IMUNOHISTOKIMIA MUCIN1

Johan Sahmulia, Jessy Chrestella

Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

PENDAHULUAN

Imunohistokimia merupakan proses untuk mendeteksi antigen pada sel

dari jaringan dengan prinsip reaksi antibodi yang berkaitan tehadap antigen pada
jaringan. Nama imunohistokimia diambil dari nama “immune” yang
menunjukkan bahwa prinsip dasar dalam proses ini ialah penggunaan antibodi dan
“histo” menunjukkan jaringan secara mikroskopis. Imunohistokimia seringkali
digunakan untuk penelitian dasar dalam rangka mengetahui distribusi dan lokasi
biomarker ataupun protein terekspresi pada berbagai macam jaringan pada tubuh1.
Untuk memvisualisasikan hasil interaksi antigen dan antibodi dapat
dilakukan dengan berbagai macam cara , dimana cara yang paling sering
digunakan ialah dengan konjugasi antibodi dengan enzim seperti peroksidase.
Selain itu juga bisa digunakan fluorophore seperti fluorescen atau rhodamin.
Untuk mempelajari morfologi sel, sel dalam jaringan difiksasi kemudian
dilokalisasi diantara sel dan divisualisasikan dengan mikroskop elektron atau
mikroskop cahaya2
Imunohistokimia merupakan pemeriksaan imunopatologik yang sangat
potensial untuk memeriksa antigen secara lokal dijaringan yang menggunakan
antibodi spesifik. Pemeriksaan imunohistokimia mempunyai kemampun yang
tinggi untuk memisahkan, menseleksi dan bersifat spesifik. Pemeriksaan
imunohistokimia untuk mendeteksi adanya antigen, hal ini disebabkan adanya
ikatan spesifik antara antigen dan antibodi 3,4,5.
Interaksi antara antigen dengan antibodi dapat dilihat pada gambar dibawah ini.

Gambar 1. Interaksi antara antigen dan antibodi 4

Imunohistokimia merupakan gabungan antara histologi atau sitologi dan

imunologi. Imunohistokimia adalah suatu metode pewarnaan substansi atau bahan
aktif di dalam jaringan dengan menggunakan prinsip-prinsip dasar imunologi
yaitu pengikatan bahan aktif (antigen) pada sisi aktif yang spesifik oleh suatu anti
bahan aktif (antibodi). Hasil reaksi antigen dan antibodi diikat oleh suatu penanda
(marker) berupa fluoresin, enzim, bahan partikel atau isotop yang dapat
divisualisasikan, sehingga dapat menandai keberadaan bahan aktif tersebut dalam
jaringan. Bahan aktif tersebut dapat berupa protein, karbohidrat, asam nukleat,
lemak, bahan-bahan alami lainnya serta bahan-bahan sintetik6
Dalam beberapa tahun terakhir, histopatologi klasik telah berkembang
pesat dengan sejumlah alat diagnostik yang selama ini digunakan seperti
mikroskop dan mikroskop elektron dengan sensitifitas tinggi yaitu
imunohistokimia, sitogenetika, dan patologi molekuler. Metode-metode ini dapat
digunakan lebih spesifik dalam menegakkan diagnosis, klasifikasi, dan prognosis
suatu tumor.7

Dalam histopatologi diagnostik modern, imunohistokimia memainkan

peran sentral sebagai alat yang digunakan untuk menegakkan diagnosis dan
manajemen tumor pasien-pasien onkologi. Metode ini telah digunakan sejak tahun
1940-an dan terutama diterbitkan oleh Coons et al. Dalam 20 tahun terakhir,
perkembagan suatu alat diagnostik menjadikan imunohistokimia sebagai salah
satu teknik biomolekular yang spesifik yang menggabungkan prinsip-prinsip
imunologi, biokimia, dan histologi sehingga menjadi alat diagnostik yang dapat
diandalkan dalam mendiagnosis suatu jaringan histopatologi sehari-hari. Saat ini,
imunohistokimia memiliki beberapa ribu antibodi monoklonal dan poliklonal
yang spesifik dalam struktur seluler dan ekstraseluler. Imunohistokimia Sangat
penting untuk menentukan asal histogenetik tumor yang diperlukan untuk
klasifikasi tumor melalui deteksi antigen seluler spesifik pada jaringan frozen
section atau jaringan parafin blok, maupun dari spesimen sitologi.
Imunohistokimia juga merupakan salah satu alat diagnostik yang paling efisien
untuk mendeteksi sel tumor yang minimal di lokasi yang berbeda seperti batas
sayatan bedah, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang, yang sangat penting
untuk menentukan asal tumor dan penatalaksanaan terapi.7,8

