Sebuah Tinjauan Pengelolaan Stevens Johnson

Syndrome dan Toxic epidermal Necrolisis

Jordan A. Woolum, PharmD Abby M. Bailey, PharmD, BCPS Regan A. Baum,
PharmD Elise L. Metts, PharmD, BCPS

ABSTRAK
Sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik mewakili spektrum reaksi merugikan kulit
yang parah yang membawa potensi efek samping jangka panjang yang parah, termasuk kematian.
Meskipun obat-obatan paling sering terlibat dalam pengembangan penyakit ini, faktor-faktor lain
berperan, termasuk infeksi dan genetika. Manajemen pada umumnya bersifat mendukung dan termasuk
pemeliharaan jalan napas, pernapasan, dan sirkulasi pasien. Penyakit khusus menjadi pertimbangan dalam
penggunaan manajemen penghalang kulit, langkah-langkah pencegahan infeksi yang unik, dan terapi
imunomodulator sistemik.

Kata kunci: dermatologi, sindrom Stevens – Johnson(SJS), nekrolisis epidermal toksik (TEN)

Pada 1922, Drs. Albert Stevens dan Frank Johnson menerbitkan seri kasus di mana dua anak
yang tinggal terpisah dibawa ke rumah sakit setempat karena demam tinggi, keluarnya cairan mata dan
mulut yang purulen, dan adanya lesi mukokutan mengenai untuk infeksi (Stevens & Johnson, 1922).
Meskipun penampilan mereka mengerikan, kedua pasien akhirnya selamat dari penyakit tetapi tidak tanpa
mengalami cedera seumur hidup dari peristiwa. Penyakit ini awalnya salah didiagnosis sebagai campak
hitam; namun, setelah diselidiki secara menyeluruh, suatu sindrom dermatologis baru yang berbeda telah
dikenali dan akan terjadi kemudian disebut sindrom Stevens – Johnson (SJS).
Seperti SJS, nekrolisis epidermal toksik (TEN) pertama kali dijelaskan dalam serangkaian
individu kasus pasien oleh Dr. Alan Lyell (Lyell, 1956). Dalam publikasi tersebut, Lyell menyebut
penyakit kulit sebagai penyakit yang sangat mirip dengan "kulit mendidih", mengacu pada banyak
kesamaan TEN dan stafilokokus sindrom kulit melepuh. Namun, dalam deskripsi penyakitnya, Lyell
mencatat bahwa lesi diisolasi ke epidermis, menunjukkan entitas klinis dan diagnosis yang berbeda.
Pengamatan ini mewakili salah satu yang pertama mencatat publikasi dari TEN dan akhirnya
menyebabkan penggunaan sindrom Lyell sebagai sinonim untuk TEN.
Terlepas dari pengakuan historis atas sindrom-sindrom ini, definisi konsensus yang
menggambarkan perbedaan dalam keterlibatan permukaan tubuh tidak dikembangkan sampai akhir abad
ke-20 (lihat Tabel 1; Bastuji-Garin et al.,1993).
 Meskipun kemajuan dalam pengelolaan penyakit mukokutan yang parah ini telah dibuat, SJS
dan TEN masih menimbulkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan pada pasien. Artikel ini
memberikan gambaran umum tentang identifikasi dan diagnosis SJS dan TEN, selain menjelaskan
tentang strategi perawatan yang merugikan dan farmakologis.

