BAB I

PENDAHULUAN

Premature Ovarian Failure (POF) merupakan suatu sindroma yang terdiri

dari amenorea, defisiensi steroid sex, dan peningkatan kadar gonadotropin yang
terjadi pada wanita berusia kurang dari 40 tahun.
POF disebabkan oleh suatu proses dimana fungsi ovarium menurun atau
hilang (hypogonadism) dan terjadi peningkatan kadar gonadotropin yaitu LH dan
FSH (hypergonadotropic). POF menunjukan adanya kelainan pada tingkat
ovarium. Proses ini disebut juga hypergonadotropic hypogonadism atau
premature menopause.
POF diperkirakan terdapat pada 1 dari 1000 wanita berusia kurang dari 30
tahun, dan 1 dari 100 wanita berusia kurang dari 40 tahun. POF dapat
menimbulkan konsekuensi serius dari segi fisik dan psikologikal yang disebabkan
oleh defisiensi hormon sex steroid.

1
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi Premature Ovarian Failure

Premature ovarian failure didefinisikan sebagai suatu defek ovarium yang

dicirikan dengan tidak terjadinya menarche (amenorea primer) atau deplesi
prematur dari folikel ovarium atau terhentinya folikulogenesis pada wanita berusia
di bawah 40 tahun (amenorea sekunder). POF disebut sering disebut sebagai
hypergonadotropic hypogonadism, primary ovarian insufficiency, atau premature
menopause.

2.2. Epidemiologi

POF diperkirakan terdapat pada 1 dari 10 000 wanita berusia kurang dari 20
tahun, 1 dari 1000 wanita berusia kurang dari 30 tahun, dan 1 dari 100 wanita
berusia kurang dari 40 tahun. Sekitar 10-28% wanita dengan amenorea primer dan
4-18% wanita dengan amenorea sekunder disebabkan oleh POF.

2.3. Fisilogi Menopause

Istilah menopause merujuk pada suatu titik waktu yang terjadi setelah 1
tahun berhentinya menstruasi secara permanen. Masa pasca menopause adalah
masa setelah titik menopause tersebut. Rata-rata seorang wanita mengalami
periode akhir menstruasinya pada usia 51 tahun, tetapi berhentinya menstruasi
karena kegagalan ovarium dapat terjadi pada usia yang lebih dini.
Perimenopause atau klimakterium adalah suatu periode waktu pada masa
reproduksi akhir, biasanya pada usia 40-50 tahun. Masa klimakterium dimulai
dengan siklus menstruasi yang tidak teratur hingga 1 tahun setelah berhentinya
menstruasi secara permanen. Terminologi yang lebih tepat untuk masa ini adalah
menopausal transition. Onset menopausal transition biasanya dimulai pada usia
47 tahun dan berjalan selama 4-7 tahun.

2
 Selama kehidupan reproduksi seorang wanita, gonadotropin-releasing
hormone (GnRH) disekresikan secara pulsatil oleh nukleus arkuata pada
hipotalamus. GnRH akan terikat pada reseptor GnRH di hipofisis sehingga
menstimulasi pelepasan gonadotropin, yaitu luteinizing hormon (LH) dan follicle
stimulating hormon (FSH). Gonadotropin akan menstimulasi produksi hormone
steroid ovarium, yaitu estrogen, progesteron, dan juga inhibin. Selama masa
reproduksi, sekresi estrogen dan progesteron menyebabkan umpan balik positif
dan negatif pada produksi gonadotropin. Inhibin memberikan pengaruh umpan
balik negatif yang lebih kuat terhadap sekresi FSH.

Gambar 1. Aksis hipotalamus-hipofisis ovarium dan umpan baliknya

Masa transisi menopause biasanya dimulai di usia 40-an. Kadar FSH sedikit
meningkat dan menyebabkan peningkatan respon folikel ovarium dan peningkatan
kadar estrogen. Selama masa ini folikel ovarium juga menjalani atresia hingga

3
sampai akhirnya, dalam transisi menopause akhir, sehingga terjadi penurunan
kualitas dan kuantitas folikel. Perubahan ini, termasuk peningkatan tingkat FSH,
mencerminkan penurunan kualitas dan kemampuan folikel untuk mensekresikan
inhibin. Deplesi folikel yang terus terjadi dan episode anovulasi menjadi lebih
sering. Dengan kegagalan ovarium pada menopause pelepasan hormon steroid
pada ovarium berhenti, dan umpan balik negatif juga terhenti. Selanjutnya, GnRH
dilepaskan pada frekuensi dan amplitudo maksimal. Akibatnya, kadar FSH dan
LH meningkat hingga empat kali lipat lebih tinggi dibandingkan pada tahun-tahun
reproduksi.

