Patogenesis

1. Paparan Merkuri
Manusia menyerap MeHg dan Hg2 + secara alami melalui konsumsi dari ikan dan tumbuhan
yang terkontaminasi. Fraksi seluler ototjaringan dari beberapa spesies ikan yang dibudidayakan
secara komersialdianalisis untuk spesies / kandungan merkuri. Tingkat tertinggi total merkuri
ditemukan terikat pada puing-puing seluler dankolam seperti metallothionein [9]. Penangkapan
merkuri ini ditingkat jaringan dan sel dapat mengurangi toksisitas merkuripada ikan, tetapi
sayangnya berkontribusi pada konsentrasi merkuri yang tinggi pada ikan.Paparan pekerjaan dan
emisi merkuri antropogenik juga dapat menghadirkan sumber paparan merkuri yang
signifikankepada manusia. Paparan manusia terhadap Hg0dapat terjadi melalui kulitkontak,
menelan, dan / atau melalui penghirupan uap.Pekerjaan dengan paparan merkuri yang
dilaporkan adalah pembuangan limbah, pembuatan suku cadang listrik dan mobil, pemrosesan
kimia, pemrosesan logam, pekerjaan gigi, konstruksi,dan lukisan rumah. Sumber non-diet, non-
pekerjaan dariPaparan adalah tumpahan merkuri dari bola lampu atau termometer yang rusak
dan dari tambalan gigi.[ CITATION Par12 \l 1033 ]
2. Elemental Merkuri
Pada elemental merkuri, inhalasi adalah rute paparan utama dari unsur merkuri dalam bentuk
uap merkuri. Uap merkuri terhirup dan mudah diserap, dengan kecepatan sekitar 80%, di paru-
paru, dan dengan cepat menyebar ke dalam darah dan didistribusikan ke semua organ tubuh.
Merkuri yang terserap dioksidasi menjadi bentuk merkuri (Hg ++) dalam sel darah merah dan
jaringan yang membutuhkan proses selama beberapa menit.
Elemental merkuri berada dalam bentuk monoatomik tak bermuatan, yang sangat berdifusi dan
bersifat larut lipid. Elemental merkuri dapat melewati sawar darah-otak dan sawar darah-
plasenta serta lipid bilayer dari membran organel seluler dan intraseluler. Meskipun uap dari
elemental merkuri sangat cepat untuk teroksidasi menjadi merkuri ionik, namun tetap ada
sebagian uap dalam darah untuk waktu yang singkat, tetapi cukup untuk sejumlah besar uap
merkuri menembus sawar darah-otak sebelum dioksidasi. Molekul merkuri kemudian dapat
dioksidasi dan terakumulasi di otak dimana bentuk ini tidak akan secara efektif melewati sawar
darah-otak. Organ utama pengendapan merkuri setelah terhirup paparan uap merkuri unsur
adalah otak dan ginjal.
Urine dan feses merupakan jalur utama ekskresi. Tetapi dalam jumlah kecil uap merkuri yang
dihirup dapat dihilangkan dari nafas,keringat, dan air liur. Ekskresi elemental merkuri
bergantung pada dosis dan biphasic: awalnya cepat, kemudian diikuti dengan penegluaran yanv
lambat. Waktu paruh biologis merkuri diperkirakan kira-kira 30 sampai 60 hari di dalam tubuh.
Waktu paruh merkuri di otak belum jelas tetapi diperkirakan kurang lebih 20 tahun. Merkuri
memiliki daya ikat yang kuat terhadap selenium atau gugus SH setelah oksidasi di otak, yang
mungkin berkontribusi pada residu di otak yang tersisa untuk waktu yang lama.
