Dressing kolagen dalam pengobatan diabetes

ulkus kaki: Sebuah studi pusat tunggal prospektif,

acak, terkontrol placebo
Kwang Hwan Park a, Jae Bum Kwon b, Jae Han Park a, Ju Cheol Shin a,
Seung Hwan Han a,*, Jin Woo Lee a,*
Department of Orthopaedic Surgery, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea
b Departmentof Orthopaedic Surgery, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, South Korea

ABSTRACT
Tujuan: Karena kolagen sangat penting untuk penyembuhan luka dan pembentukan kulit,
bahan pembalut yang mengandung kolagen mungkin bermanfaat dalam mengobati ulkus kaki
diabetik (DFU), tetapi diperlukan bukti pendukung. Di sini, kami meneliti efektivitas dan
keamanan bahan pembalut kolagen dalam pengobatan DFU.
Metode: Penelitian pusat tunggal prospektif, acak, terkontrol plasebo ini melibatkan pasien
dengan diabetes tipe 1 atau 2 dan denyut nadi kaki teraba yang memiliki ulkus Wagner grade 1
atau 2 1,0 cm2 tanpa tanda-tanda penyembuhan selama 6 minggu. Pasien dirawat dengan
pembalut busa saja (kelompok kontrol) atau dengan bahan pembalut kolagen tipe I babi
(kelompok kolagen). Tingkat penyembuhan ulkus total adalah titik akhir primer, dan kecepatan
penyembuhan serta waktu untuk pengurangan ukuran 50% adalah titik akhir sekunder.
Hasil: Tiga puluh pasien dilibatkan (kelompok kolagen: 17, kelompok kontrol: 13). Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam faktor demografis atau karakteristik DFU dasar. Dibandingkan
dengan kelompok kontrol, kelompok kolagen menunjukkan tingkat kesembuhan total yang lebih
tinggi [82,4% vs 38,5%, P = 0,022], kecepatan penyembuhan lebih cepat (P <0,05), dan waktu
median yang lebih pendek untuk pengurangan ukuran 50% ( 21 versus 42 hari; rasio bahaya =
1,94, P <.05).
Kesimpulan: Penatalaksanaan luka dengan bahan kolagen di DFU menunjukkan kecepatan
penyembuhan yang lebih cepat dan sempurna.

1. Pengantar
Bisa jadi neuropati atau angiopati yang disebabkan oleh diabetes melitusmenyebabkan
ulserasi kaki [1,2] . Risiko seumur hidup dari kaki diabetikulkus (DFU) pada pasien diabetes
setinggi 25% [3] . DFU adalahpenyebab utama amputasi tungkai bawah pada pasien
diabetes,dan dalam 85% kasus amputasi, dilakukan pembedahan mengatasi perkembangan
DFU [4,5]. Setelah amputasi, ~ 30% dari pasien kehilangan anggota tubuh kontralateral
mereka dalam 3 tahun [6] . Bagaimana-pernah, sulit dalam praktek klinis karena beberapa
keterbatasantermasuk neuropati, angiopati, infeksi bersamaan,dan gangguan proses
penyembuhan luka pada pasien diabetes.Berbagai bahan pembalut telah dikembangkan
untuk mengatasinyafaktor-faktor ini dan saat ini sedang dalam uji klinis Kolagen merupakan
elemen penting dari tubuh manusia sebagai akomponen utama dari matriks ekstraseluler. Ini
menyediakankekuatan otot dan fleksibilitas dan mempengaruhi jaringan ikat-menuntut
kekuatan tarik. Kolagen juga merupakan protein berserat utamayang membentuk kulit, tulang,
tendon, tulang rawan, pembuluh darah, dan gigi.Ini banyak digunakan sebagai perangkat
medis karena strukturnya yang sederhanamasa depan dan pengelolaan [8] .
Pada tahun 1970, kolagen mikrokristalin dapat diterapkan secara topikaldiproduksi dari
kulit sapi [9] , dan bahan kolagennyapertama kali digunakan sebagai agen hemostatik [10,11].
Saat ini berbedajenis bahan pembalut yang mengandung serat kolagen, colla-membran gen,
gel kolagen, atau spons kolagen digunakan dalamberbagai pengaturan medis [12-16] . Karena
efek hemostatisnyadan antigenisitas rendah, tingkat kelangsungan hidup kolagen yang
ditanamkan~ 80–100% dalam penelitian hewan, dan bahannya tetap stabilsampai beberapa
minggu setelah operasi dengan inflamasi rendahtanggapan atau reaksi benda asing.
Berdasarkan menjanjikanHasilnya, kolagen telah berhasil digunakan secara
biokompatibelbahan pembalut untuk berbagai luka seperti luka bakar atau borok[17]. Burton
melaporkan penggunaan spons kolagen untuk ulkus kakimanajemen [18] .
Studi terbaru menggambarkan efek col-matriks lagen terbuat dari kolagen tipe I dan III
di rongga mulutcacat jaringan lunak, yang memfasilitasi re-epitelisasi danpenurunan kontraksi
[19]. Kebanyakan penelitian tentang balutan kolagenbahan telah mengevaluasi produk
kolagen dicampur dengan lainnyabahan. Beberapa telah melaporkan efek balutan
kolagenmateri tentang DFU [20-22] . Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasiefektivitas
klinis dan keamanan 100% babi tipe Ibahan pembalut kolagen pada pasien dengan DFU.

