Pengenalan

respan imun
terhadap sel
kanker
Imunalagi, semester 5 Fakultas
Farmasi USB
 Pendahuluan
• Sistem imunitas pada manusia terhadap sel yang patogen dan sel
kanker ada dua bentuk, yaitu lmunitas alami (innate immunity) dan
imuntas yang didapat (adaptive immunity)
• Imunitas alami bereaksi cepat tetapi tidak lengkqp sampai secara
perlahan diambil alih secara definif oleh sistem imun adaptif
• imunitas alami merupakan struktur yang kaku (rigid), sedangkan
sistem imun adapif bersifat temporer.
• Sel limfosit T dan B berperan pada sistem lmun adaptif. lmunitas
selular (limfosit T) dan imunitas humoral (limfosit B), berubah dengan
bertambahnya usia (Merck Manual Geriatric 2002)
 Sistem imun
• Non Spesifik:
• Fisik: Kulit, selaput lendir, silia, batuk, bersin
• Larut:
• Biokimia : Lisozim, sekresi sebaseus, asam lambung, laktoferin, asam
neuraminik Humoral : komplemen, mediator asal lipiditokin,
• Selular : Fagosit mononuklear dan polimorfonuklear Sel NK Sel Mast,
Basofil, Eosinofil. Sel Dendritik
• Spesifik:
• Humoral : Sel B
• Sel B menghasilkan: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD sitokin
• Seluler:
• Sel T : Th1, Th 2, Th17, Treg, Tdth, CTL/ Tc, NKT
 Pendahuluan
• Kanker adalah keadaan klinis dimana peran system imun mendapat
perhatian yang sangat besar
• Pada kanker terdapat keyakinan besar bahwa meningkatnya imunitas
terhadap tumor memiliki harapan tinggi untuk pengobatanrespom imun
terhadap tumor dan cangkok jaringan memiliki karakteristik yang sama yaitu
dimana system imun tidak menanggapi mikroba seperti biasanya tetapi
menggapi sel yang non infeksius yang dianggap sel asing.
• Antigen bisa menjadi penanda tumor dan dapat diekspresikan oleh semua
jenis sel yang menjadi target transformasi ganas.
• Mekanisme untuk memicu respon imun terhadap tumor harus efektif untuk
berbagai jenis sel. Dan mekanisme utama system imun dalam membunuh
sel tumor adalah oleh limfosit T sitotoksik (cytotoxic T lymphocytes/CTLs).
• Kanker terdiri dari berbagai tipe sel yaitu: => fibroblast, sel epithel,
“Sel sistem imun, sel pembuluh darah, dan pembuluh limfe serta sel
mesenchym.
• Homeostasis jaringan: adanya koordinasi diantara sel sel tersebut
Kanker berasal dari sel normal yang mengalami mutasi .
• Mikroenviromen kanker dapat berkembang menjadi maligna
Perkembangasn sel dalam imunologi
• Perkembangan sel dipengaruhi oleh banyak factor, pada unumnya
merupakan interaksi dari factor gen dan factor lingkungan (genes
environment interaction) khususnya lingkungan mikro yang ada
disekitar tumor.
• Issue : perubahan genetic menyebabkan kanker dengan aktivasi
inflamasi pro tumor.
a. genetik
• Proliferasi sel dan maturasi (diferensiasi sel) normal diatur olej proto
onkogen yang merangsang pertumbuhan dan berbagai anti onkogen
atau gen suppressor ( tumor suppersor genes) yang menghambat
pertumbuhan
• Aktivasi onkogen yang berlebihan terjadi melalui perubahan struktur
dalam sel, translokasi kromosom, peningkatan ekspresi sel atau
mutasi pada elemen yang mengontrol ekspresi gen yang
bersangkutan.
• Proliferasi yang berlebihan dicegah oleh gen supresor tumor yang
menghambat pertumbuhan, tapi inaktivasi dan mutasi gen supresor
menyebabkan hilangnya fungsi supresi pertumbuhan.
B. lingkungan