Selain itu, unsur merkuri dapat melewati mukosa dan jaringan ikat rongga hidung, sehingga
dapat langsung dibawa ke otak melalui sel saraf olfaktori yaitu jalur penciuman.[ CITATION
Par12 \l 1033 ]
3. Merkuri Inorganik
Kira-kira 7% sampai 15% dosis senyawa merkuri anorganik diserap di saluran gastrointestinal
setelah di konsumsi . Penyerapan garam merkuri anorganik secara dermal kemungkinan,
berdasarkan kasus klinis keracunan merkuri yang dilaporkan setelah aplikasi salep kulit yang
mengandung garam merkuri anorganik. Merkuri anorganik dapat diserap melalui kulit melalui
pengangkutan merkuri melewati lapisan epidermis dan melalui kelenjar keringat, kelenjar
sebaceous, dan folikel rambut. Pada umumnya garam merkuri bersifat padat yang tidak mudah
 menguap, sehingga keracunan melalui inhalasi jarang terjadi. Mercurous chloride mungkin
lambat diserap karena sifat kelarutannya relatif rendah dibandingkan dengan mercuric chlorida.
Distribusi jaringan senyawa mercurous mercury dan mercuric mercury tampak sangat mirip.
Konsentrasi merkuri anorganik tertinggi ditemukan di ginjal, yang merupakan organ target
utama merkuri anorganik.Tubulus proksimal adalah situs target utama merkuri ion dimana
garam merkuri diambil dan diakumulasi. Terdapat dua jalur yang menyebabkan garam merkuri
di proksimal ginjal tubulus, satu dengan serapan luminal Cys-S-Hg-S-Cys melalui transporter
asam amino dan yang lainnya oleh serapan basolateral melalui transporter anion organik (OAT1
dan OAT3).Garam merkuri anorganik tidak larut dalam lemak sehingga tidak memiliki
kemampuan untuk melewati sawar darah-otak atau sawar darah plasenta. Garam merkuri
anorganik terutama diekskresikan melalui urin dan feses. Tingkat ekskresi bifasik dan
tergantung dosis, dengan fase ekskresi cepat awal kemudian ekskresi lambat. Waktu paruh
biologis diperkirakan sekitar 60 hari.[ CITATION Par12 \l 1033 ]
4. Merkuri Organik
Sebanyak 90% dari MeHg yang tertelan diserap melalui usus dan membentuk kompleks tiol (-
SH) dengan protein dan asam amino [seperti glutathione (GSH) dan sistein] dihati. Beberapa
MeHg memasuki sirkulasi umum, di mana itu didistribusikan ke seluruh jaringan termasuk
otak. Namun, sebagian besar MeHg yang diserap dimasukkan ke dalam empedu, disekresikan
ke dalam usus, dan diserap kembali melalui sirkulasi enterohepatik. Senyawa merkuri organik
lainnya, seperti ethylmercury, dimetabolisme menjadi Hg2 + lebih banyak dengan cepat
(semakin panjang rantai alkil merkuri organik, semakin bersifat sebagai Hg2 + anorganik), dan
karena itu memiliki akumulasi jaringan yang berbeda. Mirip dengan Hg2 +, kadar etilmerkuri
tertinggi ditemukan di ginjal,dan sedikit terakumulasi di jaringan saraf.[ CITATION JEb14 \l 1033
]
5. Mekanisme melewati sawar darah otak, sawar darah plasenta, dan ASI
BBB
Efek samping yang relevan secara klinis dari CH3Hg + terjadi di otak dan sistem saraf pusat
(SSP).
Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa sejumlah besar penelitian berfokus pada
mekanisme di mana CH3Hg + mendapatkan akses ke SSP, khususnya, bagaimana CH3Hg +
melintasi sawar darah-otak. Mirip dengan Hg2 +, CH3Hg + tidak ada sebagai kation bebas dan
tidak terikat dalam sistem biologis tetapi ditemukan terkonjugasi dengan biomolekul yang
mengandung tiol, seperti GSH, Cys, Hcy, NAC, atau albumin.. Studi awal yang memanfaatkan
homogenat otak tikus menunjukkan bahwa GSH adalah tiol nonprotein utama yang terikat pada
CH3Hg +. Studi selanjutnya pada tikus dan kultur utama sel endotel otak sapi menunjukkan
bahwa pemberian Cys dengan CH3Hg + meningkatkan serapan CH3Hg + ke dalam sel endotel
kapiler dari sawar darah-otak. Menariknya, penyerapan CH3Hg + ke dalam sel dihambat secara
signifikan dengan adanya fenilalanin asam amino netral. Studi in vivo pada otak tikus dan studi
in vitro pada sel endotel kapiler serebral sapi menunjukkan bahwa asam amino netral mampu
menghambat penyerapan CH3Hg-S-Cys. Data ini secara kolektif mengarah pada hipotesis
bahwa konjugat Cys S dari CH3Hg + (CH3Hg-S-Cys) adalah substrat yang dapat diangkut dari
transporter asam amino netral dalam endotel kapiler dari sawar darah-otak. Disarankan agar
strukturalkesamaan antara CH3Hg-S-Cys dan metionin memungkinkan spesies CH3Hg + ini
melewati sawar darah-otak. Salah satu mekanisme yang mungkin untuk transpor ini adalah
pembawa asam amino, sistem L. Sistem L adalah protein heterodimerik, terdiri dari rantai berat,
4F2hc, dan ringanrantai, LAT1 atau LAT2, diikat oleh ikatan disulfida. LAT1 dan LAT2 telah
terlokalisasi di membran plasma apikal dan basolateral, masing-masing, dari sel endotel yang
melapisi sawar darah-otak (Betz & Goldstein, 1978). Sistem L mampu mengangkut berbagai
substrat (Oldendorf, 1973). Jadi, ada kemungkinan pembawa ini juga dapat menggunakan
CH3Hg-S-Cys sebagai substrat. Memang, studi in vivo pada tikus (Kerper et al., 1992) dan
studi in vitro memanfaatkan kultur primer astrosit tikus (Aschner et al., 1990; 1991)
menunjukkan bahwa CH3Hg-S-Cys adalah substrat yang dapat diangkut dari sistem L. Studi
selanjutnya menunjukkan bahwa Hcy S-konjugat dari CH3Hg + (CH3Hg-S-Hcy) juga dapat
menjadi substrat dari sistem L. Studi spesifik LAT1 dan LAT2 dalam oosit Xenopus laevis
memberikan bukti molekuler langsung pertama yang menunjukkan bahwa CH3Hg-S-Cys
adalah substrat yang dapat diangkut dari LAT 1 dan 2. Data ini juga memberikan bukti
substantif untuk fenomena mimikri molekuler di mana CH3Hg-S-Cys tampaknya meniru
metionin di situs sistem L.[ CITATION Bri10 \l 1033 ]
PBB
Efek merusak dari CH3Hg + pada janin pembangunan telah diakui secara luas sebagaisalah satu
toksikologi paling seriuskonsekuensi paparan CH3Hg +. Mengikuti ibupaparan CH3Hg +, ion
merkuri diambilsiap oleh plasenta dan menumpukselanjutnya di jaringan plasenta dan janin.
