GOLONGAN ALKYLATING AGENT

• Senyawa ini dapat menambahkan gugus alkil ke beberapa gugus nukleofilik (elektronegatif) sel
melalui pembentukkan ion karbonium atau kompleks lain yang sangat reaktif.
• Ikatan kovalen (alkilasi) akan terjadi dengan berbagai nukleofilik penting dalam tubuh,
misalnya: fosfat, amino, sulfhidril, hidroksil, karboksil atau gugus imidazole dengan DNA, RNA
atau enzim.
• Agen alkilasi menghentikan pertumbuhan tumor dengan memperkenalkan pemutusan untai
tunggal serta dengan menghubungkan nukleotida-nukleotida dalam untaian heliks ganda DNA –
secara langsung menyerang DNA. Hal ini membuat untaian tidak dapat mengurai dan terpisah.
Karena ini diperlukan dalam replikasi DNA, sel-sel tidak dapat lagi membelah sehingga
menghambat mitosis.
• Obat bekerja disemua bagian siklus sel, dan efektif selama sintesis DNA.

Struktur kimia golongan obat agen pengalkilasi

1. Nitrogen Mustard

Mekanisme alkilasi agen mustard nitrogen dengan basa guanin DNA menyebabkan sitotoksisitas sel.
Nitrogen mustard biasanya digunakan sebagai agen antikanker. Senyawa sitotoksik ini diyakini
mengerahkan aktivitas biologisnya dengan cara mengikat DNA, cross-linking (ikatan silang) dua
untai dan mencegah duplikasi sel. Mekanisme kerjanya bereaksi dengan mengikat nitrogen N7
pada basa DNA guanin yang berdekatan untuk membentuk ikatan silang intra atau antar untai.
Keterkaitan ini merupakan yang paling beracun dari semua peristiwa alkilasi. Mekanisme alkilasi
agen mustard nitrogen dengan basa guanin DNA terjadi dalam dua langkah :
 Pertama, bis(2 chloroethyl)amine mengalami siklisasi (terjadinya dua atau lebih molekul
tak jenuh (atau bagian dari molekul yang sama) bergabung dengan pembentukan suatu
aduk siklik di mana terdapat reduksi bersih dari multiplisitas ikatannya) intramolekul SN2
orde pertama pada pH netral atau basa dengan satu langkah reaksi, dengan pembentukan
kation aziridinium (suatu ion atau garam yang mengandung nitrogen beranggota 3) yang
sangat reaktif dan tidak stabil.
 Pada langkah kedua, kation aziridinium (dianggap sebagai substrat) yang mengalami
regangan mengalami adisi (penambahan) nukelofilik oleh nukleofil DNA untuk
membentuk adisi monoalkilasi lagi melalui mekanisme S N2. Reaksi ini kemudian dapat
diulang dengan –CH2CH2Cl lainnya untuk memberikan ikatan silang antara dua untai
DNA komplementer.
 Karena terjadi ikatan silang dengan basa guanin pada rantai double helix DNA yang
dapat mengganggu proses transkripsi dan replikasi DNA, maka tidak ada pemisahan untai
untuk transkripsi dan replikasi dengan kata lain tidak terjadi duplikasi sel. Hal ini dapat
menyebabkan sel nya mati. Efek terapeutiknya ialah mampu menghambat multiplikasi sel
tumor, namun hal ini juga bisa menghambat multiplikasi sel normal sehingga terjadi efek
samping yang tidak diinginkan (Hato, SV et al. 2014).

2. Oxazaphosphorines
 (A) Struktur kimia oksazafosforin
(B) Mekanisme alkilasi DNA oleh siklofosfamid. Siklofosfamid pertama kali dioksidasi oleh
sitokrom P450 di hati yang mengarah ke 4 hidroksisiklofosfamid dan aldofosfamid.
Selanjutnya terjadi pemecahan nonenzimatik dari aldofosfamid membelah menjadi
bentuk sitotoksik fosfamid mustard dan akrolein. Fosfamid mustard akan mengalami
proses hidrolisis yang menghasilkan pembentukkan nukelofil kloroetiziridin yang
bertanggung jawab untuk alkilasi DNA dan pembentukan ikatan silang N7G:N7G.
(C) Karena terjadi pembentukan ikatan silang tadi maka tidak terjadi transkripsi dan replikasi
DNA sehingga sel nya mengalami kematian (Hato, SV et al. 2014).