Gambar 2. Gambaran ovarium dengan sonografi2

Dengan dimulainya penurunan fungsi folikel, perubahan yang paling

signifikan dalam profil hormonal adalah penurunan dramatis sirkulasi estradiol,
yang dengan cepat menurun selama periode 4 tahun (mulai 2 tahun sebelum
periode menstruasi terakhir dan sekitar 2 tahun setelah menopause). Estrogen
pascamenopause berasal dari sekresi stroma ovarium dan androstenedione
adrenal, yang diaromatisasi menjadi estrone di sirkulasi perifer. Meskipun tingkat
estradiol menurun secara signifikan karena hilangnya produksi folikel pada masa
menopause dan pascamenopause, estrone yang diaromatisasi dari sumber
nonfollikular, masih diproduksi dan merupakan sumber utama dari sirkulasi
estrogen pada wanita pascamenopause.

2.4. Etiologi Premature Ovarian Failure

4
 Premature Ovarian Failure dapat bersifat spontan atau iatrogenik. POF
spontan merupakan kondisi POF yang tidak disebabkan oleh kemoterapi, radiasi
atau bedah. POF spontan dapat disebabkan berbagai jenis etiologi, namun
sebagian besar POF spontan tidak diketahui penyebabnya (idiopatik). Sebagian
besar pasien dengan POF idiopatik menunjukan kondisi penyakit autoimun lain.

Penyebab POF Jumlah %

Idiopatik (termasuk autoimun 204 58
Sindrom Turner 82 23
Kemoterapi 24 7
Familial 15 4
Bedah panggul 8 2
46XY disgenesis gonadal 7 2
Galakstosemia 6 2
Radiasi panggul 6 2
Tabel 1. Penyebab POF pada 352 wanita di Middlesex Hospital, London UK

2.4.1. Kelainan Genetik

Disgenesis gonadal merupakan penyebab tersering terjadinya POF.

Pada kelainan ini, meskipun terdapat sel-sel germinal di ovarium masa awal
kehidupan, oosit mengalami atresia dan digantikan oleh ovarium streak.
Individu dengan disgenesis gonad dapat menunjukan berbagai manifestasi
klinis.

Gambar 3. Ovarium streak pada disgenesis gonad

a. Kelainan kromosom X

5
 Dua pertiga dari disgenesis gonad disebabkan oleh adanya delesi
materi genetik pada kromosom X atau tidak adanya salah satu kromosom
X (monosomi X). Pasien tersebut adalah pasien dengan sindroma Turner
yang dicirikan dengan amenorea primer, tinggi badan rendah, dan
manifestasi fenotipik lainnya. Karyotipe 45,X ditemukan pada setengah
dari pasien dengan sindroma Turner. Pada sindorma Turner dengan
monosomi X, folikel ovarium mengalami degenerasi pada saat lahir. Hal
ini disebabkan oleh tidak adanya pasangan gen diploid yang aktif untuk
proses oogenesis. Sekitar 90% individu dengan disgenesis gonad akibat
hilangnya materi genetik X tidak pernah mendapatkan menstruasi
(amenorea primer). Sisanya memiliki folikel residual yang cukup untuk
mengalami menstruasi, dan secara langka dapat terjadi kehamilan.
Diperkirakan trisomi X terdapat pada 1 dari 900 wanita pada populasi
umum, dan tidak memiliki efek pada fertilitas. Hubungan trisomi X
dengan POF dilaporkan oleh Jacobs et al pada tahun 1959. penelitian oleh
Goswami et al pada tahun 2003 menunjukkan 2 dari 52 sampel pasien
dengan POF memiliki sindroma trisomi X.
Disgenesis gonadal juga disebabkan oleh mosaicism dengan atau tanpa
abnormalitas struktur kromosom X. Bentuk mosaicism tersering adalah
45,X/46,XX atau 45X/47,XXX. Disgenesis gonadal pada mosaicism
kromosal juga terjadi pada individu dengan kromosom Y, seperti
45,X/46,XY. Individu dengan kromosom Y memiliki resiko terjadinya
gonadoblastoma dan ovarian dysgerminoma.

