HIPOGONADOTROPIK HIPOGONADISME

Hipotalamus, hipofisis, dan testis membentuk sistem yang bertanggung jawab

terhadap sekresi hormon pria dan spermatogenesis. Testis membutuhkan stimulasi oleh
gonadotropin hipofisis, yaitu, hormon luteinizing (LH) dan hormon perangsang folikel
(FSH), yang disekresikan sebagai respons terhadap hipotalamus. FSH bertindak langsung
pada epitel germinal, LH merangsang sekresi testosteron oleh sel-sel Leydig. Testosteron
merangsang produksi sperma dan virilisasi, selain memberikan umpan balik ke hipotalamus
dan hipofisis untuk mengatur sekresi GnRH. FSH menstimulasi sel Sertoli untuk mendukung
spermato- genesis dan mensekresi inhibin B, yang secara negatif mengatur sekresi FSH.
Generator pulsatil GnRH adalah pengatur utama pubertas, dan produksi GnRH dimulai sejak
awal kehidupan janin. Akibatnya, kadar gonadotropin berubah secara drastis selama
perkembangan janin, masa kanak-kanak, pubertas, dan dewasa.

DEFINISI DAN PREVALENSI

Hipogonadisme pria ditandai oleh gangguan fungsi testis, yang dapat memengaruhi
spermatogenesis dan sintesis testosteron. Meskipun merupakan kelainan endokrin yang
umum, prevalensi pasti penyakit ini tidak diketahui. Hipogonadisme pria dapat terjadi akibat
kelainan testis primer atau terjadi sekunder akibat disfungsi hipotalamus-hipofisis.
Hipogonadisme hipergonadotropik juga dikenal sebagai hipogonadisme primer dan
merupakan bentuk hipogonadisme yang paling sering ditemukan pada pria dewasa.
Massachusetts Male Aging Study (MMAS) melaporkan tingkat kejadian kasar 12,3 kasus per
1.000 orang per tahun, yang mengarah ke perkiraan prevalensi 481.000 kasus baru
hipogonadisme onset lambat (LOH) per tahun pada pria Amerika berusia 40 hingga 69 tahun.
Gejala-gejala gangguan ini dapat meliputi penurunan libido, gangguan fungsi ereksi,
kelemahan otot, peningkatan adipositas, suasana hati yang depresi, dan penurunan vitalitas.
Hipogonadisme primer ditandai oleh rendahnya produksi testosteron dan peningkatan kadar
stimulasi folikel (FSH) dan hormon luteinizing (LH). Sindrom Klinefelter adalah manifestasi
kongenital hipogonadisme primer yang paling umum dan menyerang sekitar satu dari setiap
500 pria. Bentuk hipogonadisme hipergonadotropik yang diperoleh termasuk penuaan pada
pria, yang mempengaruhi sekitar 4,1% pria antara usia 40-49 tahun dan 9,3% pria antara usia
60-70 tahun, dan pajanan terhadap agen gonadotoksik seperti yang digunakan dalam
perawatan kemoterapi dan radioterapi. Agen yang terakhir menyebabkan kegagalan gonad
dengan berdampak buruk pada fungsi sel Leydig dan Sertoli.
Berbeda dengan hipogonadisme primer, hipogonadisme hipogonadropik pria (HH)
adalah konsekuensi dari penyakit bawaan atau didapat yang mempengaruhi hipotalamus dan /
atau kelenjar hipofisis (3). Dalam HH, sekresi hormon pelepas gonadotropin (GnRH) tidak
ada atau tidak memadai. Kurangnya produksi yang terisolasi atau biosintesis hipofisis
gonadotropin yang tidak adekuat juga dapat menyebabkan HH.. Prevalensi bentuk
hipogonadisme ini diperkirakan berkisar antara 1: 10.000 hingga 1: 86.000 orang.