Terlepas dari signifikansi klinisdari area ini, sedikit yang diketahui tentang mekanisme
pengambilan ion merkuridan diangkut melintasi plasenta. In vivostudi menunjukkan ituCH3Hg
+ diangkut melintasi plasenta tikusoleh pembawa asam amino netral dalam waktu-
dantergantung dosis. Menariknya,pemberian bersama CH3Hg + dengan metioninmeningkatkan
beban plasenta CH3Hg +. Itudiusulkan bahwa peningkatan penyerapan mungkinmenjadi hasil
dari konversi intraselulermetionin ke Cys, yang mungkin selanjutnyagabungkan dengan CH3Hg
+ untuk membentuk sebuah transportable spesies CH3Hg +, yaitu CH3Hg-S-Cys. Inikonjugat
dapat menggunakan asam amino netral pembawa seperti sistem L untuk mendapatkan
aksesuntuk trofoblas plasenta. Sejak keduanyaisoform sistem L, LAT1 dan LAT2, munculuntuk
memediasi pengangkutan CH3Hg-S-Cys dalam astrosit dan melintasi sel epitel sawar darah-
otak, adalah logis untuk mendalilkan bahwa pembawa yang sama ini mungkin juga terlibat
dalam pengangkutan CH3Hg-S-Cysmelintasi plasenta. Di plasenta, LAT1 terlokalisasi di
membran plasma apikal (ibu) trofoblas sedangkan LAT2 ditemukan di membran basolateral
(janin). Sejumlah sistem pembawa lain (mis., Asam amino, organikanion) hadir di plasenta, dan
meskipun peranpengangkut lainnya dalam pengangkutanCH3Hg + belum diperiksa,
merekaharus dianggap sebagai mekanisme yang mungkinuntuk transportasi ini. Mekanisme
pada basolateral membran trofoblas yang memediasi penyerapan ion merkuri dari sirkulasi
janinke dalam plasenta belum teridentifikasi. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah
OAT4, yaitu terlokalisasi di membran basolateral trofoblas plasenta .Sejak lainnya anggota
keluarga OAT mengangkut ion merkuri, ada kemungkinan OAT4 jugamampu menjadi
perantara pengangkutan spesies merkuri. Sampai saat ini, kemampuan OAT4transportasi ion
merkuri belumdilaporkan.Baru-baru ini, kemampuan chelator berbeda-bedauntuk mengekstrak
ion merkuri dari plasenta danjaringan janin diperiksa. Pada tikus hamilterkena CH3Hg +,
pengobatan dengan NAC,DMPS, atau DMSA memfasilitasi ekstraksiion merkuri dari jaringan
janin dan plasenta. OAT4 mungkin bertanggung jawab untuk memediasitransportasi spesies
merkuri dari jaringan janin,melintasi membran basolateral plasentatrofoblas ke dalam
kompartemen intraseluler sel-sel ini. Di selaput apikal,MRP2, yang terlokalisasi di membran
apikal trofoblas,dapat memediasi transfer plasenta ke ibuion merkuri. Saat ini tidak ada data
langsung yang mendukung teori tersebut.[ CITATION Bri10 \l 1033 ]
ASI
Logam berat dengan protein plasma tinggi atau sifat pengikatan eritrosit tidak mungkinmasuk
ke dalam susu melalui difusi pasif, memimpin kecenderungan konsentrasi yang lebih rendah di
payudara susu dibandingkan dalam darah tali pusat. Akibatnya, bayi kemungkinan akan terkena
tingkat yang lebih tinggi sebelumnyakelahiran melalui plasenta dan darah tali pusat
dibandingkan selamamenyusui. Karena kompartemen protein di dalamnyadarah ibu jauh lebih
besar dari pada darah payudara susu, jumlah zat kimia yang terikat protein memasuki ASI
 adalah perhatian kecil. Karena itu ASI bukanlah jalur utama racunpaparan logam berat untuk
bayi. Janin lebihrentan melalui perpindahan plasenta yang beratlogam daripada melalui susu.
