MAKALAH

JURNAL READING KELOMPOK 1 BLOK SISTEM HEMATOLOGI & IMUNOLOGI

“Tyimoma Deasess” Fatal Adverse Events In Two Thymoma Patient Treated With

Anti- PD-1 Immune Check Point Inhibitor And Literature Review

Disusun Oleh :
1. Alif Wahyu Adam (019.06.0005)
2. Aulia Rinjani Lestari (019.06.0011)
3. Dian Pratama Perbata (016.06.0002)
4. I Gede Sadhu Dharmika Utarayani (018.06.0035)
5. Syafira Adinda Widiastuti (018.06.0087)

Tutor : dr. Ida Ayu Made Mahayani S.Ked

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM AL-AZHAR MATARAM
2020/2021
 KATA PENGANTAR
Puja dan puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat-
Nya penyusun dapat melaksanakan dan menyusun makalah yang berjudul “ Fatal adverse in two
thymoma patients treated with anti-PD-1 immune check point inhibitor and literature review “ tepat
pada waktunya.
Makalah ini penulis susun untuk memenuhi prasyarat sebagai syarat nilai Journal Reading.
Dalam penyusunan makalah ini, penulis mendapat banyak bantuan, masukan, bimbingan, dan
dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu, melalui kesempatan ini penulis menyampaikan terima kasih
yang tulus kepada :
1 dr. Ida Ayu Made Mahayani S.Ked. selaku tutor Journal Reading kelompok 1 penulis.
2 Bapak/Ibu Dosen Universitas Islam Al-Azhar yang telah memberikan masukan terkait
makalah yang penulis buat.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna dan perlu pendalaman lebih
lanjut. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembaca yang sifatnya konstruktif
demi kesempurnaan makalah ini. Akhirnya, penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat
bagi berbagai pihak.

Mataram, 16, November 2020

Penyusun
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ...................................................................................................... i

DAFTAR ISI .................................................................................................................... ii

ABSTRAK.......................................................................................................................... 1

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang ............................................................................................................ 2

1.2 Tujuan .......................................................................................................................... 3

1.3 Manfaat ........................................................................................................................ 3

BAB II PEMBAHASAN

2.1 Metode .......................................................................................................................... 4

2.2 Hasil .............................................................................................................................. 8

2.3 Diskusi ........................................................................................................................ 10

BAB III PENUTUP

3.1 Kesimpulan ................................................................................................................ 13

3.2 Kelebihan dan Kekurangan ..................................................................................... 13

 ABSTRAK
Timoma, serta karsinoma timus, adalah tumor yang sangat langka yang muncul dari timus.
Penatalaksanaan tumor ini adalah reseksi bedah lengkap, namun bila ada perkembangan tumor atau
penyakit metastasis yang tidak dapat dioperasi, kemoterapi berbasis platinum paliatif adalah standar
perawatan. Pilihan alternatif muncul termasuk penghambat pos pemeriksaan kekebalan. Tujuannya
adalah melaporkan fi pertama dua kasus toksisitas fatal akibat terapi anti-PD1 pada pasien timoma.
Material dan metode Dilaporkan dua kasus metastasis B2 / B3 thymoma refrakter terhadap
pengobatan kemoterapi standar awal, dengan ekspresi PDL1 tinggi lebih dari 50%), yang diobati
dengan agen anti-PD1, pembrolizumab. Didapatkan Hasil Pemberian anti-PD1 imun check point
inhibitor mengakibatkan badai efek samping terkait imun termasuk miositis, miokarditis dan
miastenia gravis dan kematian setelah pemberian fi siklus pengobatan pertama. Kesimpulan Pada
timoma, pemberian inhibitor PD1 tampaknya terkait dengan persentase yang tinggi dari efek samping
terkait imun yang parah.
Pengenalan Tumor epitel timus (TET) adalah tumor langka yang muncul dari kelenjar timus.
Penatalaksanaan tumor ini adalag reseksi bedah. Pada penyakit metastasis, kemoterapi berbasis
platinum merupakan standar perawatan. Pada pengaturan ini, pilihan alternatif muncul termasuk
penghambat pos pemeriksaan kekebalan (ICI). Dipaorkan dua kasus metastasis thymomas refrakter
terhadap kemoterapi platinum, dengan ekspresi PDL1 tinggi (> 50%), diobati dengan agen anti-PD1,
pembrolizumab. Didapatkan efek samping fatal terkait imun (iRAEs) setelah pemberian di siklus
pertama.
 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Thymus atau glandula thymus merupakan organ limfatik yang berperan penting,
khususnya dalam pembuatan sel darah putih yang disebut limfosit T (bagian system imun tubuh)
dan membantu dalam menanggulangi infeksi. Thymus terletak di mediastinum aspek antero-
superior, yaitu suatu kompartement yang dibatasi bagian anterior oleh sternum, lateral oleh pleura
dan posterior oleh pericardium.