Imunohistokimia juga membantu untuk menentukan sensitivitas berbagai

tumor terhadap beberapa jenis terapi seperti antagonis steroid-reseptor, antibodi
monoklonal manusia, dan antagonis enzim termasuk inhibitor tirosin-kinase. Bagi
ahli patologi yang mengikuti perkembangan pengetahuan, menggabungkan
proteomik atau epitomik menjadi gambaran morfologis merupakan hal yang
sangat penting. Selanjutnya, imunohistokimia dapat mengekspresikan beberapa
penanda. Oleh karena itu saat ini sering juga dipakai dalam beberapa penelitian
untuk mencari target terapi dan prognostik pada beberapa tumor. 8

Pola Ekspresi Imunohistokimia

Bab berikut memberikan gambaran umum tentang penanda

imunohistokimia yang paling umum digunakan untuk diagnosis tumor selain
immunoprofile dari tumor. Pola ekspresi antigen yang ditampilkan menjadi faktor
penting dalam menginterpretasikan ekspresi imunohistokimia. Pembagian pola
ekspresi imunohistokimia dapat dibagi sebagai berikut:
1. Pola pewarnaan inti: karakteristik untuk antigen yang diekspresikan berada
dalam inti sel atau pada membran inti. Contoh untuk pola ekspresi ini adalah
faktor transkripsi dan reseptor hormon steroid.

2. Pola pewarnaan sitoplasma: karakteristik untuk antigen yang terletak di

sitoplasma. Contoh umum adalah penanda seluler protein seperti vimentin,
aktin, desmin, dan sitokeratin. Beberapa antigen menampilkan pola pewarnaan
sitoplasma terbatas dan organel, misalnya, mitokondria (mengarah ke
pewarnaan sitoplasma granular) atau aparatus Golgi (unilateral pola
perinuklear).

3. Pola pewarnaan membran: karakteristik untuk antigen yang terletak di dalam

membran sel, contohnya adalah mayoritas CD antigen.8

MUCIN1 (MUC1)
Struktur Gen dan protein MUC1
MUC1 adalah salah satu protein yang termasuk mucin family dan dihasilkan
oleh sel epitel pada payudara, saluran pencernaan, pankreas, ovarium, prostat dan
sedikit pada beberapa sel hematopoetik. Mucin family ditandai oleh protein yang
mengandung musin, juga diketahui sebagai hasil dari variable number of tandem
repeats (VNTR). Mucin bisa terglikosilasi pada 50-90% dari molekul MUC1 yang
terikat pada rantai samping karbohidrat. MUC1 dapat dibagi menjadi dua bagian
berdasarkan lokasinya pada permukaan sel, penghasil mucin ekstraseluler dan
mucin transmembran yaitu MUC1 yang terdiri dari daerah ekstraseluler dan
intraseluler. Beberapa penelitian MUC1 telah dilakukan dalam beberapa tahun
dan diketahui memiliki beberapa nama yaitu polymorphic epithelial mucin gene
(PEM), epithelial membrane antigen (EMA), peanut reactive urinary mucin
(PUM), CD 227, human milk fat globulin (HMFG) dan H 23 antigen. Salah satu
penyebab perbedaan penamaam ini adalah beberapa penelitian yang dilakukan
pada berbagai target antibodi monoklonal yang kemudian menunjukkan reaksi
pada MUC1.9
 Gambar 2. MUC19