6
 Gambar.4 Manifestasi fenotipik pada sindroma Turner

Delesi dan translokasi pada kromosom X dapat menyebabkan POF.

Delesi pada kromosom X menyebabkan terdapatnya bagian kromosom X
yang tidak berpasangan sehingga menyebabkan atresia oosit. Delesi lebih
sering terjadi pada lengan pendek kromosom X (Xp). Delesi pada Xp11
menyebabkan amenorea primer sebanyak 50% dan amenorea sekunder
sebanyak 50%. Pada delesi distal fungsi ovarium masih dapat
dipertahankan, sedangkan pada delesi proksimal, terjadi kegagalan
ovarium. Fungsi ovarium normal terdapat pada ’critical region’ yaitu pada
daerah Xq13-q26. Pada daerah ini terdapat dua regio spesifik yang disebut
lokus POF (POF1 Xq26-qter dan POF2 Xq13.3-Xq21.1). Regio
kromosom tersebut sensitif terhadap perubahan struktur dan kromosom

7
yang tidak berpasangan pada regio tersebut menyebabkan apoptosis oosit
pada proses meiosis.
Fragile X syndrome (FRAXA) merupakan suatu sindroma genetik
yang ditandai dengan keterbelakangan mental. FRAXA disebabkan oleh
ekspansi pengulangan trinukleotida CGG pada kromosom X sehingga
mengakibatkan kegagalan untuk mengekspresikan FMR1 protein (Xq27.3)
yang diperlukan untuk perkembangan saraf yang normal. Pada populasi
normal pengulangan CGG bersifat polimorfik. Jumlah pengulangan
diantara 60-200 pengulangan yang disebut premutation. Pengulangan lebih
dari 200 disebut full mutation. Resiko terjadinya POF lebih tinggi pada
karier premutation. Pada karier full mutation dan non karier, resiko
terjadinya POF sama dengan populasi umum.

b. Kelainan autosomal

POF dapat disebabkan oleh mutasi gen tunggal. Mutasi pada gen
CYP17 menyebabkan menurunnya aktifitas 17--hydroxylase dan 17,20-
lyase, sehingga terjadi penurunan produksi kortisol, androgen dan
estrogen. Pada individu tersebut terjadi sexual infantilism dan amenorea
primer karena kurangnya sekresi estrogen. Mutasi pada gen CYP17 juga
menyebabkan peningkatan sekresi hormon adrenokortikotropin (ACTH)
yang menstimulasi sekresi minerlokortikoid yang menyebabkan
hipokalemi dan hipertensi.
Mutasi pada reseptor LH dan FSH juga telah dilaporkan pada kasus
POF. FSH receptors gen terdapat pada kromosom 2p21-p16, sedangkan
LH receptors terdapat pada kromosom 2p21. Mutasi tersebut mencegah
terjadinya respon normal dari gonadotropin. Kondisi tersebut disebut
resistant ovary syndrome.
Galaktosemia merupakan penyebab langka dari POF. Kelainan
autosomal resesif ini menyebabkan kelainan metabolisme galaktosa karena
defisiensi galactose-1-phosphate uridyl transferase. Gen GALT terdapat
pada kromosom 9p13. POF dilaporkan terdapat pada 60-70% wanita

8
 dengan galaktosemia. Galaktosa dan metabolitnya memiliki efek toksik
langsung pada sel-sel germinal.

2.4.2. Penyakit Autoimun

Sekitar 2-10% dari kasus POF berhubungan dengan autoimunitas

adrenal. Dalam suatu penelitian dengan sample 123 orang wanita dengan
POF, empat diantaranya (3,2%) memiliki antibodi adrenal. POF juga dapat
merupakan bagian dari autoimmune polyglandular syndromes (APS). Pada
kelainan APS terjadi kegagalan ovarium bersama dengan hipotiroidisme dan
insufisiensi adrenal.

