara lain gen-gen lain, faktor lingkungan, faktor nongenetik seperti epigenetik yang mungkin
terjadi kapanpun seama perkembangan penyakit (Gregersen, 2012).

Tabel 3. Penyakit terkait HLA (Gregensen, 2012)

Sebagian besar penyakit autoimun menunjukkan hubungan dengan alel MHC klas II.
Pada kasus diabetes tipe I, bagian besar dari bukti menunjukkan bahwa alel pada lokus HLA-
DQ.

12
 Mekanisme hubungan antara HLA dengan risiko penyakit belum sepenuhnya diketahui,
namun terdapat 2 mekanisme yang penting. Pertama pola kepekaan imun atau ketidakpekaan
imun dapat dihubungan dengan kemampuan molekul HLA individu untuk mengikat dan
mempresentasikan peptida antigen (baik self atau nonself) ke sel T., mekanisme ini sering
disebut dengan determinant selection.

Mekanisme kedua melibatkan peran molekul HLA pada pengaturan seleksi timus pada
kumpulan sel T yang matur. Selama perkembangan timus, sel timus/ thymosit akan tetap
bertahan atau mengalami apoptosis, tergantung dari kemampuan molekul HLA mengenali
antigen self pada permukaan sel timus atau sel APC yang lain pada timus. Pengenalan ini
dimediasi oleh reseptor α/β sell T. lalu, struktur reseptor sel T pada populasi sel T yang matur di
sirkuasi dibentuk oleh variasi structural molekul HLA. Hal ini memunculkan “lubang” pada
kumpulan sel T tersebut yang selanjutnya memiliki respon atau kurang respon terhadap
autoantigen atau antigen asing. Hal ini menunjukkan bahwa perlunya pencetus lingkungan
untuk memunculkan manifestasi klinis terhadap penakit tertentu (Gregersen, 2012).

HLA dan asosiasinya dengan penyakit terbagi menjadi HLA monogenik dan poligenik.
HLA atau MHC monogenik terkait dengan mutasi pada gen HLA yang tunggal. Pada HLA
monogenik dan kaitannya dengan penyait antara lain pada penyakit Hereditary
Hemochromatosis (HH); Congenital Adrenal Hiperplasia (CAH) (Delgado, 2011).

a. HLA Monogenik

Hereditary Hemochromatosis (HH)

Hereditary Hemochromatosis adalah penyakit yang peurunannya secara autosomal resesif

dan merupakan penyakit metabolic herediter yang paling sering terjadi dir as kaukasus.
Hemokromatosis terdiri atas kelainan matabolikpada metabolism zat besi yang berakibat
pada kegagalan mengontrol penyerapan zat besi sehingga terjadi peningkatan simpanan zat
besi, sehingga zat besi jaringan menjadi overload dan pada akhirnya mengakibatkan
kegagalan organ. Manifestasi pada HH ini adalah sirosis hati, karsinoma sel hati, diabetes
mellitus, kardiomiopati. Gene yang terlibat pada HH ini terletak pada lokus HLA-A yaitu
gen HFE. Gen HFE mengkode 343 asam amino protein yang terletak pada MHC klas I.
Produk dari gen ini adalah protein yang berinteraksi dengan reseptor transferin dan mengatur
penyerapan masuk pada zat besi dari makanan sehari-hari.

13
 Gen HFE memiliki 2 mutasi missense yang umum yaitu utasi C282Y mengakibatkan
substitusi tirosinn menjadi sistein; dan mutasi H63D menyebabkan substitusi aspartat
menjadi histidin. Mutasi homozigot C282Y terdapat pada mayoritas pasien HH pada ras
Kaukasus.

Congenital Adrenal Hiperplasia (CAH)

Enzim 21 hidroksilase adrenal steroid terletak pada lokus C4. Enzim ini dikode oleh gen
CYP21A dan CYP21B. Dua gen tersebut sangat homolog, tetapi 22 mutasi menyebabkan
terminasi dari transkripsi gen CYP21A. Congenital Adrenal Hiperplasia secara klinis
beragam degan bentuk severe sat-wasting atau pembuangan mineral tubuh yang parah, onset
yang agak terlambat menunjukkan manifestasi maskulinisasi pada anak perempuan, dan
cryptic ringan.