• Faktor lingkungan padfa keadaan tumor adalah inflamasi  reaksi

protektif jaringanterhadap iritasi maupun infeksi
• Inflamasi akut merupakan bagian dari respon pertahanan
• Berbagai produk pro inflamantory diketahui memiliki peranan yang
penting dalam proses supresi apoptosis, peningkatan proliferasi,
angiogenesis invasi dan metastasis.
• Produk gen ini adalah TNF, interleukin (IL), kemokin, MMP9VEGF dan COX
2
• Inflamasi kronik di hubungkan dengan berbagai hal terkait tumerogenesis,
transformasi sel, promosi, survival, proliferasi, invasi dan metastase.
 KONSEP KUNCI INFLAMASI
• (I) Inflamasi merupakan proses fisiologi respon jaringan pada keadaan infeksi
atau non infeksi ( steril inflamasi meliputi toksik, trauma atau autoimun)
• Tanda inflamasi:
• (1) Swelling (tumor)
• (2) Heat ( calor)
• (3) Redness ( Rubor)
• (4) Pain ( Dolor)
• (5) Functiolesa
• Proses inflamasi :
• 1. Fase pertama sel sel inflamasi menuju ke tempat jejas lewat peredaran darah
( neutrophil, makrofag, sel dendritik dan limfosit)
• 2.Fase pertengahan : masa awal penyembuhan
• 3. Fase akhir penyembuhan: terjadi regenerasi jaringan
Peran inflamasi dalam inisiasi dan promosi
tumorigenesis :
• Tampak bahwa ROS (reactive oxygen species) dan
Reaktive nitrogen intermediate yang dihasilkan
oleh sel sel yang mengalami inflamasi
menyebabkan mutasi pada sel sel yang
berdekatan.
• Sitokin dapat meningkatkan ROS dan RNI dalam sel
pre maligna

Sitokin yang diproduksi oleh sel sel yg

menginfiltrasi sel tumor (TILs)
mengaktifkan factor factor transkripsi
yaitu NF –Kb dan STAT3 dalam sel pre
maligna untuk mengendalikan proses
tumorigenic termasuk proses survival,
proliferasi, pertumbuhan,
angiogenesis dan invasi
 Respon imun terhadap tumor
• Fungsi fisiologis system imun adaftif adalah mencegah pertumbuhan
berlebihan sel yang bertransformasi dan menghancurkan sel sel tersebut
sebelum mereka menjadi tumor yang berbahaya.
• Pengendalian dan eliminasi sel ganas oleh system imun disebut sebagai
IMMUNE SURVEILLANCE
• Banyak bukti yang mendukung bahwa immune surveillance terhadap tumor
sangat penting dalam mencegah pertumbuhan tumor.
• Tetapi Fakta bahwa tumor dapat berkembang pada orang yang
imunokompeten, ini juga menunjukkan bahwa imunitas tumor sering tidak
mampu mencegah pertumbuhan tumor/dikalahkan oleh tumor yang
tumbuh dengan cepat
 Konsep
• Konsep immune surveillance dikembangkan pertama oleh paul erlich
pada awal abad 20
• Dikembangkan lanjut oleh burnet and Thomas pada tahun 1950-60 an
• Konsep ini menyatakan :
“Sistem imun
memiliki peran mencegah dan membatasi
pertumbuhan tumor”

• Jika konsep ini benar maka sel sel efektor seperti sel limfosit B, T
helper, T sitotoksik dan sel NK harus mampu mengenal antigen tumor
dan memperantarai kematian sel tumor
 Bukti pendukung immune surveillance

• Individu imunodevisiensi lebih peka terhadap pertumbuhan tumor

• Adanya infiltrasi limfosit dalam jaringan tumor
• Tumor dapat membangkitkan respon imun seluler spesifik
• Antigen tumor yang dapat dikenal oleh sel T sitotoksik melalui MHC I
diidentifikasi sebagai protein selular yang diekspresikan secara
abnormal atau protein mutant