Thymoma adalah tumor yang berasal dari sel epithelial glandula thymus. Thymoma
termasuk neoplasma mediastinum yang jarang, tetapi merupakan neoplasma primer mediastinum
anterior yang paling sering. Insiden thymoma meningkat dengan bertambahnya umur dengan
rerata umur 40-50 tahun dan dilaporkan insidennya 1-5 kasus per 1 juta orang/tahun. Thymoma
jarang terjadi pada anak-anak. Kira-kira 50% thymoma ditemukan secara kebetulan (incidental)
pada individu yang asimptomatis. 25%-30% lainnya, ditemukan karena ada keluhan yang
disebabkan oleh kompresi atau infiltrasi tumor ke organ sekitarnya (di dekatnya). Sedang
penyebab pasti thymoma belum diketahui, diduga berhubungan dengan sindroma sistemik.
Penyakit misthenia gravis sering dihubungkan dengan massa di glandula thymus ini.

CT (computed tomography) scan berperan cukup baik dalam mendeteksi thymoma dan
mengidentifikasi/membedakan perluasannya, yang merupakan informasi yang sangat
berhubungan dengan terapi dan prognosis dari thymoma. Staging thymoma menurut Masaoka-
Koga dibagi menjadi 4, yaitu staging I, II (IIa,IIb), III dan IV (IVa, IVb) sedangkan WHO (world
health organization) membagi berdasarkan subtype histology thymoma menjadi 6, yaitu A, AB,
B1, B2, B3 dan C. Dengan CT scan dapat menentukan staging dari thymoma, tetapi tidak dapat
dipakai untuk membedakan subtype histology menurut klasifikasi WHO. Pemeriksaan lain yang
sangat membantu menegakkan diagnosis thymoma yaitu MRI (magnetic resonance imaging), di
mana MRI lebih mampu untuk mengidentifikasi massa thymus dengan jaringan di sekitarnya,
terutama jaringan lemak.
1.2 Tujuan

1. Untuk mengetahui bahwa dua kasus toksisitas fatal akibat terapi anti-PD1 pada pasien
timoma.

2. Untuk mengetahui pengertian dari timoma dan bagimana penatalaksanaannya

1.3 Manfaat

Untuk dapat memahami timoma bagaimana penatalaksanaannya dan kefatalan pada

kasus toksisitas yang diakibatkan oleh terapi anti-PD1 pada pasien timoma.
 BAB II

PEMBAHASAN

2.2 Bahan dan Metode

Kasus pertama
Seorang wanita berusia 58 tahun dengan riwayat timoma metastasis dengan metastasis
pleura menerima pemrolizumab setelah perkembangan penyakit yang terjadi 10 bulan setelah
siklus CAP terakhir (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Cisplatin). Dia telah didiagnosis dengan
miastenia okular reseptor anti-asetilkolin positif (AchR) antibodi karena campuran timoma B2 /
B3 sebelas tahun yang lalu, yang telah sepenuhnya menurun setelah eksisi tumornya melalui
pembedahan R0. Pemeriksaan imunohistokimia pada tumor menunjukkan ekspresi PDL1 yang
tinggi pada 80% sel tumor (Gambar 1), dia diobati dengan penghambat anti-PD1, pembrolizumab.