2.Metode
2.1.Pasien dan desain studi
Penelitian ini adalah penelitian prospektif, acak, plasebo-terkontrol, studi pusat tunggal.
Dari November 2011 hinggaSeptember 2014, pasien diabetes dengan ulkus kaki
disembuhkan.direkrut secara aman di klinik rawat jalan. Studi klinisprotokol dan proses
informed consent disetujui olehBadan Peninjau Kelembagaan sebelum memulai studi.Pasien
memenuhi syarat untuk studi inklusi jika mereka memenuhikriteria berikut: diabetes mellitus
tipe 1 atau 2; Ukuran DFU! 1,0 cm 2 ; ulkus menetap selama> 6 minggu tanpa tanda-tanda
apapunpenyembuhan; Ulkus Wagner derajat 1 atau 2; dan distal yang memadaialiran arteri
ekstremitas, didefinisikan sebagai par-tekanan tial oksigen (TcPO 2 )! 30 mm Hg atau pulsa
terabapada arteri dorsalis pedis atau arteri tibialis posteriorpergelangan kaki.
Pasien dikeluarkan jika mereka mengalami infeksi,osteomielitis, atau gangguan lain
yang dapat mengganggupenyembuhan luka seperti trombosis vena dalam, reumatoidarthritis,
lupus eritematosus sistemik, atau sistem lainpenyakit inflamasi temic. Pasien juga dikeluarkan
jikamereka hamil atau sedang dirawat dengan kortikosteroid,obat imunosupresif, atau
kemoterapi. Kondisi laintions yang pasien dikeluarkan adalah keberadaanpenyakit wasting
sistemik (mis., penyakit paru obstruktif kronikpenyakit monary, penyakit sel sabit, gagal
jantung kronis, atautumor ganas), artropati Charcot pada kaki, atau parahmalnutrisi
(didefinisikan sebagai albumin serum <3,0 g / dL).
Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki perawatan sebelumnya atau berkelanjutan
denganfaktor pertumbuhan atau produk jaringan yang direkayasa secara biologis di masa
lalu14 hari.Pasien yang memenuhi syarat diidentifikasi berdasarkan pemeriksaan fisik.bangsa
dan tinjauan rekam medis pada kunjungan skrining,dan kelayakan selanjutnya dinilai
berdasarkan laboratorium umumtes tory (hitung darah lengkap, layar kimia serum,dan analisis
kemih). Setelah informed consent untuk partisipasition diperoleh oleh koordinator penelitian
klinis,pasien yang terdaftar diacak ke dua kelompok studidengan rasio 1: 1. Kode pengacakan
dibuat menggunakanmetode blok permutasi dengan ukuran blok empat atau
enamdiimplementasikan menggunakan sistem SAS (Versi 9.2, SAS Inc.,Cary, NC, AS).
Pengacakan dikelompokkan berdasarkan pusat klinis.ter. Uji coba ini terdaftar di Clinical
Research Infor Layanan mation.