 immunoserveilance terbukti merupakan salah satu komponen dari

proses yang lebih penting yang disebut immunoediting.
• Lingkungan mikro disekitar tumor khususnya lingkungan imunologik
akan mencetak tumor melalui proses seleksi yaitu menyingkirkan
tumor yang memiliki imugenitas tinggi dan menyisakan sel tumor
dengan imunogenitas rendah.
• Dengan begitu proses ini menghasilkan tumor yang lebih tahan
terhadap aktivitas supresi system imun sehingga memungkinkan
tumor hidup dalam host yang imunokompeten
• Proses ini dikenal dengan immunoediting
• Ada 3 proses immunoediting :
• Eliminasi
• Equilibrium
• escape
 Antigen tumor
• Tumor ganas mengekspresikan berbagai jenis molekul yang mungkin
dapat dikenali oleh system imun sebagai antigen asing (gambar)
• Jika system imun mampu bereaksi terhadap tumor pada individu
maka tumor itu pasti mengekspresikan antigen yang dikenali sebagai
Ag asing (nonself) oleh system imun.
• Antigen tumor digolongkan:
 Produk berbagai gen yang bermutasi.
pengurutan (sequencing) gen tumor mengungkapkan tumor pada manusia
sering dijumpai mutase berbagai gen yang tidak berperan dalm perkembangan
tumor ( passenger mutation). Produk gen ini dapat merangsang respon imun
adaptifterhadap tumor pasien tersebut. Hakekatnya setiap gen dapat bermutasi
secara acak pada tumor yang berbeda
 Produk onkogen atau gen penekan tumor ( tumor suppressor genes) yang
bermutasi.
o Beberapa antigen tumor adalah hasil mutasi atau translokasi onkogen atau gen
penekan tumor (tumor suppressor genes) dan diperkirakan terlibat dalam
transformasi keganasan (driver mutation)  jenis mutasi ini dapat menyandi protein
yang dikenalinya sebagai antigen asing. Protein baru yang dihasilkan dari titik point
ini dapat berperan sebagai antigen tumor
 Protein yang diekspresikan secara tidak lazim
o Pada beberapa tumor manusia, antigen yang dapat menimbulkan respon imun
adalah protein normal (tidak bermutasi) yang ekspresinya mengalami disregulasi
pada tumor.
o Autoantigen yang secara structural normal tidak akan menimbulkan respon imun,
namun jika ekspresinya tidak lazim maka membuatnya menjadi imunogenik
 Antigen viral
o Pada tumor yang disebabkan oleh virus onkogenik, antigen tumor merupakan
produk virus
 Mekanisme imun penolak tumor
• Prinsip mekanisme imun eradikasi tumor adalah pembunuhan sel tumor
oleh CTL yang spesifik terhadap antigen tumor
• Sebagian besar antigen tumor yang menimbulkan respon imun pada
individu adalah protein sitosolik atau protein inti yang disintesa secara
endogen dan dipresentasikan sebagai peptide yang berikatan dengan
MHC kelas I
• Oleh karena itu antigen ini akan dikenali oleh CTL CD8+ terbatas MHC
kelas I, berfungsi membunuh sel yang dihasilkan antigen tersebut.
• Respon CTL terhadap tumor di picu oleh pengenalan antigen tumor yang
disajikan oleh APC inang.
• APC menangkap sel tumor atau antigennya lalu menyajikannya pada sel
T.
• Tumor dapat berasal dari semua jenis sel berinti, sel ini mengekspresikan
molekul MHC kelas 1. seringnya tidak mengekspresikan MHC kelas 2 dan
kostimulator
• Aktivasi sel T CD8+ naif supaya berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi CTL
aktif memerlukan pengenalan antigen pada sel dendritic dan kostimulasi dan
atau pertolongan CD4+ MHC kelas II
• Sel tumor yang berbeda jenisnya dapat merangsang respon CTL dengan cara sel
tumor atau proteinnya ditangkap oleh sel dendritic inang dan antigen tumor
diproses dan disajikan oleh molekul MHC kelas I sel dendritic sel tersebut
( presentasi silang/cross presentation).
• Sel dendritic juga menyajikan peptide yang ditangkapnya dari antigen tumor
pada molekul MHC kelas II. Jadi antigen tumor dapat dikenali oleh sel T CD8+
dan CD4+
• Ketika sel T CD*+ naif telah berdiferensiasi menjadi CTL aktif akan membunuh
tumor yang mengekspresikan antigen yang relefan tanpa kostimulasi atau Sel T.
• Karena sel CD8+ dan sel CD4+ dapat mengenali antigen tumor maka
banyak antigen tumor yang telah digolongkan :
1. antigen differensiasi
Contoh antigen melanosit, tirosinase
2. antigen mutasi
Bentuk mutasi dari P53
3. Antigen yang diekspresikan berlebihan
contoh : HER2
4. Cancer testis antigen
contoh : MAGE
5. Antigen virus
contoh : EBV , HPV
• Jadi diferensiasi CTL dapat dipicu oleh presentasi silang antigen tumor
oleh sel dendritic inang tapi CTL efektif melawan tumor sendiri.
• Pada penelitian  makrofag teraktivasi dan sel natural killer (NK)
mampu membunuh sel tumor secara in vitro tetapi perannya
protektifnya mekanisme efektor belum diketahui
 Penghindaran respon imun oleh tumor