Gen MUC1 berlokasi pada kromosom 1q21 dan dikodekan pada ekson 9
sepanjang 2312bp. Promoter gen MUC1 meliputi 2872bp pada sekuen terminal 5’
dan terdiri dari beberapa elemen yang mengikat urutan regulator transkripsi
seperti specifisity protein 1,aktivasi protein 1, nuclear factor 1, E-box (awal dari
promoter region), GC box, reseptor estrogen dan progesteron. Meskipun ekspresi
gen MUC1 lebih banyak pada sel epitel, transkripsi pada MUC1 pada tingkatan
rendah sudah diketahui pada beberapa tipe sel yang normal dan sel plasma
neoplastik, sel dendritik folikular, myofibroblas, sel perineural, lymphoma
Hodgkins dan Non Hodkins.9
Pola dasar gen MUC1 adalah protein transmembran besar dengan berat
molekul antara 500 kDa sampai 1000 kDa dengan luas 200 sampai 500 nm diluar
membran sel. Variasi ukuran protein ini terjadi oleh karena perbedaan pada
jumlah VNTR dan tingkat glikosilasi protein. MUC1 terdiri dari large
extracellular region, small transmembrane region dan cytoplasmic tail. Large
subunit MUC1 adalah ekstrasellular yang mengandug N-terminal sequence dan
Heavily O-glycosylated VNTR, yang terdiri dari 25-125 pengulangan sekuen
asam amino “GSTAPAHGVTSAPDTRPAP”. Pada permukaan sel, MUC1 tidak
ditemukan sebagai molekul linear. Setelah proses translasi, polipeptida prekusor
MUC1 membelah sendiri dalam N-terminal extracellular region pada GISVVV
ditemukan pada SEA (sea urchin sperm protein, enterokinase dan agrin).
Ekstracellular subunit tetap berhubungan dengan Transmembran dan cytoplasmic
domain melalui proses intraseluler dan proses glikosilasi protein mucin yang
dikemas dan disimpan dalam secretory granules sampai diangkut ke membran sel
sebagai heterodimer komplek yang stabil. N-terminal signal peptide MUC1
langsung ditempatkan pada protein di membran apikal sel epitel.9
Fragmen yang lebih kecil mengandung short transmembrane dan
intracellular cytoplasmic tail. Dua fragmen ini diikat bersama oleh noncovalent
sodium dodecylsulphate labile bonds. Subunit kecil disebut sebagai MUC1-
cytoplasmic tail (MUC1-CT) dan mengandung 58 asam amino extracellular
region bersama dengan 21 asam amino transmembrane domain dan 27 asam
amino cytoplasmic tail. Inti peptida MUC1-CT berukuran sekitar 14 kDa, setelah
glikosilasi dan atau phosporilasi CT domain dapat meningkat sekitar 25-30 kDa.9

Gambar 3. Skematik representasi MUC110

A schematic representation of MUC1 processing. 1)Transcription of MUC1 gene. 2) Translation
of immature MUC1 protein. 3) Maturation of the initial MUC1 protein. 4) Trafficking of mature
MUC1 into the ER. 5) Primary cleavage and dimerization. White fragments correspond to MUC1-
N while black fragments correspond to MUC1-C. 6) Transport to golgi for post translational
modifi cations i.e. glycosylation. 7) Traffi cking to cell surface. 8) Recycling to golgi via clatherin-
mediated endocytosis. 9) Post translational modifi cations i.e. sialylation. 10) Secondary cleavage
releasing extra cellular component into intercellular space. 11) Signaling. 12) Endocytosis and
recycling or degradation.

Onkoprotein MUC1 secara berlebihan diekspresikan oleh berbagai

karsinoma pada manusia dan keganasan hematologi tertentu, 1,4 juta tumor
didiagnosis di AS setiap tahun, sekitar 900.000 diperkirakan memiliki tingkat
ekspresi MUC1 yang tinggi. Karena itu, MUC1 dianggap sebagai target yang
sangat menarik untuk perkembangan agen anti-kanker. Namun, hingga saat ini,
tidak ada antibodi atau molekul kecil yang menargetkan MUC1. Satu alasan yang
berhubungan dengan sejarah perkembangan pendekatan yang menargetkan
molekul MUC1 melalui sumber komponen musin dan bukan transmembran
reseptor. Pada Januari 2008 dalam Cancer Biology & Therapy, Song dan rekan
melaporkan tentang model radioimunoterapi kanker ovarium asites dengan
antibodi monoklonal anti-MUC1.11