Sekitar 20 % pasien ras Kaukasus dengan gejala salt-wasting membawa haplotipe (HLA-
A1; Cω6, B47, FC(91)0, DRB1*07, DRB4*0101, DQA1*0201, DQB1*0201). Haplotipe ini
memiliki delesi pada C4b dan CYP21B.

b. HLA poligenik

Beberapa penyakit juga terkait HLA poligenik yang artinya terdapat mutasi pada
beberapa gen HLA. Beberapa penyakit terkait HLA poligenik antara lain:

Abacavir Hypersensitivity

Abacavir adalah inhibitor reverse transcriptase yang digunakan dalam kombinasi dengan
antivirus lain pada pengobatan infeksi HIV. Reaksi hipersensitif yang hebat terjadi pada 5%
pengguna abacavir dengan karakteristik gejala seperti demam, ruam gejala respirasi akut dan
dapat berpotensi mengarah ke hipotensi seumur hidup jia terapi obat tidak dilanjutkan.
Pasien dengan alel HLA-B*5701 memiiki risiko reaksi hipersensitif abacavir.

Ankylosing Spondylitis (AS)

Terdapat hubungan yang erat antara HLA-B27 dan Ankylosing Spondylitis (AS) pada
beberapa populasi. Sekitar 90% pasien ras Kaukasus dengan AS memiliki alel HLA-B27.
HLA-B27 memiliki sekuens yang serupa dengan protein dan peptida pada bakteri enteric
yang menyerupai dan berikatan dengan B27.
14
Celiac Disease (CD)

Celiac Disease (CD) juga dikenal dengan celiac sprue (sariawan) dan enteropathi
sensitive gluten adalah kelainan dengan karakteristik oleh malabsorpsikarena luka inflamasu
pada mukosa usus kecil setelah mencerna gluten gandum. Diantara ras Kaukasus dua alel
HLA-DQ (HLA-DQ2 dan DQ8) ditemukan lebih dari 99% individu dengan CD. Peptida
Gliadin yang sebelumnya muncul pada lesi CD, telah ditemukan berikatan dengan DQ2. Hal
ini menunjukkan bahwa HLA-DQ2 dapat memunculkan peptida Gliadin ke sel T untuk
pengenalan autoimun.

Narcolepsy

Narcolepsy juga dikenal dengan katapleksi adalah gangguan tidur dengan karakteristik
serangan kantuk tak tertahankan di siang hari dan kewaspadaan rendah. Sebagian besar
penderita narcolepsy alel spesifik HLA-DQB1*0602. Penderita narcolepsy diketahui
memiliki penurunan neuron yang memproduksi hipokretin pada hypothalamus.

Rheumatoid Arthritis (RA)

Rheumatoid Arthritis (RA) adalah penyakit inflamasi, utamanya pada persendian dengan
karakteristik penyakit autoimun. Dari beberapa penelitian di popullasi berbeda, RA
berasosiasi dengan peanda HLA-DR4. Individu dengan RA umumnya memiliki
autoantibody terhadap peptida citrullinated (yang mengalami citrulinasi). Peristiwa
citrulinasi pada antigen dalam tubuh meningkatkan afinitasi antara peptida-peptida tersebut
dan molekul HLA-DR membawa epitop peptida yang serupa tersebut.

Diabetes Tipe 1

Diabetes tipe 1 adalah kelainan homeostasis/ keseimbangan glukosa yang ditandai dengan
rentan terhadap ketoasidosis saat ketidakadaan terapi insulin. Penyakit autoimun ini secara
heterogenus dialami sekitar 0.3% populasi Kaukasus. Alel-alel pada HLA klas II DQ dan
DR pada region MHC ini merupakan predisposisi terhadap diabetes tipe 1, terutama HLA-
DR3 dan HLA-DR4.

15
Daftar Pustaka

Delgado JC, 2011. The Major Histocompatibility Complex and Disease, Chapter 49. Henry’s
Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, ed. 21 th , p:954-962

Gregersen PK, 2012. Goldman’s Cecil medicine, 24th ed. The Major Histocompatibility Complex,
Chapter 45, p: 222-226

Kindt TJ, Goldby RA, Osbrne BA, and Kuby J, 2007. Immunology.