2.2 Evaluasi DFU dan prosedur perawatan luka

Sebelum penilaian luka dan sebelum setiap balutan kolagenaplikasi, DFU dibersihkan
secara menyeluruh dengan larutan garamuntuk menghilangkan puing-puing dan jaringan
nekrotik dan mengekspos kesehatanjaringan. Pasien dalam kelompok kolagen diobati dengan
a100% lembar kolagen tipe I babi (SK bioland Co., Ltd.,Cheongju, Korea Selatan, Gambar. 1
dan 2) ditutupi oleh poliur-pembalut busa etana (Allevyn, Smith & Nephew, Hull,
UnitedKingdom), sedangkan pasien dalam kelompok kontrol dirawathanya dengan pembalut
busa poliuretan (Allevyn).
Berpakaianperubahan dilakukan dua atau tiga kali seminggu. Semuapasien rawat
jalan, dan perangkat pembongkaran yang digunakan adalahdisetujui sebelumnya oleh
koordinator penelitian klinis dandipilih oleh peneliti saat pendaftaran pasien.
Pasiendiinstruksikan bahwa penting untuk selalu mengenakanperangkat pembongkaran.
Evaluasi DFU awal termasuk ukuran ulkuspengukuran, kultur mikroba, deskripsi DFU, dan
klini-fotografi kal. Ukuran DFU diukur dengan menggunakan Digital Sistem Pengukuran Luka
Planimetri (Visitrak®, Smith &Keponakan). Staf klinis yang melakukan evaluasi DFUbuta untuk
mempelajari alokasi kelompok. Ulkus dievaluasimingguan sampai sembuh total atau sampai
12 minggu jika com-kesembuhan total tidak tercapai. Kejadian buruk, laboratoriumpenilaian,
dan tanda-tanda vital dipantau menggunakan stan-protokol dardized.

2.3.Titik akhir primer dan sekunder

Titik akhir utama adalah tingkat kesembuhan total di dalamnyastudi 12 minggu ( Gbr. 3
). Penyembuhan total didefinisikan sebagaireepitelisasi lengkap dari tempat tidur ulkus dan
tidak adanyadari debit. Titik akhir sekunder termasuk penyembuhan DFUkecepatan, yang
dihitung sebagai pengurangan ukuran atau persendi area DFU per minggu, dan waktu median
untukmencapai pengurangan ukuran 50%, yang diperkirakan menggunakanAnalisis
kelangsungan hidup Kaplan-Meier.

2.4 Analisis statistic

Semua analisis dilakukan sesuai dengan niat-untuk-memperlakukan prinsip.
Perbandingan statistik untuk variabel kontinuables (misalnya, ukuran DFU dan kecepatan
penyembuhan) dilakukandengan tes rank-sum Wilcoxon. Tes chi-squared atau Fisher tes
yang tepat dilakukan untuk membandingkan ukuran data kategoris.perpindahan antar
kelompok. Analisis kelangsungan hidup Kaplan-Meierdengan pengujian log-rank dilakukan
untuk mengevaluasi medianwaktu hingga 50% pengurangan ukuran dan waktu median untuk
menyelesaikan penyembuhan-ing. Nilai P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.Semua
analisis statistik dilakukan oleh independenahli statistik menggunakan sistem SAS.