2.4.3. Iatrogenik

Pada pasien-pasien dengan penyakit keganasan, radioterapi dan

kemoterapi dapat menyebabkan terjadinya POF. Efek radioterapi bergantung
pada dosis, usia dan area radioterapi. Kegagalan ovarium permanent dapat
disebabkan oleh dosis radiasi melebihi 8 Gy (800 rad) yang diberikan
langsung pada ovarium. Ovarium pada pasien prapubertal relatif resisten
terdahap efek gonadotoksisitas. Pasien dapat mengalamai amenorea setelah
dilakukannya radiasi panggul pada penyakit keganasan seperti Hodgkin's
disease. Transposisi ovarium (oophoropexy) pada wanita muda yang
memerlukan radiasi panggul dapat dilakukan bila memungkinkan, untuk
membantu mempertahankan fungsi ovarium.
POF juga dapat disebabkan oleh efek sitotoksik kemoterapi yang
diberikan pada berbagai penyakit keganasan pada wanita muda. Efek
gonadotoksis kemoterapi bergantung pada jenis dan dosis obat, dan
berhubungan dengan usia pasien. Alkylating agents dipercaya dapat
menyebabkan kerusakan pada fungsi ovarium. Untuk menekan deplesi oosit,
digunakan GnRH agonis atau antagonis sebelum dilakukan kemoterapi.
Bedah panggul juga berpotensi merusak ovarium dengan
mempengaruhi pasokan darah atau menyebabkan inflamasi pada daerah
ovarium. Resiko POF yang disebabkan oleh bedah sangat kecil. Embolisasi

9
 arteri uterina juga dapat menyebabkan POF dengan mempengaruhi pasokan
darah ke ovarium.

2.4.4. Toksin dan virus

Pada sebagian besar wanita dengan POF, mekanisme kerusakan

ovarium tidak diketahui, tidak ada riwayat keluarga, kromosom normal, dan
tidak ada tanda autoimunitas. Diperkirakan pada kasus yang tidak diketahui
penyebabnya, kegagalan ovarium terjadi karena efek lingkungan seperti toksin
dan virus.
Berbagai toksin dapat memiliki efek merugikan terhadap kesehatan sel
folikel. Zat-zat tersebut termasuk logam berat, pestisida dan zat kimia industri.
Perokok wanita cenderung mengalami menopause lebih dini dibandingkan
dengan bukan perokok.
Tidak jarang, wanita dengan POF pernah mengalami infeksi
sebelumnya. Hubungan patogen yang kuat hanya didapatkan pada mumps
oophoritis. Pada pria, telah diketahui virus mumps dapat menyebabkan
inflamasi pada testis dan menyebabkan kerusakan permanen. Sebanyak 2-8%
wanita melaporkan mengalami oophoritis setelah infeksi mumps,
dibandingkan dengan 25% pada pria dengan orchitis.

2.5. Manifestasi Klinis

Gejala POF dapat berbeda dari tiap pasien dan kelainan dapat muncul secara
mendadak atau secara bertahap dalam beberapa tahun. Bentuk paling berat dari
kegagalan ovarium ditunjukkan dengan tidak adanya perkembangan pubertal dan
amenorea primer. Gambaran klinis kasus ini dicirikan dengan tidak timbulnya
menarche dan maturasi seks. Pada wanita, keterlambatan pubertal didefinisikan
dengan absennya perkembangan tanda-tanda seks sekunder dan menarch pada
usia 13 tahun. Sekitar setengah dari kasus amenorea primer disebabkan oleh
disgenesis gonad yang ditunjukkan dengan adanya streak ovaries dan hipoplasia
uterus.

10
 Pada kasus lain, folikel (<10mm) dapat ditemukan pada evaluasi
histologikal seperti pada kasus mutasi reseptor FSH. Pada kasus ini,
perkembangan pubertal normal dapat terjadi. Kegagalan ovarian pasca onset
pubertas terjadi pada sebagian besar kasus POF. Hal ini dicirikan dengan
amenorea sekunder dan deplesi folikel atau terhentinya folikulogenesis. Seperti
pada menopause fisiologi, POF secara klinik dicirikan dengan manifestasi
klimakterium seperti gejala-gejala vasomotor, iritabilitas, anxietas, depresi,
gangguan tidur, menurunnya libido, kekeringan vagina, dan kelelahan.