• Respon imun sering gagal untuk mengontrol pertumbuhan tumor

karena tumor berkembang untuk menghindar dari pengenalan imun
atau menahan mekanisme imun
• Sistem imun yang efektif dimana respon imun membunuh semua sel
tumor tetapi tumor dapat tumbuh lebih cepat melampaui pertahanan
imun.
• Respon imun terhadap tumor lemah hingga banyak sel tumor yang
dapat bertahan hidup dan tumbuh lebih lanjut.
• Ada beberapa mekanisme tumor dalam menghindari dekstruksi dari
system imun, antara lain :
• Beberapa tumor menghambat ekspresi antigen yang menjadi sasaran
serangan system imun. Tumor ini disebut varian yang kehilangan
antigennya (antigen loss varian). Jika antigen yang hialang tersebut tidak
terlibat pada pemeliharaan sifat keganasan tumor tersebut maka sel
tumor akan terus tumbuh dan menyebar
• Tumor lain ada yang menghambat ekspresi MHC kelas I, sehingga mereka
tidak dapat menyajikan kepada Sel T CD8+. Sel NK mengenali molekul yang
diekspresikan oleh sel tumor, tapi tidak pada sel normal. Dan sel NK akan
teraktivasi jika sel targetnya tidak memiliki MHC kelas I. sehingga sel NK
dapat membunuh sel tumor negative MHC kelas 1.
• Tumor mengikat jalut yang menghambat aktivasi set T. Beberapa tumor
mengekspresikan ligan untuk reseptor penghambat sel T.
• Terdapat tumor lain yang dapat mensekresi sitokin imunosupresif. Misal
transforming growth factor B atau memicu sel T regulator untuk menekan
respon imun.
 Imunoterapi kanker

• Strategi utama imunoterapi kanker bertujuan untuk

memberikan efektor antitumor ( antibody dan sel T)
kepada pasien, memberi imunisasi aktif pasien untuk
melawan tumor dan merangsang respon antitumor
pasien sendiri.
 Imunoterapi pasif
• Salah satu strategi imunoterapi antitumor bergantung pada berbagai
jenis imunisasi pasif, dimana efektor diinjeksikan pada pasien kanker