3. Hasil
3.1. Demografi Pasien dan karakteristik dasar
Semua individu dalam kelompok awal subjek potensial (n = 39)memenuhi kriteria
inklusi. Di antara 39 peserta ini, 19dan 20 ditugaskan ke kelompok kolagen dan
kontrol,masing-masing. Secara keseluruhan, 30 (76,9%) pasien menyelesaikan uji cobadan 9
pasien bukan karena pelanggaran protokol termasukminum obat terlarang, operasi di situs
lain, diagnosiskanker, dan mangkir ( Gbr. 4 ). Tiga puluh pasientermasuk dalam analisis akhir
(kelompok kolagen: 17 pasien,kelompok kontrol: 13 pasien).Karakteristik demografis, status
medis di layar-kunjungan, dan karakteristik DFU dasar disajikan dalamTabel 1 . Faktor
demografis termasuk usia, jenis kelamin, dan tubuhindeks massa tidak berbeda secara
signifikan antara keduanya kelompok.
Secara khusus, rata-rata kadar hemoglobin A1c (HbA 1C ) padabaseline serupa untuk
kedua kelompok: 7,1 ± 1,2% (62,3± 23.4mmol / mol) pada kelompok kolagen versus 7.8 ±
2.1%(54,6 ± 12,9 mmol / mol) pada kelompok kontrol ( P = 0,299). Lainvariabel medis
termasuk tekanan darah, detak jantung, nutrisi-status nasional ditunjukkan oleh albumin
serum, jumlah serumsel darah putih, status merokok, dan jenis pembongkaranperangkat juga
tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok. Tidak ada perbedaan statistik
antarakelompok sehubungan dengan karakteristik DFU dasar sepertidurasi, lokasi anatomi,
atau derajat ulkus.

3.2. Titik akhir primer dan sekunder

Ukuran ulkus awal (mean ± standar deviasi) adalah 4,98± 6,59 cm 2 pada kelompok
kolagen dan 4,49 ± 6,56 cm 2 pada kelompok kelompok kontrol ( P = .829, Tabel 2 ). Di akhir
persidangan, berartiukuran ulkus menurun secara signifikan pada kelompok
kolagendibandingkan dengan kelompok kontrol (0,59 ± 1,95cm 2melawan1,70 ± 3,57 cm 2 ,
masing-masing; P = 0,034, Tabel 2 ). Ukuran rata-ratapengurangan juga lebih besar pada
kelompok kolagen dibandingkankelompok kontrol (4.39 ± 4.95cm 2versus 2,24 ± 2,81 cm 2
,masing-masing; P = .027, Tabel 2). Titik akhir studi utamaadalah tingkat kesembuhan total
selama periode penelitian 12 minggu.Kelompok kolagen memiliki proporsi yang lebih tinggi
secara signifikanpasien yang mencapai kesembuhan total dibandingkan dengan kelompok
kontrol (82,4% (14/17) versus 38,5% (5/13), masing-masing;P = 0,023, Tabel 3 ).
Kecepatan penyembuhan, waktu untuk mencapai pengurangan ulkus 50%ukuran, dan
waktu untuk penyembuhan ulkus lengkap diukur sebagaititik akhir sekunder. Kecepatan
penyembuhan secara signifikanlebih besar, sebesar 8,44% per minggu, pada kelompok
kolagen dibandingkandengan kelompok kontrol (17,85 ± 14,61% per minggu versus 9,41±
8,28% per minggu; P = 0,011, Tabel 3 , Gbr. 5 ). Menipu-konsisten dengan hasil kecepatan
penyembuhan, Kaplan-Meier sur-Analisis vival menunjukkan bahwa median waktu penurunan
DFU ukuran sebesar 50% secara signifikan lebih pendek pada kelompok
kolagendibandingkan pada kelompok kontrol (21 versus 42 hari, masing-masing;rasio hazard
= 1,94, P = 0,037, Gbr. 6 A). Waktu median untuk com-penyembuhan ulkus plet juga secara
signifikan lebih pendek dikelompok gen dibandingkan dengan kelompok kontrol (63 hari
versustidak tercapai, masing-masing; hazard ratio = 2,90, P = 0,025, Gambar. 6B)
3.3 Keamanan
Tes laboratorium rutin (hitung darah lengkap, kimia serumpemeriksaan awal, dan
analisis urin) dilakukan dikunjungan skrining dan minggu 4 dan 12. Tidak ada yang
signifikanhasil laboratorium berubah di salah satu kelompok selama percobaan. SEBUAHtotal
7 efek samping pada 30 pasien dicatat. Di col-kelompok lagen, efek samping dilaporkan
dalam empat kasustermasuk rasa sakit, ketidaknyamanan, dan kepekaan kulit. Dalam
perbandingan-ison, tiga efek samping termasuk rasa sakit atau ketidaknyamanan, kulit
sensitisasi, dan bau terjadi pada kelompok kontrol ( Tabel 4 ).Berdasarkan analisis hasil
laboratorium dan fisikpemeriksaan, tidak ada kejadian infeksi selama penelitianTitik. Tidak ada
masalah keamanan yang diidentifikasi terkait dengan kolagenbahan rias.