Mak TW and Jett BD, 2014. Primer to The Immune System : Antigen Processing and Presentation,
Chapter 7. p: 161-179

Male D, Bronstoff J and Roth DB, and Roitt I, 2006. Immunology. 7th Ed.

Marsh SGE, Geraghty DE, Muller CR, and Tiercy JM, 2010. Nomenclature for Factors of The HA
System, 2010. John Wiley & Sons A/S, Tissue Antigen, Chapter 75, p: 291-455

Neefjes J., MLM. Jongsma, P. Paul, O. Bakke. 2011. Review: Towards A System Understanding of
MHC Class I and MHC Class II Antigen Presentation. Nature Reviews, vol. 11 December 2011 :
823- 836

Lambrecht BN and Hammad H, 2014. Middleton’s Allergy Princples and Practise : Antigen-
Presenting Dendritic Cells, Chapet 13. P : 215-227

Penn DJ, 2002. Major Histocompatibility Complex (MHC). Encyclopedia of Life Sciences,
Macmillan Publisher td, Nature Publishing Group.

16
Latihan Soal
1. Berikut ini contoh dari APC non professional, antara lain ….
A. Limfosit B
B. Sel dendritik
C. Sel beta pankreas
D. Sel B
E. Sel kupfer

2. Contoh sel yang berperan profesional dalam memproses antigen sehingga dikenali oleh sistem
imun adalah …
A. Hepatosit
B. Oosit
C. Sel endotel
D. Makrofag
E. Eritrosit

3. Berikut di bawah ini adalah pernyataan yang tepat mengenai APC adalah …
A. APC adalah sel yang berperan untuk menghancurkan potongan peptida ke permukaan sel
B. APC adalah gen yang mengkode pembentukan MHC
C. APC adalah sel yang berperan untuk memproses antigen menjadi protein
D. APC adalah sel yang memecah potongan peptida dan memprosesnya
E. APC adalah sel yang tidak berinti

4. Antigen Presenting Cells memiliki fungsi untuk menyajikan antigen ke permukaanya, manakah
pernyataan dibawah ini yang sesuai?
1. Antigen akan difagositosis oleh APC langsung ke sel B
2. Sel dendritik akan menyajikan antigen tanpa memecahnya terlebih dahulu
3. Sel-sel yang termasuk APC professional adalah sel T, dendritik dan makrofag
4. Antigen akan diproses oleh APC sehingga dapat dikenali oleh sel T

5. Prosesing antigen melalui tahap eksogen akan melibatkan …

A. MHC klas I
B. Subset sel T CD8
C. MHC Klas II
D. Ubiquitin
E. MHC klas III

6. Antigen hasil metabolisme yang harus dikeluarkan dalam tubuh, sebelumnya akan diproses oleh
APC. Pernyataan yang benar mengenai jalur prosesing antigen diatas adalah …
A. Dibutuhkan molekul MHC klas I
B. Dibutuhkan molekul MHC klas II
C. Dibutuhkan molekul MHC klas III
D. Dibutuhkan adanya lisosom pendegradasi antigen
E. Melibatkan proses fagositosis

7. Molekul transpoter TAP memiliki fungsi …

17
 A. Mengangkut peptida degradasi antigen dari RE ke badan Golgi
B. Mengangkut peptida degradasi antigen dari sitoplasma ke badan Golgi
C. Mengangkut peptida degradasi antigen dari sitoplama ke permukaan APC
D. Mengangkut peptida degradasi antigen dari RE ke permukaan APC
E. Mengangkut peptida degradasi antigen dari sitoplama ke RE

8. Dalam perkembangannya sel T akan mengalami diferensiasi, sel T menghancurkan patogen

secara langsung adalah …
A. Sel T sitotoksik
B. Sel T helper
C. Sel T regulator
D. Sel T memori
E. Sel T plasma

9. Limfosit T dapat dibagi menjadi beberapa bagian. Sel T yang memiliki fungsi untuk menghambat
aktivasi sel T dan sel B adalah …
A. Sel T sitotoksik
B. Sel T helper
C. Sel T memory
D. Sel T regulator
E. Se T aktivator