a. Terapi antibody
antibodimonoklonal terhadap berbagai antigen tumor telah banyak
digunakan. Antibodi akan mengikat antigen tumor lalu mengaktifkan
mekanisme efektor inang
Mis : antibody spesifik CD20 digunakan untuk mengobati tumor sel B
dengan kombinasi dengan kemoterapi, maka sel B normal akan
diaktifkan Kembali setelah pengobatan
• Terapi selular adaftip
• Limfosit T dapat di isolasi dari darah atau infiltrate tumor pasien dan
diperbanyak melalui kultur dengan factor pertumbuhan dan disuntikkan
Kembali ke pasien yang sama. Sel yang diduga mengantung CTL spesifik tumor
tertentu yang dapat mengenali tumor dan menghancurkannya 
imunoterapi selular adaptif
• Reseptor antigen kimerik
• Dalam modifikasi terapi sel T yang lebih baru, reseptor antigen kimerik yang
mengenali antigen tumor dan digabungkan pada domain sinyal intraselular.
Secara genetic dimasukkan ke sel T pasien dan sel ini diperbanyak secara ex
vivo lalu di transfer Kembali ke pasien tersebut  berhasil pada beberapa
jenis leukemia
 Stimulasi respon imun antitumor inang
• Vaksinasi
 salah satu cara merangsang imunitas terhadap tumor adalah vaksinasi
pasien dengan sel tumor atau antigen sel tumor pasien itu sendiri.
 Vaksin dapat berupa rekombinan dengan adjuvant.
 cara lain : sel dendritic pasien tumor diperbanyak secara in vitro dari
prekusor darah, lalu sel dendritic tersebut dipapar dengan sel tumor atau
antigen tumor yang ditetapkan kemudian tumor antigen pulsed dendritic
cell ini digunakan sebagai vaksin
 Telah di gunakan pada: hepatitis B (kanker hepar) dan Human papilloma
virus (kanker serviks)  sebagai pencegahan
• Penghambatan check point
• Tumor dapat mengaktifkan mekanisme regulator yang menekan respon imun,
hingga muncul pendekatan baru
• Prinsip strategi ini meningkatkan respon imun inang terhadap tumor dengan
memblok sinyal penghambat normal untuk limfosit sehingga menyingkirkan
rem (checkpoints) pada respon imun
• Suatu antibody terhadat CTLA4 telah diterima untuk digunakan pada
pengobatan melanoma tahun 2012
 USAHA TUMaR MELEPASKAN DIRI DARI
RESPON IMUN
• Kebanyakan tumar timbul pada individu yang tidak imunakampramais. Hal itu berarti bahwa tumar sendiri memiliki
mekanisme untuk menghindarkan diri dari imunitas nanspesifik dan spesifik. Diduga ada berbagai mekanisme antara
lain:
1. Tidak adanya kastimulasi
Kebanyakan sel tumar tidak dapat  dipresentasikan dan diprases aleh karena tidak memiliki malekul B7 (CD 80)
dan CD 86 sebagai malekul kastimulatari. Hal ini tidak saja menghambat sensitisasi, tetapi juga menyebabkan sel T
anergik atau mengalami apaptasis.
2. Hilang atau berkurangnya ekspresi antigen histakampatibilitas (MHC)
Sel tumar juga tidak mengekspresikan malekul untuk mengaktifkan sel T terutama MHC-II atau malekul adhesi
ICAM-I atau LFA3. Banyak tumar mengekspresikan sedikit MHC-I yang menimbulkan resistensi terhadap sel Tc
3. Tumar lain mengekspresikan FasL yang menginduksi apaptasis limfasit yang menginfiltrasi jaringan dengan tumar.
4. Imunasupresi
Tumar sendiri dapat melepas berbagai faktar imunasupresif seperti TGF-β yang merupakan sitakin
imunasupresif  paten.
5. mengembangkan varian antigen negative
6. mempraduksi musin yang menyamarkan antigen
 KEGANASAN SISTEM IMUN

A. Camman Acute Lymphablastic Leukemia

• Camman Acute Lymphablastic Leukemia (cALL) berasal dari sel
B yang berkembang menjadi sel plasma dan sangat agresif.
• Tanpa terapi, cALL dapat menimbulkan kematian dalam
beberapa minggu setelah diagnasis ditegakkkan.
• Mielama berasal dari sel plasma matang, tumbuh berlahan,
melepas imunaglabulin manaklanal dan penderita dapat hidup
bertahun-tahun tanpa terapi.
 KEGANASAN SISTEM IMUN
B.  Keganasan yang disebabkan virus
• Virus herpes dan virus retra menginfeksi sel tanpa menimbulkan sitalisis atau
membunuhnya. Virus dapat memacu pertumbuhan sel terinfeksi yang tidak
terkantral. EBV dapat menimbulkan infeksi mananukleasis/ glandular fever, limfama
dan karsinama nasafaringeal.Limfama yang dipacu EBV sering terjadi pada penderita
imunadefisien dan daerah malaria. EBV mempraduksi pratein yang merangsang
pertumbuhan sel terinfeksi tidak terkantral dan mencegah apaptasis.
• Infeksi virus lainnya seperti virus herpes 8 (HV8) dapat menimbulkan sarkama
Kapasis pada individu imunadefisien. Keganasan sel T jarang terjadi. Bila terjadi
sering disebabkan virus T limfatrapik (HLV1), suatu retravirus yang menyandi pratein
Tax dan menunjukkan efek serupa dengan IL-2 (faktar pertumbuhan sel T).
• HLV1 jarang terjadi di negara berkembang.