GOLONGAN PLANT DERIVATIVES

Plant derivatives terdiri dari beberapa sub-kelompok dengan mekanisme aksi yang beragam.
Beberapa adalah penghambat mitosis yang mempengaruhi fungsi mikrotubulus dan karenanya terjadi
pembentukan gelendong mitosis (vinca alkaloid dan taxanes), serta yang lainnya adalah penghambat
topoisomerase I (Camptothecins) dan topoisomerase II (Epipodophyllotoxins).

1. Vinca Alkaloid
Mekanisme kerja dari golongan vinca alkaloid ialah mengikat tubulin dan menghambat
polimerisasinya menjadi mikrotubulus dan pembentukan gelendong, sehingga menghasilkan
penghentian metafase (Offermanns dan Rosenthal, 2008).
Senyawa Vinca alkaloid akan mengikat β-tubulus (protein penyusun mikrotubulus) untuk
mencegah polimerisasi beta-tubulin sehingga membentuk parakristalin agregat yang mampu
menghambat proliferasi sel. Hubungan sel dengan vinca alkaoid menginduksi protein tumor
p53 (berperan dalam menjaga sel dari mutasi genetik akibat kerusakan DNA) dan inhibitor 1a
(p21) CDK (cyclindependent kinase) (enzim yang berperan dalam penekanan tumor dengan
mengatur perkembangan siklus sel, replikasi DNA, dan perbaikan DNA) untuk mengubah
fungsi protein kinase agar perkembangan sel kanker terhambat. Protein kinase ini
memfosforilasi dan menonaktifkan Bcl2. Bcl2 terfosforilasi kehilangan kemampuannya untuk
 membentuk heterodimer dengan BAX dan kehilangan fungsi BLC2 karena peningkatan
aktivitas p53 dan p21, yang memicu apoptosis. Peningkatan aktivitas p53 dan p21
memberikan rangsangan ke mitokondria untuk melepasakan protein sitokrom c (cyt c),
kemudian sitokrom c mengikat protein APAF-1 atau apoptotic activator factor-1, ATP, dan
Caspase 9 untuk membentuk kompleks apoptosom. Interaksi dengatn Caspase 9
menyebabkan Caspase 9 menjadi aktif oleh pembelahan proteolitik dan mengaktifkan
Caspase-3 dan -7 untuk mengarahkannya pada tindakan apoptosis sel. Selain itu, pelepasan
Smac/DIABLO mengaktifkan caspases dengan menghambat IAP (inhibitor of apoptotic)
yang memediasi penghambatan caspase-9. Sel yang terpapar alkaloid vinca kehilangan
kemampuannya untuk berkembang dalam proses mitosis karena perkembangan yang buruk
dari gelendong mitosis, yang berkontribusi pada apoptosis sel.
2. Taxanes
Mekanisme kerja dari golongan Taxanes ialah menstabilkan mikrotubulus dalam keadaan
terpolimerisasi yang mengarah ke bundel mikrotubulus yang tidak berfungsi dalam sel.
Penghambatan ini terjadi selama fase G2 (pertumbuhan sel) dan M (Mitosis) (Offermanns
dan Rosenthal, 2008).

Sumber : (Mikula-Pietrasik et al. 2019)

Mikrotubulus merupakan organel sel yang berada dalam sitoplasma, dimana pada proses
pembelahan sel, mikrotubulus akan mengalami polimerisasi/pemanjangan pada proses
metafase yang kemudian akan mengalami proses depolimerisasi atau penguraian senyawa
organik menjadi dua molekul atau lebih untuk masuk ke tahap anafase pembelahan sel.
Mekanisme aksi molekuler dari obat ini bisa melalui beberapa cara;
1. Ketika obat masuk ke dalam mikrotubulus, obat ini memiliki kemampuan untuk
menurunkan atau menonaktifkan Bcl-2 yang telah diaktifkan oleh c-Raf-1 (Protoonkogen
 atau gen normal yang berfungsi untuk mendorong dan meningkatkan pertumbuhan dan
pembelahan sel) melalui proses fosforilasi sehingga bisa menyebabkan apoptosis.
2. Sel kanker yang terkena obat ditandai dengan penurunan potensial membran mitokondria
bagian dalam sehingga merangsang pengeluaran sitokrom c, sehingga nanti sitokrom c akan
membentuk kompleks dengan Apaf-1, ATP, dan caspase 9 untuk memotong atau
mendegradasi protein sehingga terjadi apoptosis.
3. Dalam mekanismenya menghambat pertumbuhan sel, paclitxel yang masuk akan berikatan
dengan β-tubulin yang merupakan protein pembentuk mikrotubulus dan memblokir
penguraian mikrotubulus sehingga stabilitas mikrotubulus meningkat. Saat stabilitas
mikrotubulus meningkat, maka mikrotubulus sudah tidak bisa lagi mengalami
depolimerisasi/penguraian menyebabkan proses pembelahan sel tidak berlanjut. Karena
proses pembelahan sel tidak berlanjut, maka metabolisme sel akan terhambat, terjadi
penghentian pertumbuhan pada fase mitosis, transpor terhambat, bentuk dari sel akan berubah
mengkerut karena tidak ada lagi aktivitas dalam sel dan bisa menyebabkan kematian sel.
4. Jadi pada vinca alkaloid tadi, ia menghambat perakitan mikrotubulus, mikrotubulusnya
menjadi tidak stabil sehingga tidak terjadi fase M, sedangkan pada golongan taxane ini, ia
mengikat pada mikrotubulus yang stabil, sehingga proses yang terjadi pada fase M tidak
selesai.
3. Camptothecins
Mekanisme kerja dari camptothecins ialah menghambat topoisomerase I sehingga
mempengaruhi pemutusan untai ganda (Offermanns dan Rosenthal, 2008).

4. Epipodophyllotoxins
 Mekanisme kerja dari golongan epipodophyllotoxins ialah menghambat topoisomerase II
sehingga menyebabkan putusnya untai ganda (Offermanns dan Rosenthal, 2008).

Podofilotoksin menggantikan etoposide dan teniposide, yang memainkan peran penghambatan

penting selama replikasi DNA dengan berinteraksi dengan enzim topoisomerase II. Interaksi dari
enzim TP II dan Podofilotoksin menyebabkan penghambatan aktivitas dari enzim TP II dan
meningkatkan level TP II yang menyebabkan peningkatan pembelahan dupleks DNA dan
menyebabkan pemutusan permanen DNA untai ganda. Karena perubahan susunan genetik melalui
rekombinasi, translokasi, penghapusan dan penyisipan, maka kematian sel terjadi.

DAFTAR PUSTAKA

Kumar S, Aharwal RP, Jain R, Sandhu SS. 2021. Bioactive Molecules of Endhophytic Fungi and
Their Potential in Anticancer Drug Development. Current Pharmacology Reports, 7:27-41
Offermanns, S dan Rosenthal, W. 2008. Encyclopedia of Molecular Pharmacology. 2nd edition.
Springer-Verlag, New York.
Mikula-Pietrasik, J et al. 2019. Comprehensive Review on How Platinum-and Taxane-Based
Chemotherapy of Ovarium Cancer Affect Biology of Normal Cells. Cellular and Molecular
Life Sciences, 76:681-69.