Satu minggu setelah fi Pertama kali pemberian pembrolizumab, ia mengalami demam dan ruam
di ekstremitas dan mukosa mulut. Dia mengalami peningkatan transaminase dan dibesarkan fl
penanda ammatory. EKGnya tidak menunjukkan perubahan dinamis dan troponin negatif.
Biopsi dari ruam kulit fi rmed Stevens Johnson dan dia diberikan prednisolon 1mg / kg,
antibiotik spektrum luas dan hidrasi intravena. Dua hari kemudian, ruamnya membaik, tetapi tes
fungsi hatinya meningkat. EKG harian rutin menunjukkan infark miokard anterior ekstensif
dengan kadar troponin tinggi (> 50). Dia dipindahkan ke bagian Kardiologi Unit perawatan intensif
( CICU) dengan nyeri dada dan sesak napas. Ekokardiogram menunjukkan gagal jantung akut
dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 30% dan di ff gunakan hipokinesia jantung.
Angiogram koroner normal. Dia menerima pengobatan dengan b-blocker, antiarrhythmics, dan
mycophenolate mofetil untuk miokarditis autoimun akut yang disebabkan oleh pembrolizumab,
tetapi meskipun penatalaksanaannya agresif, hal itu menyebabkan gagal jantung dekompensasi,
aritmia ventrikel dan kematian. fi lima hari setelah masuk ke CICU.
Kasus kedua
Pasien kedua adalah wanita berusia 30 tahun yang su ff ered dari de novo metastatic B3
thymoma sejak 2010 sebuah dia resisten terhadap beberapa lini terapi sebelumnya dia tidak
memiliki riwayat autoimunitas. Tumornya adalah MMR-de fi cient dan memiliki ekspresi PDL1
60% pada sel kanker. Pembrolizumab diberikan dan tiga hari kemudian, dia mengalami nyeri
dada akut dan kelemahan otot proksimal. Dia didiagnosis dengan sindrom miositis / miokarditis
karena perubahan iskemik pada sadapan EKG II, III, aVR, dan peningkatan kadar CPK dan
troponin I dan pada awalnya diberikan prednisolon 2mg / kg. Dua hari kemudian, dia mengalami
penurunan kelopak mata unilateral, diplopia, gagal napas hiperkapnic dan mengalami
peningkatan akut pada transaminase hatinya. Antibodi anti-AchR positif. Dia dimasukkan ke
dalam NIPPV, tapi akhirnya, dia diintubasi. Dia tinggal di ICU selama 30 hari dan menerima,
bersama dengan kortikosteroid dan piridostigmin, kursus imunoglobulin (400mg / kg selama 5
hari), tanpa perbaikan apapun. Selanjutnya, dia dirawat.
Dengan rituximab mingguan 375 / m2 seperti dalam kasus refraktori krisis myasthenik
satu minggu setelah pemberian rituximab, dimungkinkan untuk berhasil disapih dari ventilasi
dan memakai NIPPV dia dipindahkan kembali ke bangsal onkologi, di mana dia menerima dua
administrasi rituximab mingguan yang menunjukkan tanda-tanda perbaikan bertahap. Namun,
pada hari ke 54 dirawat di rumah sakit, dia mengalami syok septik dan dipindahkan kembali
ke ICU, di mana dia meninggal 10 hari kemudian Ada beberapa data yang mengevaluasi ICI
di timoma. J. Cho et al memasukkan dua puluh enam pasien dengan karsinoma timus dan tujuh
dengan timoma yang kambuh pada kemoterapi platinum. Pasien dengan penyakit autoimun
aktif dikeluarkan dari percobaan. 24,2% mencapai respon parsial (PR) dan 51,5% memiliki
penyakit stabil (SD). IRA berat termasuk hepatitis (12,1%), miokarditis (9,1%) dan MG
(6,1%). Lima pasien dengan timoma dan tiga dengan karsinoma timus menghentikan
pengobatan karena toksisitas dalam uji coba fase I, avelumab diberikan kepada tujuh pasien
dengan timoma dan satu dengan karsinoma timus. Semua pasien yang merespons mengalami
iRAE, termasuk myositis. Kelas 3 - 4 iRAEs diamati pada 38% dan 25% pasien, sedangkan fi
Lima pasien menghentikan pengobatan karena toksisitas dalam uji coba fase II,
pembrolizumab diberikan pada 41 pasien dengan karsinoma timus. Delapan (20%) mencapai
 PR dan dua puluh satu (53%) SD. Enam (15%) pasien mengembangkan iRAE kelas 4 termasuk
dua dengan miokarditis dan tidak ada pasien dengan MG. Tidak ada kematian terkait
pengobatan yang dicatat dalam uji coba di atas.