MUC1 N-terminal subunit

MUC1 adalah protein heterodimer kompleks yang dikodekan oleh satu
transkrip. Pada translasi, prekursor polipeptida MUC1 mengalami autocleavage
menjadi dua subunit yang, pada gilirannya, membentuk kompleks nonkovalen
yang stabil. Subunit N-terminal MUC1 besar, yang disebut MUC1-N, adalah
komponen musin dari dimer MUC1 dengan sejumlah karakteristik yang
bervariasi dari pengulangan tandem yang luas dengan O-link Glycans. MUC1-N
melampaui glycocalyx dari sel dan ditambatkan ke permukaan sel melalui
hubungannya dengan transmembran MUC1 C-terminal subunit (MUC1-C).
MUC1-N dengan demikian berkontribusi terhadap penghalang fisik yang
melindungi lapisan sel epitel dari paparan racun, mikroorganisme dan bentuk-
bentuk stres lainnya dari lingkungan eksternal.11
MUC1 pada keadaan normal berada di perbatasan apikal sel epitel
sekretoris. Dengan hilangnya polaritas reversibel, merespons sel epitel untuk stres,
MUC1 dapat berinteraksi dengan molekul lain yang berada pada basolateral
border. Bahkan, walaupun mekanisme yang bertanggung jawab tidak dipahami,
MUC1-N yang terlepas dari permukaan sel, dianggap sebagai yang
bertanggungjawab terhadap sinyal lingkungan, MUC1-C yang tinggal sebagai
reseptor putatif untuk memberi sinyal stres ke dalam sel. Dalam konteks ini,
MUC1-N dilepaskan ke sekresi dari sel epitel dan dapat dideteksi dalam sirkulasi
individu normal .11
Yang terpenting, dengan transformasi dan terkait hilangnya polaritas irreversibel,
ekspresi MUC1 secara substansial diregulasi seluruh permukaan sel karsinoma.
Ekspresi berlebih dari MUC1 dikaitkan dengan penurunan O-glikosilasi MUC1-N
dan, misalnya dalam sel kanker ovarium, MUC1-N terdeteksi pada kadar yang
tinggi dengan antibodi terhadap pengulangan tandem unglycosylate. Tingginya
kadar MUC1-N pada permukaan sel secara sterik memblokir interaksi sel-sel dan
matriks sel-ekstraseluler yang terkait dengan phenotype malignan . MUC1-N juga
dilepaskan dari sel kanker ke dalam sirkulasi. Dalam hal ini, peningkatan kadar
plasma MUC1-N terdeteksi dengan pemeriksaan CA15-3 digunakan untuk
memantau perjalanan klinis pasien dengan metastasis kanker payudara. Sirkulasi
MUC1-N dengan demikian berpotensi menimbulkan penghalang target karsinoma
dengan antibodi terhadap subunit ini.11