EPIDEMIOLOGY AND DIAGNOSIS

Kasus SJS dan TEN tetap lazim di seluruh dunia, dengan kejadian tahunan mulai dari satu
hingga tujuh kasus per juta pasien (Bastuji-Garin et al., 1993; Kelly et al., 1995; Mockenhaupt et al.,
2008; Schwartz, McDonough, & Lee, 2013). Secara individual, acara SJS lebih banyak daripada TEN
sekitar tiga kali lipat, dengan wanita yang menderita kondisi ini lebih sering daripada pria. Faktor risiko
seperti infeksi, keganasan, gangguan autoimun, jenis human leukocyte antigen (HLA) tertentu, dan
polimorfisme enzim CYP dapat secara drastis meningkatkan perkiraan ini. Namun, obat-obatan terlibat
90% dari waktu ke waktu (Ferrandiz-Pulido & GarciaPatos, 2013; Pan, Dao, Hung, & Chung, 2017;
Rotunda, Hirsch, Scheinfeld, & Weinberg, 2003). Kematian sangat terkait dengan keterlibatan persen area
permukaan tubuh (BSA) tetapi umumnya berkisar antara 10% dan 30% (Gerull, Nelle, & Schaible, 2011).
Penyakit ini dimulai dengan fase prodromal akut yang berlangsung dalam 1-4 hari (Eginli,
Shah, Watkins, & Krishnaswamy, 2017). Setelah proses dimulai, prosesnya dapat berlangsung berbulan-
bulan dari awal hingga selesai. Selama periode prodromal, pasien mungkin mengalami demam, malaise,
batuk, rinore, fotofobia, dan eritema difus. Setelah fase prodromal, pasien mulai mengembangkan lesi
mukosa dan kulit yang mudah gundul dengan tekanan geser lateral yang dilakukan oleh dokter. Temuan
ini, disebut tanda Nikolsky, adalah pemeriksaan fisik yang digembar-gemborkan terkait dengan SJS dan
TEN (Eginli et al., 2017; Gerull et al., 2011). Lesi kulit yang terkait dengan spektrum SJS-TEN umumnya
lesi atipikal datar yang mungkin menyatu untuk membentuk bula, mulai secara istimewa pada batang
dengan menyebar ke pinggiran. Pasien yang selamat dari fase akut penyakit dapat mengalami sekuele
seumur hidup, termasuk hiperpigmentasi kulit, kebutaan, bronchiolitis obliterans, dan trauma psikologis
(Yang et al., 2016).
Diagnosis SJS dan TEN dilakukan melalui Temuan pemeriksaan fisik dan selanjutnya didukung
oleh pemeriksaan histopatologi dari lesi target (Creamer et al., 2016; Eginli et al., 2017). Temuan
histologis yang umum termasuk apoptosis keratinosit dan nekrosis epidermal, dengan lapisan kulit yang
relatif tidak terpengaruh. Meskipun tidak selalu diperlukan untuk diagnosis klinis SJS dan TEN, biopsi
kulit membantu dalam karakterisasi definitif penyakit yang ada. Berkenaan dengan pemeriksaan fisik,
estimasi keterlibatan total luas permukaan tubuh (TBSA) penting karena ini adalah salah satu
karakteristik yang membedakan antara SJS dan TEN (lihat Tabel 1; Bastuji-Garin et al., 1993).
Selain tanda Nikolsky, keterlibatan mukosa orofaring, konjungtiva, alat kelamin, dan saluran
gastrointestinal biasanya dicatat dan membantu dalam mengesampingkan sindrom dermatologis lainnya
(lihat Tabel 2; Chu, 2017; Creamer et al., 2016; Lyell, 1956).
Pada pasien anak-anak, penyakit Kawasaki (KD) sangat mirip dengan spektrum SJS-TEN dari
penyakit; Namun, KD umumnya tidak memiliki lesi bulosa dan tidak terkait dengan konjungtivitis
eksudatif (Alerhand, Cassella, & Koyfman, 2016). Kelainan laboratorium mungkin terjadi, dengan
leukopenia dan anemia mewakili tindakan prognostik yang buruk. Selain itu, pasien dengan SJS, dan
terutama mereka dengan TEN, berada pada peningkatan risiko untuk cedera ginjal akut, disfungsi paru,
cedera hati akut dan sepsis sekunder karena kehilangan cairan yang besar dan peradangan sistemik yang
mungkin terjadi tindakan yang harus diberikan kepada pasien.
Meskipun obat-obatan terlibat dalam sekitar 90% kasus SJS / TEN (lihat Tabel 3), penyebab
infeksi lainnya telah diidentifikasi dan harus dipertimbangkan jika obat penyebab tidak dapat dijelaskan
(Ferrandiz-Pulido & Garcia-Patos, 2013; Rotunda et al. , 2003; Schwartz et al., 2013). Pada populasi
pediatrik, Mycoplasma pneumoniae telah dikaitkan dengan perkembangan SJS, TEN, dan SJS-TEN yang
tumpang tindih. Penyebab infeksi potensial lainnya termasuk cytomegalovirus, virus herpes simplex 1
dan 2, virus varicella zoster, dan virus Epstein-Barr. Pengujian untuk keberadaan entitas ini harus
dimasukkan dalam diferensial untuk penyebab penyakit tetapi pada akhirnya tidak mengubah perawatan
suportif.