10. Sel T yang matur akan mengekspresikan molekul CD/ Cluster Differentiation di permukaannya.
Sel T sitotoksik dengan marker CD yang tepat yaitu …
A. Sel T sitotoksik mengekspresikan CD14
B. Sel T sitotoksik mengekspresikan CD8
C. Sel T sitotoksik mengekspresikan CD4
D. Sel T sitotoksik mengekspresikan CD18
E. Sel T sitotoksik mengekpresikan CD20

11. Fungsi Major Histocompatibility Complex Klas I atau II adalah membawa peptida (antigen) ke
1. Retikulum endoplasma
2. Badan golgi
3. Sitoplasma
4. Permukaan sel APC

12. Berikut ini adalah pernyataan yang benar mengenai Major Histocompatibility Complex (MHC)
adalah …
A. Pada manusia ditemukan pada kromosom no 17
B. Pada manusia ditemukan pada lengan panjang kromosom no 6
C. Pada manusia disebut juga histocompatibilitycomplex
D. Gen-gen yang mengkode molekul dapat diekspresikan pada sel makrofag
E. Terdapat 3 gen pada set gen MHC yang mengkode molekul MHC

13. Berikut dibawah ini yang tepat mengenai pembagian klas MHC adalah …
A. Klas I gen MHC dibagi menjadi regio A, B, dan C
B. Klas II gen MHC dibagi menjadi regio A, B, dan C
C. Set gen MHC dibagi menjadi 2 klas
D. Pembagian klas MHC bertujuan untuk membantu penyebaran antigen
E. Gen MHC terletak berjauhan dengan klas lainnya

18
14. Berikut dibawah ini yang tepat mengenai MHC adalah …
A. MHC mengkode produksi APC dan sel berinti
B. MHC mengkode pembentukan molekul glikoprotein membran
C. MHC terletak pada kromosom no. 17 lengan pendek
D. MHC teretak pada kromosom no.6 lengan panjang
E. MHC mengkode 3 gen

15. Molekul mhc klas II memiliki berbagai karakteristik sebagai berikut…

A. Membawa peptida jalur cytosolic dan mempresentasikan ke sel CD8+
B. Membawa peptida jalur endocytic dan mempresentasikan ke sel CD8+
C. Membawa peptida jalur endocytic dan mempresentasikan ke sel CD8+
D. Membawa peptida jalur cytosolic dan mempresentasikan ke sel CD4+
E. Membawa peptida endogen melalui jalur cross presentation

16. Perbedaan molekul MHC klas I dan II adalah …

A. Molekul MHC klas I akan dikenali oleh subset sel T CD4
B. Molekul MHC klas II akan dikenali oleh subset sel T CD4
C. Molekul MHC klas I akan terlibat pada prosesing Antigen jalur eksogen
D. Molekul MHC klas II terlibat pada prosesing antigen jalur endogen
E. Molekul MHC klas I terekspresi pada sel-sel makrofag

17. Terdapat beberapa perbedaan antara MHC klas I dan II, diantaranya tempat terekspresinya
molekul MHC, jalur pengenalan antigen oleh MHC, dan sel T yang mengikat MHC tersebut.
Manakah dibawah ini yang tepat mengenai perbedaan keduanya?
A. MHC klas I terekspresi di APC professional, mengenali antigen endogen, dan diikat oleh
sel T CD4+
B. MHC klas I terekpresi di semua sel berinti, mengenali antigen endogen, dan diikat oleh sel
T CD8+
C. MHC klas II terekpresi di semua sel berinti, mengenali antigen eksogen, dan diikat oleh sel
T CD4+
D. MHC klas II terekspresi di semua sel berinti, mengenali antigen endogen, dan diikat oleh
sel T CD8+
E. MHC klas II terekspresi di APC professional, mengenali antigen endogen, dan diikat oleh
CD4+

18. Rosalinda adalah seorang gadis, ketika berusia 14 tahun dia tidak kunjung mengalami
menarche, pada organ genetalianya abnormal (ambigua). Setelah dilakukan pemeriksaan gen
ternyata terdapat mutasi gen CYP21 di MHC. Menurut anda kelainan apakah yang dialami
oleh Rosalinda?
A. Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)
B. SindromKlinefelter
C. Hereditary Hemochromatosis (HH)
D. Nacrolepsy
E. Complete Androgen Insensitivity (CAIS)

19