MUC1 C-terminal subunit

MUC1-C memiliki 58 asam amino domain ekstraseluler, 28 asam amino
domain transmembran dan 72 asam amino cytoplasmic tail. MUC1-C
Ekstraseluler domain (MUC1-C / ED) adalah glikosilasi pada Asn-36, yang
berfungsi sebagai tempat untuk pengikatan ligan galectin-3 . Galectin-3 berfungsi
sebagai jembatan yang menghubungkan MUC1 dengan epidermal growth factor
receptor (EGFR) dan reseptor tirosin kinase, seperti ErbB2-4, FGFR3 dan
PDGFR. N-glikosilasi MUC1-C menghasilkan protein yang bermigrasi dalam gel
poliakrilamida dengan Mr ~ 25-20 Kd.
MUC1-C unglycosylated bermigrasi dengan Mr 17 Kd dan dapat dideteksi dalam
sel, meskipun peran fungsional dari jenis ini belum dipahami dengan baik.11
Domain sitoplasmik MUC1-C (MUC1-CD) berisi tujuh Residu Tyr, lima di
antaranya, ketika terfosforilasi, dapat bertindak sebagai pengikat protein dengan
SH2 domainn (Gbr.2.16). MUC1-CD adalah substrat untuk EGFR-mediated
signaling, setidaknya sebagian, melalui c-Src fosforilasi MUC1-CD pada Tyr-46
(Gbr.2.16) . pYEKV terfosforilasi berfungsi sebagai tempat ikatan untuk c-Src
SH2 domain.23 Tyr-46 juga difosforilasi oleh Lyn dan Lck (Gbr.2.16) . Residu
Tyr-60 terfosforilasi oleh c-Abl dan, pada gilirannya, pYTNP berfungsi sebagai
tempat yang mengikat untuk c-Abl SH2 domain (Gbr.2.16) . MUC1-CD juga
difosforilasi oleh ZAP-70 pada Tyr-20 dalam sel T. Selain itu, MUC1-CD
difosforilasi oleh delta isoform dari PKC (PKCδ) pada Thr-4127 dan oleh
glykogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) pada Ser-44 (Gbr.2.16) . Ikatan
fosforilasi MUC1-CD lainnya masih dapat diteliti oleh penelitian selanjutnya.11
MUC1-CD terdiri dari sekuens SAGNGGSSLS, itu terkait dengan bentuk
serupa pada E-cadherin dan adenomatous polyposis coli (APC) yang mengikat
β-catenin, efektor utama dari canonical Wnt pathway. Bersamaan dengan
hubungan di antara bentuk ini, MUC1-CD berinteraksi langsung dengan β-catenin
dan berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat β-catenin. Ekspresi
berlebihan dari MUC1-C menghalangi interaksi antara E-cadherin dan β-catenin,
dan dengan demikian mengganggu fungsi adherens junction, respons yang terkait
dengan hilangnya polaritas ketika sel-sel epitel terpapar stres. Fosforilasi MUC1-
C pada Tyr-46 meningkatkan interaksi antara MUC1-CD dan β-catenin.
Sebaliknya, fosforilasi MUC1-C pada Ser-44 melemahkan ikatan dari MUC1-C
sitoplasmik domain dan β-catenin.11
MUC1-C terakumulasi dalam sitoplasma yang ditransformasikan sel, bentuk
oligomer diangkut ke inti sel oleh mekanisme yang melibatkan importin β dan
nucleoporin p62 (Gbr.2.15). Inti MUC1-C berhubungan dengan β-catenin dan
koaktifasi transkripsi gen Wnt. Inti MUC1-C juga dikaitkan dengan p53 pada
promotor p53 gen target dan berkoaktifasi atau menekan p53-mediated gen
transcription. Setelah diketahui bahwa MUC1-C berinteraksi dengan estrogen
receptor α (ERα) pada gen yang responsif terhadap estrogen, membuktikan
bahwa MUC1-C terlibat pada regulasi transkripsional.36 Dalam hal ini telah
diketahui bahwa MUC1-C cytoplasmic ditransport ke mitokondria oleh HSP90
dan HSP70 (Gbr.2.15) .21,37,38 Hasilnya menunjukkan bahwa MUC1-C
berhubungan dengan mitochondrial outer membrane (MOM) dan mengurangi
kehilangan mitochondrial transmembrane potential. Dasar mekanisme untuk
fungsi MUC1-C ini sedang dipelajari lebih lanjut.11
 Gambar 4. Representasi skematis dari molekul MUC1 dan pengangkutan Reseptor
MUC1-C ke nukleus dan mitokondria. MUC1 diterjemahkan sebagai tunggal polipeptida
yang mengalami autocleavage. Pada gilirannya, kedua subunit tersebut membentuk
sebuah stabil heterodimer yang terlokalisasi ke membran sel. Subunit N-terminal MUC1
(MUC1-N), komponen musin, ditambatkan ke permukaan sel dengan kompleks subunit
terminal-C MUC1 transmembran (MUC1-C) (panel atas). The MUC1-N dan nomenklatur
MUC1-C digunakan untuk menunjukkan posisi subunit yang dihasilkan dari polipeptida
tunggal dan untuk membedakan mereka dari isoform genetik, yang digunakan Simbol
Yunani, misalnya, ERα dan ERβ, enzim PKC dan reseptor PDGF. Antibodi C595,
HMFG1, DF3, dan lainnya bereaksi dengan MUC1-N dan bukan MUC1-C. Setelah
pelepasan MUC1-N, reseptor MUC1-C tetap di membran sel sinyal stres ke bagian dalam
sel (panel bawah). MUC1-C juga terdeteksi di sitoplasma dan diangkut ke nukleus dan
membran luar mitokondria(MOM).12