MANAGEMENT
 Pasien dengan gejala yang menunjukkan SJS, TEN, atau SJS-TEN tumpang tindih harus
menerima riwayat penyakit saat ini dan pemeriksaan fisik yang luas. Manajemen umum populasi
orang dewasa dan anak-anak berfokus pada perawatan suportif dan menyerupai pasien luka
bakar tingkat tinggi, dengan pelemahan keadaan katabolik, penerapan hambatan pelindung yang
tidak melekat, dan pemeliharaan keluaran urin yang sesuai dan sistem organ lain yang mewakili
fokus awal peduli. Meskipun perawatan suportif mewakili prinsip manajemen SJS dan TEN,
mengatasi penyebab penyebab adalah yang terpenting dalam menghentikan perkembangan
penyakit.

Menggunakan pendaftar kasus kontrol, sebagian besar kasus SJS dan TEN dapat
langsung dikaitkan dengan penyebab terkait obat. Selama triase awal, sangat penting bahwa
semua agen penyebab potensial dihentikan sampai sumber yang tepat dari peristiwa
diidentifikasi (Cho & Chu, 2017; Creamer et al., 2016; Schwartz et al., 2013). Algoritma untuk
kausalitas obat di epidermal necrolysis (ALDEN) adalah penilaian tervalidasi yang dapat
digunakan untuk menetapkan penyebab obat pada SJS dan TEN (lihat Tabel 4; Sassolas et al.,
2010.
Komponen penilaian termasuk keterlambatan dari paparan obat awal hingga timbulnya
reaksi, keberadaan obat dalam tubuh pada hari indeks, obat-obat penantang, tantangan obat,
ketenaran obat untuk menyebabkan JS / TEN (lihat Tabel 4; Bastuji-Garin et al. , 1993; Kelly et
al., 1995), dan penyebab potensial lainnya. ALDEN penilaian tidak harus mewakili satu-satunya
dasar untuk diagnosis SJS / TEN tetapi dapat digunakan bersamaan dengan pemeriksaan fisik
terperinci dan biopsi jaringan untuk membantu mengidentifikasi penyebabnya.
Selama penatalaksanaan awal di unit gawat darurat, perhatian harus diberikan pada
pemeliharaan jalan napas, pernapasan, dan sirkulasi pasien. Pasien dengan hipoksemia harus
diberikan oksigen tambahan, dengan pertimbangan untuk intubasi dan kemungkinan bronkoskopi
untuk menilai keterlibatan paru. Setelah stabilisasi, pasien harus terpapar dengan tepat untuk
memungkinkan penilaian penuh head-to-toe keterlibatan BSA. Karena perlunya resusitasi cairan
volum besar dan untuk memungkinkan pemberian obat intravena, kateter intravena yang
berukuran besar harus diletakkan pada bagian tubuh pasien yang tidak bertulang. Untuk
membantu mengurangi sifat katabolik penyakit, ruang pasien harus dipanaskan hingga suhu
25◦C – 28◦C (77◦F– 82◦F) (Creamer et al., 2016).
Setelah stabilisasi, pasien harus memiliki keterlibatan TBSA mereka dievaluasi dan
keputusan tentang potensi transfer ke rumah sakit dengan unit luka bakar fungsional harus
dibuat. Karena kesamaan antara pasien SJS dan TENdan pasien luka bakar, dan fokus intens dan
perawatan khusus yang dibutuhkan oleh pasien ini, transfer cepat ke unit luka bakar untuk pasien
dengan keterlibatan BSA lebih besar dari 10% telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup
pasien (Mahar et al., 2014; McGee & Munster, 1998; Schulz, Sheridan, Ryan, MacKool, &