ETIOLOGI
Hipogonadisme hipogonadotropik dapat bersifat bawaan atau didapat. HH kongenital
dibagi dalam dua subdivisi utama tergantung pada adanya indra penciuman yang utuh: HH
anosmic (sindrom Kallmann) dan hipogonadisme hipogonad tropik normosmik yang
terisolasi secara normosmik (HH idiopatik [IHH]). Insiden HH kongenital adalah sekitar 1-
10: 100.000 kelahiran hidup, dengan sekitar 2/3 dan 1/3 kasus yang timbul dari sindrom
Kallmann (KS) dan HH idiopatik, masing-masing. HH bawaan bisa memiliki asal genetik.
Gen KAL1 telah dikaitkan dengan KS dan merupakan gen dengan karakteristik terbaik terkait
dengan defisiensi GnRH (6). Gen ini telah dipetakan ke wilayah kromosom Xp22.32 dan
terdiri dari 14 ekson. KAL1 mengkodekan protein anosmin-1, yang memiliki panjang 840
asam amino dan merupakan protein adhesi ekstraseluler memainkan peran yang mungkin
dalam mengatur adhesi neuron GnRH dan migrasi aksonal. Kebanyakan mutasi KAL-1
adalah insersi atau penghapusan nukleotida yang menghasilkan mutasi pergeseran bingkai
atau kodon penghentian prematur. Mutasi pada gen ini menyebabkan migrasi GnRH dan
gangguan neuron penciuman (8). Kegagalan neuron GnRH untuk bermigrasi dari placf
penciuman ke tujuan mereka di hipotalamus dan lobus penciuman mewakili cacat
embriologis dasar dari sindrom ini. Gen KAL-1 menyumbang mode resesif terkait-X yang
terkait dengan KS keluarga dan 10-20% dari semua kasus KS. Gen FGR1, GNRHR, NELF,
GPRS54, PROK-2, PROKR-2, CHD-7 dan FGF-8 juga telah dikaitkan dengan sindrom ini.
Gen-gen ini dapat bertindak sendiri atau dalam kombinasi, dan mutasi pada semua gen ini
menyebabkan produksi GnRH terganggu (9). Beberapa penyakit genetik, seperti sindrom
Prader-Willi, sindrom Laurence-Moon-Biedl, dan sindrom Moebius, juga terkait dengan HH
(6).
IHH ditandai oleh rendahnya tingkat gonadotropin dan steroid seks tanpa adanya
kelainan anatomis atau fungsional dari poros hipotalamus-hipofisis-gonad. Mekanisme
patogenetik dari IHH melibatkan kegagalan neuron GnRH di hipotalamus untuk
berdiferensiasi atau berkembang, yang menghasilkan kurangnya sekresi GnRH atau sekresi
GnRH apulsatile.
Hipogonadotropik hipogonadisme yang didapat dapat disebabkan oleh obat-obatan
(misal, steroid seks dan analog hormon pelepas gonadotropin), lesi hipofisis infiltratif atau
infeksius, hiperprolaktinemia, trauma ensefal, radiasi otak hipofisis, olahraga yang
melelahkan, dan konsumsi alkohol yang berlebihan (3) . Penyakit sistemik seperti
hemochromatosis, sarkoidosis, dan histiositosis X juga terkait dengan HH.
Etiologi Dari Hipogonadotropik Hipogonadisme
Hiperprolaktinemia
Lesi pituitary (tumot, granuloma)
Cushing syndrome
Konsumsi obat-obatan (opiate) dan alkohol
Konsumsi steroid
Penyakit kronik
Radiasi pituitary, trauma dan post pembedahan
Sindrom Kallman
Idiopatik
Mutasi genetik
Prader Willi Syndrome