2.3 Diskusi
Pada jurnal ini peneliti menyajikan dua kasus metastasis B2 / B3 timoma, keduanya diobati
dengan pembrolizumab, mengakibatkan terjadinya iRAEs (efek samping terkait system imun).
Dalam sebuah penelitian retrospektif dari 496 pasien kanker kulit yang menerima pengobatan anti-
PD1, dilaporkan bahwa 242 mengalami iRAEs termasuk di dalamanya kejadian neurologis
(11,5%) dan kejadian jantung (3,6%). Dari hasil pengamatan didapatkan grade 3 - 4 iRAEs
sebanyak 24%, termasuk satu miastenia gravis seronegatif (MG) pada grade 4 10 minggu setelah
dimulainya pengobatan. Macarious melaporkan 23 kasus pada pemeriksaan imun penghambat
menginduksi MG dimana 13 diantaranya adalah presentasi de novo dan 10 adalah eksaserbasi MG,
tetapi hanya 9 yang memiliki antibody anti-AchR positif. Waktu rata-rata onset adalah 6 minggu
setelah memulai imunoterapi sedangkan 30,4% berakibat fatal meskipun segera ditangani. Dalam
penelitian retrospektif terbesar dari 10.277 pasien yang menerima nivolumab untuk berbagai tumor
tetapi tidak ada untuk timoma, 12 mengembangkan MG terkait nivolumab dan di antara mereka,
10 memiliki antibodi anti-AchR positif. Menurut penelitian tersebut, 2 kematian diamati karena
miokarditis dan krisis miastenik. Lebih lanjut, Johansen dkk secara sistematis melaporkan 85
pasien dengan kejadian neuromuskuler (termasuk MG, myositis dll) setelah pemberian obatan
anti-PD1. Anehnya, status antibodi AchR tersedia pada 43 pasien yang setengahnya positif. Selain
itu, mortalitas tinggi meskipun segera ditangani, termasuk steroid, sedangkan lebih dari 30%
pasien dengan MG mengalami kejadian jantung.
Ada beberapa data yang mengevaluasi ICI untuk timoma. J. Cho dkk memasukkan 26
pasien dengan karsinoma timus dan tujuh dengan timoma yang kambuh pada kemoterapi platinum.
Pasien dengan penyakit autoimun aktif dikeluarkan dari percobaan. 24,2% mencapai respon parsial
(PR) dan 51,5% memiliki penyakit stabil (SD). IRAEs berat termasuk hepatitis (12,1%),
miokarditis (9,1%) dan MG (6,1%). Lima pasien dengan timoma dan tiga dengan karsinoma timus
menghentikan pengobatan karena toksisitas. Dalam uji coba tahap I, avelumab diberikan kepada
tujuh pasien dengan timoma dan satu dengan karsinoma timus. Semua pasien yang merespons
mengalami iRAE, termasuk myositis. Grade 3 - 4 iRAEs diamati pada 38% dan 25% pasien,
sedangkan di Lima pasien menghentikan pengobatan karena toksisitas. Dalam uji coba tahap II,
pembrolizumab diberikan pada 41 pasien dengan karsinoma timus. 8 (20%) mencapai PR dan 21
(53%) SD. 6 (15%) pasien berkembang menjadi iRAE grade 4 termasuk 2 dengan miokarditis dan
tidak ada pasien dengan MG. Tidak ada kematian terkait pengobatan yang dicatat dalam uji coba
di atas. Selama pematangan sel T normal, limfosit T imatur melewati korteks timus dan
berinteraksi dengan sel epitel yang ditempatkan di sana dan sel yang bertahan dari interaksi ini
masuk ke medulla timus. Di sana mereka berinteraksi dengan sel dendritik dan sel autoreaktif
mengalami apoptosis atau jatuh ke dalam anergi.
Mekanisme yang mungkin dari autoimunitas pada kedua pasien yang dijelaskan dalam
laporan ini adalah bahwa pada timoma epitel timus neoplastik memiliki potensi untuk
berdiferensiasi dari CD4+ CD8+ CD3+ limfosit imatur menjadi CD4+ CD8 - atau CD4 - CD8 +