Tompkins, 2000). Setelah keputusan dibuat tentang tujuan perawatan untuk pasien, beberapa
langkah perawatan suportif tambahan harus diambil untuk mencegah kedua gejala sisa dari
pasien. Penyakit dan infeksi. Penempatan kateter urin juga harus dilakukan untuk pasien dengan
keterlibatan urogenital untuk mengurangi risiko infeksi dan cedera tambahan. Untuk mencegah
hipovolemia, cairan isotonik harus diberikan.
Pasien dengan keterlibatan TBSA lebih besar dari 20% harus menerima cairan
intravena pada tingkat keterlibatan TBSA 2 ml / kg /% untuk 24 jam pertama dan kemudian
dititrasi untuk mempertahankan output urin 0,5-1 ml / kg / jam (Shiga & Cartotto, 2010). Pasien
dengan keterlibatan dermatologis minor (kurang dari 20% TBSA) harus menerima cairan pada
tingkat yang cukup  cukup untuk mempertahankan produksi urin pada jumlah yang disebutkan
sebelumnya. Terlepas dari% TBSA Keterlibatan, telah diperkirakan bahwa pasien SJS-TEN
membutuhkan volume cairan 30% lebih sedikit daripada pasien yang terbakar, menyoroti
kebutuhan untuk pemantauan awal dan terus menerus dari keluaran urin (Schneider & Cohen,
2017).
Selain resusitasi cairan, manajemen dermatologis memainkan peran penting dalam
penyembuhan luka dan pencegahan infeksi dan harus dilakukan dengan sangat hati-hati. Dua
strategi telah digunakan untuk menangani kulit yang dideklamasi, tanpa strategi yang terbukti
mengungguli yang lain (Abela et al., 2014; Dillon, Lloyd, & Dzeiwulski, 2010). Pendekatan
yang lebih konservatif melibatkan membiarkan kulit yang gundul utuh untuk bertindak sebagai
pembalut biologis untuk dermis yang mendasarinya. Jika pendekatan konservatif gagal, atau jika
fasilitas perawatan lebih memilih pengangkatan dengan pembedahan, hidroterapi atau teknik
bedah lainnya untuk menghilangkan kulit yang gundul untuk memudahkan penempatan
pembalut biologis atau allograft dapat dilakukan. Terlepas dari strategi yang digunakan, kasa
yang tidak mengandung keduanya petrolatum atau parafin harus digunakan untuk memfasilitasi
penyembuhan luka dan mencegah infeksi (de Prost et al., 2010). Perubahan pakaian mungkin
sangat menyakitkan bagi pasien; Oleh karena itu, penggunaan analgesik opioid atau nonopioid
seperti ketamin dosis subdissociative dapat dipertimbangkan (Valeyrie-Allanore et al., 2011).
Antimikroba topikal seperti perak sulfadiazine, mafenide, atau bacitracin hanya boleh digunakan
pada area yang kotor. Untuk cedera yang lebih luas, atau kasus di mana sulfonamide
diidentifikasi sebagai agen penyebab untuk penyakit yang muncul, perak sulfadiazine harus
dihindari.
Pertimbangan untuk daerah mukosa lainnya harus dibuat selain manajemen kulit topikal
umum. Aplikasi topikal kortikosteroid oral dan urogenital juga harus digunakan untuk membantu
penyembuhan luka dan iritasi (Kaser, Reichman, & Laufer, 2011; Lozada-Nur, Huang, & Zhou,
1991). Pemberian obat tetes mata kortikosteroid dan pelumas mengurangi jaringan parut akut