4. Diskusi
Karena penyembuhan luka terganggu, pasien dengan DFU membutuhkanperiode
pengobatan yang lebih lama, yang berhubungan dengan lebih rendahkualitas hidup dan risiko
amputasi anggota tubuh yang lebih tinggi. Ini mempunyaimenyebabkan perkembangan
berbagai bahan gantimeningkatkan kecepatan penyembuhan luka Lingkungan luka yang
lembab memainkan peran pentingmerekrut pertahanan inang dan populasi sel itumembantu
mempromosikan penyembuhan. Atas dasar ini, sebagian besar bahan gantidirancang untuk
menjaga lingkungan yang lembab dan menyerapeksudat. Untuk mencapai tujuan tersebut,
pembalut berisi busabusa poliuretan hidrofilik, terdiri dari dressing hidrogelpolimer tak larut
ikatan silang, dan pakaian hidrokoloid-adalah pembalut oklusif.
Bahan pembalut dengan anti-efek mikroba, seperti yodium atau gaun yang
mengandung perak-ings, juga banyak digunakan. Bisa ion perak bermuatan
positifmengganggu membran sel bakteri dan berguna untuk mengobatiDFU disertai dengan
infeksi bakteri [23,24]. Mereka jugadigunakan dalam kombinasi dengan kolagen. Dressing
alginat adalahsangat menyerap dan dapat dikombinasikan dengan kolagen untuk
mengobatiDFU. Donaghue dkk. [25] melaporkan bahwa tingkat penyembuhan dikelompok
90% kolagen dan 10% alginat lebih unggul dari itudalam kelompok kontrol. Pengganti kulit dan
komersialkulit digunakan untuk mengobati luka bakar dan dalam pembedahan rekonstruksi-
eries [26] , tetapi beberapa penelitian telah melaporkan penggunaannya pada pasiendengan
DFU.
Dalam studi ini, kami menggunakan 100% kolagen sebagai pembalutbahan. Ketika kita
membandingkan kemurnian kolagen dengan yang lainproduk kolagen, kemurnian kolagen
dalam penelitian initinggi. Juga, gambar mikroskop elektron menunjukkan bahwa kola-bahan
pembalut gen memiliki struktur berpori dan bio-kesesuaian. Kemurnian tinggi dan
biokompatibilitas tinggikolagen mungkin mendukung hasil klinis yang sangat baik dari ini
belajar.
Kolagen dapat dipanen dari berbagai sumbertermasuk sapi, babi, dan kuda yang hidup
dan tidak hidupkulit. Kolagen meningkatkan perekrutan sel dan lukapenyembuhan. Dalam
pengaturan klinis, kolagen digunakan dalam berbagai macambentuk seperti bubuk, gel, dan
spons. Spons kolagendapat bertindak sebagai template untuk pertumbuhan jaringan. Bahan
kolagenadalah bahan pembalut yang berguna karena menunjukkan toksisitas rendahtanpa
komplikasi parah. Mulder dkk. hasil yang dijelaskandari studi tentang faktor pertumbuhan-B
yang diturunkan dari trombosit manusia untuk-mulated dalam gel kolagen sapi untuk DFU
neuropatik [27] .Di antara 12 pasien, penyembuhan total tercatat di3 bulan setelah
pengobatan pada 10 pasien. Tidak adaefek toksik atau merugikan dalam penelitian mereka.
Dressing kolagen xenograft telah digunakan dan evaluasiated. Clerici dkk. mempelajari
pengganti kulit dengan tipe sapiSaya kolagen untuk mempertahankan panjang kaki maksimal
pada kaki diabetesluka [28] . Secara keseluruhan, 26 dari 30 pasien menunjukkan
kesembuhantunggul amputasi distal dengan waktu penyembuhan rata-rata10 minggu. Tidak
diperlukan amputasi proksimal tambahanpada pasien manapun. Pembongkaran tidak