DIAGNOSIS
Karakteristik klinis HH adalah defisiensi androgen dan kekurangan, keterlambatan
atau perhentian dalam pematangan seksual pubertas. Selain itu, hypogonadotropic
hypogonadism dianggap idiopatik (IHH) ketika ada kekurangan sekresi GnRH terisolasi pada
individu di atas 18 tahun. Di bawah usia itu, HH lebih tepat didefinisikan sebagai pubertas
keterlambatan (1,5). Penting untuk mempertimbangkan bahwa perubahan endokrinologis
pertama yang terjadi selama pubertas adalah peningkatan LH, yang awalnya lebih banyak
terjadi pada amplitudo daripada frekuensi dan hanya pada malam hari; selanjutnya, level LH
dan FSH meningkat pada malam hari dan siang hari sampai level dewasa tercapai. Sulit untuk
membedakan antara HH dan pubertas yang tertunda, karena kadar gonadotropin dan
testosteron yang rendah ditemukan pada kedua kondisi tersebut. Oleh karena itu, diagnosis
HH definitif harus dikonfirmasi hanya setelah pasien berusia 18 tahun (1,17). Ketika gejala
dikaitkan dengan anosmia atau hyposmia tanpa temuan seperti bibir sumbing dan sumbing,
tuli sensorik saraf, ataksia serebelar dan agensia ginjal, diagnosis sindrom Kallmann harus
dikonfirmasi.
Penampilan karakteristik klinis tergantung pada kapan HH dimulai. Ketika kekurangan
GnRH terjadi pada akhir janin atau periode neonatal awal dan disebabkan oleh kurangnya
puncak GnRH intrinsik pertama, yang berlangsung sampai usia enam bulan, insiden
kriptorkismus dan / atau penis mikro tinggi (5). Laki-laki yang mengalami HH yang dimulai
pada fase pra-pubertas dan dipicu oleh puncak GnRH kedua intrinsik menunjukkan proporsi
tubuh eunuchoid, penundaan dalam pengembangan karakteristik seksual sekunder, suara
bernada tinggi, testis pra-pubertas, dan tulang yang tertunda. pematangan. Pria dengan
kondisi HH yang awalnya tertunda hadir dengan libido berkurang, penambahan berat badan,
impotensi seksual, hot flashes, dan infertilitas. Infertilitas adalah salah satu keluhan yang
paling sering di antara pasien ini dan memiliki efek negatif pada kualitas hidup mereka.

TATALAKSANA
Terapi untuk HH tergantung pada keinginan pasien untuk kesuburan di masa depan. Tingkat
androgen normal dan perkembangan selanjutnya dari karakteristik seks sekunder (dalam
kasus-kasus di mana timbulnya hipogonadisme terjadi sebelum pubertas). Penggantian
hormon dengan testosteron adalah pengobatan klasik untuk hipogonadisme. Androgen
penggantian diindikasikan untuk pria yang sudah memiliki anak atau tidak memiliki
keinginan untuk anak-anak, dan terapi testosteron digunakan untuk membalikkan gejala dan
tanda-tanda hipogonadisme. Kehadiran androgen telah dikaitkan dengan kehidupan seksual
yang baik, dengan libido dan ereksi yang terjaga. Pelestarian kekuatan otot dan massa tubuh
tanpa lemak berhubungan dengan androgen, seperti halnya hemostasis tulang, yang
mencegah osteoporosis. Peningkatan humor dan kesejahteraan pada umumnya tanda-tanda
klinis pertama yang disebutkan oleh pasien yang memulai penggantian hormon.
Sebaliknya, terapi GnRH atau gonadotropin adalah pilihan terbaik bagi pria yang ingin
memiliki anak. Dalam kasus seperti itu, stimulasi produksi sperma memerlukan pengobatan
dengan human chorionic gonadotropin (hCG) sendiri atau dikombinasikan dengan FSH
rekombinan, FSH urin atau gonadotropin menopause manusia (hMG). Dalam kasus 'kasim
subur' yang jarang terjadi, yang memproduksi FSH cukup tetapi tidak LH, pengobatan
dengan hCG saja mungkin cukup untuk merangsang produksi sperma dan mencapai kadar
testosteron normal.