2.6. Komplikasi
2.6.1. Penyakit Kardiovaskular

Resiko terjadinya kematian karena penyakit jantung iskemi pada

wanita yang menopause di bawah 40 tahun meningkat sebesar 80% jika
dibandingkan dengan wanita yang menopause pada usia 49-55 tahun. Resiko
tersebut lebih rendah pada wanita yang menggunakan terapi penggantian
estrogen.
Estrogen memiliki efek terhadap konsentrasi lipid, sistem koagulasi
dan fibrinolitik, dan aktivasi molekul vasoaktif seperti nitrit oksida dan
prostaglandin. Kadar High Density Lipoprotein (HDL) pada wanita
pramenopause lebih tinggi dibandingkan pria. Selain itu kadar kolesterol total
dan Low Density Lipoprotein (LDL) juga lebih rendah. Konsentrasi
fibrinogen, antitrombin III, dan protein S pada plasma menurun pada
pemberian estrogen. Estrogen juga menurunkan kadar plasminogen-activator
inhibitor tipe I. Efek langsung estrogen terhadap endotel berupa vasodilatasi
melalui pelepasan molekul nitrit oksida. Gangguan fungsi ovarium
menyebabkan penurunan kadar estrogen sehingga menyebabkan hilangnya
efek ateroprotektif estrogen tersebut. Kadar kolesterol dan LDL dapat
diturunkan dengan modifikasi diet, terapi estrogen dan obat-obatan.

2.6.2. Osteoporosis

11
 Wanita dengan POF memiliki densitas tulang yang lebih rendah.
Rendahnya densitas tulang pada POF terjadi terutama pada masa 4-5 tahun
setelah menopause. Estrogen menurunkan resorpsi tulang dengan menginduksi
terjadinya apoptosis pada osteoklas dan inhibisi langsung terhadap aktivitas
osteoklas. Menurunnya kadar estrogen menyebabkan peningkatan aktivitas
osteoklas sehingga terjadi peningkatan resorpsi kalsium pada tulang dan
penurunan densitas tulang.
Terapi penggantian estrogen pada POF dapat menurunkan resiko
terjadi fraktur jika digunakan paling sedikit selama tiga tahun. Selain itu
dibutuhkan diet tinggi kalsium dan konsumsi suplementasi kalsium dan
vitamin D.

2.7. Diagnosis
Kegagalan ovarium secara biokimia dicirikan dengan kadar hormon gonadal
yang rendah (estrogen) dan kadar gonadotropin yang tinggi (LH dan FSH).
Peningkatan kadar FSH lebih menonjol dibandingkan LH. Kriteria diagnosis
untuk POF adalah wanita yang mengalami amenorea selama 4 bulan dan
pengukuran kadar FSH lebih dari 40 mU/ml (minimal berjarak 1 bulan).
Pemeriksaan USG biasanya menunjukkan ovarium yang kecil tanpa adanya
pertumbuhan folikel. Pada kasus amenorea primer, disgenesis gonadal
ditunjukkan dengan adanya ovaries streak. Evaluasi karyotipe dan investigasi
sitogenetik dapat berguna untuk mengidentifikasi kelainan kromosom X. Evaluasi
karyotipe terutama diperlukan pada wanita dengan onset POF kurang dari 30
tahun atau dengan amenorea primer.

2.8. Tatalaksana

Tatalaksana POF terdiri dari dua masalah utama, yaitu defisiensi hormon
dan infertilitas. Wanita dengan POF juga memerlukan dukungan emosional
karena diagnosis POF merupakan hal yang sangat traumatik bagi emosional
pasien.

12
2.8.1. Hormone Replacement Therapy (HRT)
HRT jangka panjang dibutuhkan untuk memperbaiki gejala menopause
dan untuk mencegah efek defisiensi estrogen jangka panjang seperti dan
penyakit kardiovaskular dan osteoporosis.
Berbagai jenis preparasi HRT tersedia untuk terapi penggantian
estrogen termasuk diantaranya rute oral, transdermal, subkutan dan vaginal.
Jenis regimen yang digunakan dipilih berdasarkan pilihan pasien. Dosis
estrogen yang diberikan dititrasi untuk mencegah gejala vasomotor dan
kekeringan vagina dan biasanya lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok
usia yang lebih tinggi. Menurut Popat, dosis yang dibutuhkan dua kali lebih
tinggi dibandingkan dosis pada wanita postmenopause (transdermal estradiol
100-150 mcg, conjugated equine estrogens 1,25 mg atau estradiol estradiol 2-
4 mg per hari).
Wanita muda dengan POF direkomendasikan pemberian estrogen dan
progestin siklik yang dapat menimbulkan menstruasi normal. Hal ini penting
karena pada POF masih terdapat kemungkinan kehamilan yang tidak dapat
diperkirakan. Pasien harus diinformasikan untuk melalukan test kehamilan
jika menstruasi tidak terjadi.