Dua bentuk utama Hg bisa masukASI. Yang paling berbahaya, methylmercury,tidak
memasukkan ASI dengan harga tinggi karena itumelekat pada sel darah merah. Namun
bahkansejumlah kecil Hg organik dalam ASI mungkinmudah diserap oleh bayi. Keduabentuk,
Hg anorganik, mudah masuk ke ASI tapitidak terserap dengan baik di gastrointestinal
bayisistem. Konsumsi makanan yang tercemardengan Hg, dan terutama konsumsi ikan olehibu
dan paparan uap Hg selama gigimengisi amalgam atau melepas amalgamtambalan selama
kehamilan dan menyusui, kulitkrim petir merupakan faktor risiko tinggikonsentrasi Hg dalam
ASI.[ CITATION Yur15 \l 1033 ]
6. Mekanisme kerusakan seluler

§ Metilmerkuri menginduksi apoptosis kaspase-independen di sel granula serebelar, sel

astrositoma D384 dan sel hipokampus HT22
§ Sel saraf punca -> metilmerkuri menginduksi apoptosis melalui jalur mitokondria klasik dan
pelepasan sitokrom c dari ruang antarmembran mitokondria
§ Dalam sitosol, sitokrom c berinteraksi dengan apoptotic protease-activating factor-1 (Apaf-1)
-> aktivasi procaspase-9 sehingga membelah dan mengaktifkan procaspase-3
§ Calcium-regulated proteases calpains diaktifkan dalam sel saraf punca yang terpapar
methylmercury -> meningkatkan kalsium intrasel
§ Aktivasi kalpain juga terdeteksi pada sel granula serebelar yang terpapar metilmerkuri
§ Sel terpapar metilmerkuri-> translokasi Apoptosis Inducing Factor (AIF) dari ruang
antarmembran mitokondria ke dalam nukleus -> menghasilkan kondensasi kromatin dan
degradasi DNA skala besar -> fragmen dengan berat molekul tinggi->ciri apoptosis
§ Lisosom -> apabila terinduksi metilmerkuri -> sensitif dan labil -> apoptosis (kemungkinan
melalui proses oksidatif yang dikatalisasi besi intralisosom )
Prognosis
Prognosis paparan merkuri sangat bervariasi tetapi tergantung pada tingkat paparan. Eksposur
yang signifikan dapat menyebabkan koma dan kematian. Gejala minor bisa hilang seiring
waktu. Gejala neurologis yang dapat tertunda dalam presentasi dapat bertahan selama beberapa
dekade. Janin dan anak-anak sangat rentan dan dapat menyebabkan kematian, defisit neurologis
permanen, atau keterbelakangan mental.[ CITATION Pos20 \l 1033 ]
Bibliography

[1] J. D. a. Z. W. Park, "Human Exposure and Health Effects of Inorganic and Elemental Mercury,"
Journal of Preventive Medicine & Public Health, vol. 45, pp. 344-352, 2012.
[2] E. F. M. A. M. J, "Recent Advances in Mercury Research," Curr Envir Health Rpt, vol. 1, pp. 163-
171, 2014.
[3] C. C. a. Z. R. K. Bridges, "Transport of Inorganic Mercury and Methylmercury in Target Tissues and
Organs," Journal of Toxicology and Environmental Health,, vol. 13, pp. 385-410, 2010.
[4] K. Yurdakok, "Lead, mercury, and cadmium in breast milk," Journal of Pediatric and Neonatal
Individualized Medicine, vol. 4, no. 2, 2015.
[5] S. L. Posin, E. L. Kong and S. Sharma, "Mercury Toxicity," StatPearls Publishing, 8 September 2020.
[Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499935/#_article-30351_s11_.
[Accessed 24 Oktober 2020].

Fernandes Azevedo, B., Barros Furieri, L., Peçanha, F. M. I., Wiggers, G. A., Frizera Vassallo, P.,
Ronacher Simões, M., … Valentim Vassallo, D. (2012). Toxic effects of mercury on the
cardiovascular and central nervous systems. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012.
https://doi.org/10.1155/2012/949048

de Jesus, L. F., & Moreira, F. R. (2016). Impacto da exposição a baixos níveis de mercúrio sobre a
saúde de trabalhadores da odontologia. Acta Scientiarum - Health Sciences.2016.38(2).219–229.

Cariccio, V. L., Samà, A., Bramanti, P., & Mazzon, E. Mercury Involvement in Neuronal Damage and
in Neurodegenerative Diseases. Biological Trace Element Research.2019.187(2), 341–356.

Ceccatelli, S., Daré, E., & Moors, M. Methylmercury-induced neurotoxicity and apoptosis. Chemico-
Biological Interactions.2010.188(2).301–308.