TATALAKSANA UNTUK INFERTILITAS PADA HIPOGONADOTROPIK

HIPOGONADISME
 Kebanyakan pria muda hypogonadal ingin menjadi subur. Dengan demikian, penting
untuk diingat bahwa kesuburan pria dengan hipogonadisme hipogonadotropik hanya
berkurang dan kesuburan dapat dipulihkan melalui terapi hormon. Pria yang mengalami
hipogonadisme hipergonadotropik tidak merespons terhadap pengobatan hormon karena
gangguan ini disebabkan oleh kegagalan testis primer (3,4). Sebaliknya, dalam
hipogonadisme sekunder, sel-sel Sertoli kehilangan stimulus yang diperlukan untuk
spermatogenesis. Namun demikian, penting untuk diingat bahwa kadar testosteron intra testis
yang tinggi diperlukan untuk spermatogenesis (4).
Kesuburan pasien dengan HH dapat dipulihkan melalui penggunaan GnRH ketika
kasus memiliki asal hipotalamus atau, lebih umum, dengan penggunaan gonadotropin.
Berbagai gonadotropin, baik urin atau rekombinan, saat ini tersedia. Bentuk gonadotropin
kemih diproduksi dari urin wanita menopause dan termasuk human menopause gonadotropin
(hMG), yang mengandung FSH dan LH urin. Gonadotrop kemih yang umum digunakan
adalah FSH kemih yang sangat murni (3,4,6).
Terlepas dari hormon yang digunakan untuk pengobatan, jumlah total sperma
biasanya tetap di bawah ambang batas normal. Temuan ini tidak menghilangkan potensi
pasien untuk menjadi ayah, dan tingkat impregnasi dapat mencapai 50 hingga 80% dengan
konsentrasi sperma 5 juta per mL (4,5). Prediktor keberhasilan pengobatan digambarkan
sebagai peningkatan volume testis pada awal, tidak ada riwayat kriptorkismus, riwayat
pematangan seksual, dan tidak ada terapi penggantian testosteron sebelumnya (5). Bahkan
individu dengan volume testis 3 mL dapat mengambil manfaat dari pengobatan, meskipun
pasien ini mungkin membutuhkan dua tahun terapi hormonal sebelum spermatogenesis dipicu
(4,5).
Karena periode yang lama diperlukan untuk mengembalikan spermato- genesis, disarankan
agar setiap pria yang bertujuan menjadi ayah memulai pengobatan 6 hingga 12 bulan sebelum
mencoba untuk hamil (4,5).

TATALAKSANA POMPA GnRH

Sebuah pompa infus portabel memberikan pulsa GnRH ke jaringan subkutan dinding perut
setiap 2 jam, dengan dosis mulai dari 100 hingga 400 ng / kg. Perawatan ini berlangsung
sekitar empat bulan dan biasanya lebih pendek dari terapi gonadotropin. Namun, penggunaan
GnRH terbatas untuk rumah sakit tersier khusus dan memiliki biaya tinggi, selain
mengganggu kehidupan sehari-hari pasien (4,5).
TATALAKSANA GONADOTROPIN
 Perawatan ini dapat diberikan dalam semua kasus hipogonadisme sekunder dan wajib
pada kasus dengan lesi hipofisis atau reseptor GnRH yang rusak. B-rantai LH dan hCG
sangat mirip dan menunjukkan sifat yang serupa, seperti afinitas untuk reseptor pada sel
Leydig. Saat ini, gonadotropin urin sangat murni dan dapat disuntikkan secara subkutan, yang
menghindari induksi antibodi terhadap obat (4,5).
Perawatan gonadotropik dimulai dengan pemberian 1.000 hingga 2.500 unit
internasional (IU) hCG terisolasi dua kali seminggu selama 8 hingga 12 minggu. Fase awal
ini adalah fase induksi, yang sangat penting untuk memungkinkan kadar testosteron
meningkat. Dalam kasus-kasus tertentu, hCG saja dapat menginduksi sperma. Pada individu
yang tidak memiliki FSH endogen yang cukup, pengobatan dapat dilanjutkan dengan
pemberian 75 hingga 150 IU hMG tiga kali seminggu hingga 18 bulan, karena keberadaan
FSH sangat penting untuk merangsang spermatogenesis. FSH rekombinan dapat digunakan
sebagai pengganti hMG, dengan pasien menerima 150 IU tiga kali per minggu untuk periode
waktu yang sama. Perawatan kombinasi ini memberikan pertumbuhan testis yang cukup
besar pada sebagian besar pasien, selain spermatogenesis pada hingga 90% pasien.