2.8.2. Infertilitas
Fungsi ovarium dapat kembali secara spontan pada wanita dengan
POF dan tidak ada cara untuk memprediksi kejadian langka ini. Kehamilan
spontan terjadi pada 5-10% pasien dengan POF idiopatik. Pengobatan induksi
ovulasi tidak dapat meningkatkan tingkat fertilitas pada wanita dengan POF.
Donasi ovum merupakan tatalaksana utama pada wanita yang menginginkan
kehamilan.

2.8.3. Konseling Informasi dan Edukasi

Bagi pasien yang sangat menginginkan kesuburan, diagnosis POF
merupakan hal yang sangat traumatik. Untuk itu diperlukan pendekatan yang
hati-hati untuk memberitahu pasien mengenai diagnosis POF. Waktu yang
terbaik adalah pada jadwal kunjungan ulang. Informasi diagnosis melalui

13
telepon sangat tidak direkomendasikan. Penting untuk ditekankan pada pasien
bahwa POF dapat bersifat sementara dan bahwa dalam beberapa kasus dapat
terjadi remisi pontan. Kehamilan dapat terjadi secara spontan pada 10%
pasien.
Pasien yang menginginkan kesuburan mungkin merasa membutuhkan
tindakan segera untuk mencapai kehamilan. Penting untuk ditekankan bahwa
tidak ada cara yang terbukti dapat mengembalikan ovulasi dan pasangan harus
diberitahukan mengenai resiko dan manfaat dari pilihan yang ada.
Konseling genetik direkomendasikan pada pasien POF yang diduga
disebabkan oleh factor genetik. Konseling genetik terutama penting dilakukan
untuk kasus POF berhubungan dengan Fragile X-Syndrome. Evaluasi genetik
dapat bermanfaat untuk diagnosis dini defek genetik pada wanita yang
memiliki keluarga dengan POF. Wanita dengan onset POF kurang dari 30
tahun perlu dilakukan evaluasi karyotipe.
Ovarium bukan hanya merupakan organ reproduksi, tetapi juga
merupakan sumber dari hormon penting yang berfungsi untuk menjaga
kekuatan tulang. Terapi penggantian hormon yang adekuat, gaya hidup sehat
dan diet kaya kalsium dan vitamin D merupakan hal penting yang perlu
diinformasikan kepada pasien. Wanita dengan POF harus didorong untuk
melakukan olahraga weight-bearing selama 30 menit per hari paling sedikit 3
hari per minggu untuk meningkatkan kekuatan otot dan menjaga massa tulang.

14
 BAB III
PENUTUP

Premature Ovarian Failure dapat menimbulkan dampak serius baik dari segi
fisik maupun emosional sehingga perlu dilakukan evaluasi yang tepat sebelum
mendiagnosis pasien dengan POF. Tatalaksana berupa terapi penggantian hormon
penting untuk mencegah manifestasi klinis dan efek jangka panjang yanag
disebabkan oleh defisiensi estrogen. Selain itu perlu juga dilakukan konseling,
informasi dan edukasi mengenai infertilitas yang terjadi pada pasien POF.

15
 DAFTAR PUSTAKA

1. Maclaran et al. Premature Ovarian Failure: long term sequelae. Menopause

International 2010; 16: 38–41.
2. Geswani D dan Conway G. Premature Ovarian Failure. Human Reproduction
Update, Vol.11, No.4 p. 391–410, 2005
3. Scorge J et al. Wiliams Gynecology. Chapter 16: Amenorrhea. Mc-GrawHill
Companies, Inc. 2008
4. Beck-Peccoz P dan Persani L. Review Premature Ovarian Failure. Orphanet
Journal of Rare Diseases 2006, 1:9
5. Marieb E dan Hoehn K. Human Anatomy and Physiology, 7th edition.
Pearson Education, Inc. 2007
6. Popat V. Ovarian Insufficiency. Available at
<http://emedicine.medscape.com/article/271046-overview> , accessed on 17
Juni 2012.
7. Laml, et al. Genetic Disorder in Premature Ovarian Failure. Human
Reproduction Update, Vol.8, No.4 pp. 483-491, 2002
8. Conway. Premature ovarian failure. British Medical Bulletin 2000, 56 (No 3)
643-649
9. Nelson L. Spontaneous Premature Ovarian Failure: Young Women, Special
Needs. Menopause Management, July/August 2001; Vol.10, No.4
10. McKay Hart, et al. Gynaecology Illustrated, 5th edition. Churchill Livingstone,
p 92.

16