MUC1-C berfungsi sebagai oncoprotein. Temuan bahwa MUC1-C

berinteraksi dengan reseptor ErbB, c-Src, β-catenin, faktor transkripsi ( ERα) dan
efektor lainnya, seperti SOS. Memberikan bukti untuk keterlibatan MUC1-C
dalam beragam signaling pathways yang telah ada terkait dengan tumorigenesis.
Dalam konteks ini, overekspresi dari MUC1-C menghambat induksi apoptosis
dalam merespon kerusakan DNA, stres oksidatif dan hipoksia. Overekspresi
MUC1-C telah terbuki menunjukkan anchorage-independent growth dan
tumorigenisitas. MUC1-C menstabilkan β-catenin dan interaksi antara MUC1-C
dan β-catenin sebagian berkontribusi pada transformasi yang diinduksi oleh
MUC1.11
MUC1-C juga berperan mengaktivasi anti-apoptosis Jalur IKKβ-> NFkB
seperti yang dijumpai pada karsinoma dan keganasan hematopoietik. Yang perlu
digaris bawahi, overekspresi MUC1-C cytoplasmic domain cukup untuk
menginduksi anchorage-independent growth dan tumorigenisitas, menunjukkan
bahwa MUC1-N subunit musin dapat digunakan untuk transformasi.11

Gambar 4 . Perbandingan gambaran ekspresi MUC1 (monoklonal antibodi dengan

pembesaran 40X).
a. Lobulus normal payudara; b. Fibrocystic change; c. Ductal hyperplasia; d. Ductal intraepithelial
neoplasia 1; e. Ductal intraepithelial neoplasia 2; f. Ductal intraepithelial neoplasia 3; g. Muc1
positif invasive breast carcinoma; h. Muc1 positif Ductal carcinoma; i. Muc1 positif lobular
carcinoma. Pola imunoreaktivitas ekspresi MUC1 : (a, b, c, d, e)apical polarized; (f, i)diffuse
cytoplasm; (g) Negatif global ; (f, h)partial or complete circumferential membrane; (e, h)Golgi’s
dot; (i: arrows)intracytoplasmic vacuole;(c: arrows)nuclear.13
KESIMPULAN

MUC1 adalah salah satu protein yang dihasilkan oleh sel epitel pada
payudara, saluran pencernaan, pankreas, ovarium, prostat dan sedikit pada
beberapa sel hematopoetik. MUC1 terdiri dari dua subunit yaitu subinut MUC1-N
dan subunit MUC1-C. Masing masing subunit memiliki pengaruh terhadap sel
dengan jalur pensinyalannya masing-masing. Overekspresi MUC1 pada beberapa
sel kanker dapat dideteksi melalui pemeriksaan imunohistokimia.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ramos-vara, J.A.2005. Technical Aspects Of Immunohistochemistry. Ver. Pathol.

Vol 42 : pp 405-26.
2. Rantam, F.A. 2003. Metode Imunologi. Airlangga University Press. Surabaya. Pp
3-88
3. Ambari, E. 2003. Deteksi Antigen Toxoplasma dengan Teknik Imunohistokimia
pada Abortus Spontan. Tesis. Fakultas Kedokteran semarang.
4. Roitt, L, B. Jonathan and M. David 1989. Immunology. Second Edition. The C.V
Mosby Company. St Louis. Washington. London.
5. Haines, M.D and B.J Chelack. 1991. Technical Considerationssm For Developing
Enzyme Immunohistochemical Staining Procedures On Formalin-Fixed Paraffin-
Embedded Tissues For Diagnostic Pathology. J.Vet. Diagn. Invest 3 : pp 42-52.
6. Nurhidayat. 2002. The Laboratory Animal Medicine and Science-series II. Health
Sciences Center for Educational Resources University of armico. Bandung
7. Muin S.A. Tuffaha • Hans Guski Glen Kristiansen Immunohistochemistry in
Tumor Diagnostics. Springer. Switzerland. 2018 : pp 1-2.
8. Coons AH. The development of immunohistochemistry. Ann N Y Acad Sci.
1971;177:5–9.
9. Miranda A. MUC1 in the diagnosis and pathogenesis of malignant mesothelioma.
Australia. November 2016. pp.23-35.
10. MUC1 as a Putative Prognostic Marker for Prostate Cancer Availabel from :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2688377/ (Accessed 28th
December 2019)
11. Donald W.K. Targeting the human MUC1 oncoprotein: A tale of two
proteins, Cancer Biology & Therapy. 2008;7(1). pp.81-84.
12. Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Availabel from :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19935676/ (Accessed 15th december 2019)
13. MUC1/CD227 immunohistochemistry in routine practice is a useful biomarker in
breast cancersAvaliabel from :
https://www.researchgate.net/publication/236664477 (Accessed 23th December
2019)