limfosit autoreaktif. Sel T autoreaktif yang dihasilkan dari interaksi ini tidak melewati medula
timus untuk kontrol kualitas kedua oleh sel dendritik. Selain itu, timosit neoplastik telah
meningkatkan kadar HLA-A24 dan HLA-B8, yang telah terbukti terkait dengan peningkatan risiko
perkembangan autoimunitas pada pasien dengan timoma. Karena kemampuan intrinsik dari epitel
neoplastik timus untuk menginduksi limfosit CD4+ CD8+ berdifrensiasi dan tidak adanya medula
timus fungsional pada timoma, sel-sel T autoreaktif ini keluar dalam sirkulasi dan memicu
fenomena autoimun. Kehadiran limfosit T imatur tampaknya penting untuk perkembangan
autoimunitas pada keganasan timus, dan ini didukung oleh fakta bahwa karsinoma timus, yang
kekurangan sel imun imatur ini, memiliki kemampuan yang kurang untuk menginduksi
autoimunitas dibandingkan dengan timoma. Sumbu PD1 / PDL1 memiliki peran penting dalam
pengembangan toleransi imun pada organ dan jaringan limfoid perifer. Namun, model yang
dijelaskan di atas adalah penjelasan yang diduga, namun mekanisme yang tepat yang mendasari
perkembangan sel T autoreaktif di timoma masih harus dijelaskan.
Meskipun pemberian ICI pada pasien dengan timoma telah menunjukkan aktivitas yang
menjanjikan, hal ini terkait dengan tingkat toksisitas yang tinggi, yang dapat dikaitkan dengan
kemampuan intrinsik dari keganasan ini untuk menginduksi autoimunitas. Namun, hal ini mungkin
tidak tepat untuk karsinoma timus dan mengingat sifat agresif dan kurangnya pengobatan yang
efektif, pemberian pembrolizumab pada pasien dengan karsinoma timus mungkin bisa menjadi
pilihan. Selain itu, meskipun tingkat PDL1 merupakan penanda pada pasien yang menerima ICI,
data ini tidak boleh diekstrapolasi untuk pasien dengan timoma, karena PDL1 secara konstitutif
diekspresikan pada tingkat tinggi dalam epitel timus normal, sebagai bagian dari proses
pematangan limfosit T normal. Selain itu, karena kedua pasien memiliki antibodi anti-AchR
positif, akan masuk akal untuk menguji antibodi ini sebelum dimulainya pengobatan antiPD1 pada
pasien timoma dan menghindari pengobatan karena risiko toksisitas yang tinggi jika ditemukan
antibodi anti-AchR positif. Terakhir, tidak ada kejadian fatal lain yang dilaporkan hingga saat ini
yang disebabkan oleh pengobatan anti-PD1 pada pasien timoma.
 BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan

Jadi, berdasarkan hasil diskusi di atas dapat kita ketahui bahwaanya timoma merupakan
suatu penyakit yang termasuk neoplasma mediastinum yang jarang, tetapi merupakan
neoplasma primer mediastinum anterior yang paling sering. CT adalah modalitas imaging yang
terpilih untuk evaluasi thymoma dan dapat membantu membedakan thymoma dengan
abnormalitas mediastinum anterior yang lain. Stadium dan perluasan reseksi tumor merupakan
faktor prognosis yang paling penting. Tumor yang encapsulated dan dapat direseksi dengan
lengkap, mempunyai prognosis yang baik. Tumor yang invasive dan unresectable mempunyai
prognosis yang jelek, tanpa memperhatikan karakteristik histologinya.
Thymoma merupakan neoplasma primer mediastinum anterior yang paling sering.
diagnosis awal dan terapi yang adekuat akan memberikan prognosis yang paling baik. Meskipun
demikian, karena jarangnya kasus thymoma, hanya sedikit publikasi tentang penyakit ini.
Kesalahan terminology seperti thymoma benigna tidak bisa diterima, sejak semua thymoma adalah
tumor malignan dan mempunyai potensi untuk metastasis. Pendekatan terapi thymoma melibatkan
berbagai multidisiplin keilmuan dan radiologist adalah anggota kunci dari team multidisiplin yang
dibutuhkan untuk evaluasi pasien dengan thymoma dan harus mengerti dengan betul gambaran
imaging, karena berpengaruh besar terhadap terapi.
 DAFTAR PUSTAKA

D. Makariousa, et al., Myasthenia gravis: toksisitas yang muncul dari penghambat

checkpoint imun, Eur. J. Cancer 82 (2017) 128 - 136 .

J. Chol, et al., Sebuah studi fase II pembrolizumab untuk pasien dengan tumor epitel timus
lanjut yang diobati sebelumnya, J. Clin. Oncol. 35 (2017) 8521-8521 .

Benveniste MF, Christenson ML, Sabloff BS, Moran CA, Swisher SG, Marom EM. Role of

Imaging in the Diagnosis, Staging, and Treatment of Thymoma. RadioGraphics. 2011;

31:1847–61