dan dapat membantu mencegah gejala sisa jangka panjang (Sotozonoet al., 2009). Akhirnya,
penerapan kumur klorheksidin atau larutan bakterisida lainnya dapat mengurangi kolonisasi
bakteri dan mengurangi risiko infeksi sistemik. Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir
pemberian oral dan mereka yang memiliki keterlibatan BSA besar, akses orogastrik harus
diperoleh dan nutrisi enteral harus dimulai sesegera mungkin dan dilanjutkan melalui fase akut
penyakit karena peningkatan kebutuhan energi untuk penyembuhan (Creamer et al., 2016,
Schneider & Cohen, 2017).
  Setelah triase awal dan strategi perawatan suportif yang sesuai telah dilakukan,
konsultasi spesialis harus dicari untuk perawatan lebih lanjut. Dermatologi, operasi plastik,
oftalmologi, urologi, dan farmasi adalah beberapa layanan yang harus dikonsultasikan dalam
perawatan pasien SJS / TEN. Diskusi dengan penyedia khusus dapat mengarah pada penggunaan
lebih banyak investigasi, terapi imunomodulator sistemik (SIT) pada penyakit lanjut. Terapi ini,
meski masih kontroversial dan kurang bukti uji coba terkontrol secara acak, kadang-kadang
digunakan oleh spesialis dalam kasus yang lebih parah untuk mengurangi penyebaran dan durasi
episode penyajian. Terapi imunomodulator sistemik yang digunakan sebagai monoterapi atau
dalam berbagai kombinasi termasuk kortikosteroid, imunoglobulin intravena, siklosporin, dan
tumor necrosis factor-alpha inhibitors (lihat Tabel 5; Famularo et al., 2007; Kardaun & Jonkman,
2007; Kumar & Kanti Das, 2016; Lee, Fook-Chong, Koh, Thirumoorthy, & Pang, 2017; Lee,
Lim, Thirumoorthy, & Pang, 2013; Roujeau et al., 1995; Valeyrie-Allanoreet al., 2010;
Zimmermann et al., 2017). Meskipun penelitian saat ini sedang berlangsung untuk menilai peran
potensial agen ini dalam populasi pasien ini, uji coba terkontrol secara acak tunggal thalidomide
pada pasien SJS dan TENmengidentifikasi kematian yang lebih buruk bila dibandingkan dengan
plasebo (Wolkenstein et al., 1998). Selain pertimbangan kemanjuran, dokter harus menyadari
efek samping yang umum ditemui dari agen ini jika digunakan. Ini termasuk gangguan
penyembuhan luka, hiperglikemia, peningkatan risiko infeksi, cedera ginjal akut, dan
peningkatan biaya pasien. Karena kurangnya bukti dan potensi risiko dengan penggunaan, dokter
yang terlatih dalam SIT harus dikonsultasikan sebelum digunakan.
KESIMPULAN
Sindrom Stevens – Johnson, TEN, dan SJS– TENtumpang tindih mewakili suatu
kontinum penyakit yang biasanya dimediasi oleh obat-obatan di samping faktor risiko potensial
lainnya. Gejala mungkin parah tetapi umumnya termasuk deskuamasi dari lapisan kulit
epidermis di samping ulserasi mukosa. Pengobatan umumnya bersifat suportif, dengan nutrisi
yang cepat, mempertahankan status hemodinamik pasien, dan pencegahan infeksi mewakili
aspek utama dari perawatan. Terapi imunomodulator sistemik dapat dipertimbangkan; Namun,
penggunaannya masih kontroversial dan harus diserahkan kepada kebijaksanaan penyedia
spesialis.