dijelaskan. Liao dkk. bekasbabi kolagen muda dibasahi membran dan faktor
pertumbuhanpada enam pasien [29]. Dari lima pasien yang menyelesaikanstudi,
penyembuhan yang lebih baik diamati pada tiga (60%). Namun,pembongkaran tidak
dijelaskan, dan ukuran sampel kecil.Marston dkk. melaporkan studi tentang kolagen yang
diturunkan dari babiperancah matriks injeksi yang terdiri dari gelatin [30] . Enampasien dengan
DFU yang bertahan lebih dari 2 bulanterdaftar, dan tanggapan langsung dicatat dalam semua
kasus.Penurunan rata-rata ukuran luka adalah 72% pada 2 minggu setelahnyapengobatan
berakhir
Meskipun berbagai penelitian telah melaporkan efek col-bahan pembalut lagen,
sebagian didasarkan pada sampel kecilukuran, sementara yang lain tidak menjelaskan
dengan jelas pembongkaran. Beberapabersifat retrospektif, dan beberapa tidak memberikan
definisi yang tegaspenyembuhan luka. Beberapa investigasi tidak menemukan
signifikanperbedaan antara kolagen dan bahan pembalut lainnya.Landsman dkk. [31]
memeriksa 26 pasien dengan DFU. Merekamenggunakan matriks kolagen ekstraseluler yang
berasal dari sub-mukosa usus halus babi dan tidak ditemukan perbedaandalam waktu atau
tingkat penutupan antara balutan kolagendan kelompok pembalut kain kasa yang dibasahi
garam Dalam penelitian ini, balutan kolagen tipe I tidak menyebabkanefek samping yang
parah atau toksisitas. Atas dasar ini, kolagen tipe I.pembalut dapat digunakan dengan aman
untuk pasien manusia. Selama 12-minggu masa studi, ada pengurangan ukuran ulkus yang
signifikandan kecepatan penyembuhan yang lebih besar pada kelompok kolagen
dibandingkankelompok kontrol. Kecepatan penyembuhan rata-rata adalah 0,55± 0,44 cm 2 /
minggu pada kelompok kolagen dan 0,29 ± 0,42 cm 2 /minggu dalam kelompok kontrol ( P =
0,001). Penyembuhan totaltarifnya adalah 82,4% (14/17) dan 38,5% (5/13) di kolase
dankelompok kontrol masing-masing ( P = .023). Hasil kami menunjukkan ituKolagen 100%
adalah pembalut luka yang aman dan efektif untuk DFU.
Keterbatasan penelitian ini termasuk sampel yang relatif sedikitukuran dan ukuran dan
lokasi luka yang bervariasi. Meskipun DFUpasien umumnya memiliki penyakit penyerta seperti
infeksi ataupenyakit oklusi arteri perifer, kami menyingkirka inviduals, yang mungkin
merupakan kekurangan lainnya
Kesimpulannya, penelitian ini mendukung efikasi dan keamananpembalut kolagen
untuk DFU kronis. Studi masa depan dengan lar-populasi ger dan tindak lanjut jangka panjang
diperlukan.

Ucapan Terima Kasih

Studi ini didukung sebagian (bahan pembalut kolagen)dengan menyediakan dari SK bioland
Co., Ltd. (Cheongju, SouthKorea).

Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari pendanaanlembaga di sektor publik,
komersial, atau nirlaba.

Pernyataan kontribusi
Kontribusi Penulis. KHP meneliti data klinis danmenganalisis data, dan menulis naskah. JBK,
JHPdan JCS mengumpulkan data klinis dan mengedit naskah.SHH dan JWL mereview
naskah tersebut dan menjadi jaminantor dari pekerjaan ini dan, dengan demikian, memiliki
akses penuh ke semua data dimempelajari dan bertanggung jawab atas integritas datadan
akurasi analisis data. Meninjaunaskah.