3. Etylene Imines

(A) Struktur kimia dari poliaziridin yang digunakan di klinik, thiotepa dan altretamine. Persegi
merah menunjukkan siklus aziridin.
(B) Struktur kimia mitomycin C dalam bentuk inactive diubah ke dalam bentuk aktif dengan
melalui proses reduksi enzimatik yang mengarah ke metabolit aktifnya dan memiliki dua pusat
elektrofilik yang dapat diaktifkan: karbon 1 dan 10. Pada karbon 1 terjadi pembukaan siklus
aziridin yang selanjutnya menginduksi hubungan nukleofil.
(C) Dua jenis alkilasi pada guanin: mono-alkilasi pada posisi N7 dan bis-alkilasi pada posisi N2
yang mengarah ke ikatan silang intra- atau antar-untai. Produk mono alkilasi juga dapat direduksi
yang mengarah ke penghapusan bagian karbamat yang menghasilkan aktivasi karbon 10. Bis-
alkilasi guanin kedua kemudian dimungkinkan di daerah kaya CpG, menghasilkan persilangan
intra atau antar untai -links tergantung pada apakah itu terletak di untai yang sama atau tidak,
masing-masing. Alkilasi DNA di alur utama juga dimungkinkan karena monoadducts N7 yang
melibatkan aktivasi karbon 10 dari mitomycin C juga telah diamati (Hato, SV et al. 2014).

4. Nitrosoureas

(A) Struktur kimia nitrosourea utama.

(B) Pembentukan isosianat dan diazohidroksida, dua metabolit aktif nitrosourea yang masing-
masing bertanggung jawab atas alkilasi protein dan DNA. Diazohidroksida menyebabkan
kloroetilasi guanin pada posisi O6 yang diikuti oleh siklisasi dengan guanin N1. Zat antara siklik
ini tidak stabil dan tersusun ulang dalam produk di mana guanin N1 berikatan silang dengan
nitrogen N3 dari sitosin komplementer menyebabkan tidak terjadinya proses transkripsi dan
replikasi DNA. Selain itu, isosianat bertanggung jawab atas karbamoilasi residu arginin atau lisin
protein, yang menyebabkan inaktivasi fungsi biologisnya. Karbamoilasi protein pada residu lisin
atau arginin yang diinduksi oleh isosianat juga dapat mengganggu aktivitas protein kunci yang
terlibat dalam kelangsungan hidup sel seperti faktor perbaikan DNA, hal ini juga dapat
menghambat proses hidup DNA sehingga dapat menyebabkan kematian sel (Hato, SV et al.
2014).
5. Triazenes dan Hydrazines
Triazene dicirikan oleh adanya 3 atom nitrogen yang berdekatan
(A) Struktur kimia Dacarbazine dan temozolomide . Kedua turunannya adalah prekursor 5-(3-
metil-1-triazenil)imidazol-4-karboksamida (MITC) dan produk sampingannya ion
metildiazonium yang bertanggung jawab untuk alkilasi. Metilasi DNA oleh dacarbazine dan
temozolomide terjadi pada adenin N3 dan guanin N7 dan O6, yang terakhir bertanggung jawab
atas sebagian besar sitotoksisitasnya
(B) Procarbazine. Mereka berbagi mekanisme umum alkilasi dengan langkah awal aktivasi
enzimatik oleh sitokrom P450 yang mengarah ke pembentukan ion metildiazonium (persegi
panjang merah). Alkilasi terutama terjadi pada posisi O6 guanin. procarbazine menginduksi
mono-adducts O6G dan N7G dan pemutusan DNA berikutnya yang bertanggung jawab atas
sitotoksisitasnya (Hato, SV et al. 2014).

6. Alkyl Alkane Sulfonates

Busulfan adalah agen alkilasi bifungsional tersulfonilasi (suatu reaksi organik di mana
suatu atom hidrogen pada hidrokarbon aromatik digantikan oleh suatu gugus fungsi asam
sulfonat dalam suatu substitusi elektrofilik aromatik) membentuk senyawa yang
menginduksi N7G:N3A intra-atau N7G:N7G inter-strand DNA cross-links atau protein-
DNA cross-links yang bertanggung jawab atas sitotoksisitasnya (Hato, SV et al. 2014).

7. Platinum Compounds
Kemoterapi platinum dapat menginduksi jenis kematian sel yang imunogenik dan tidak
bergantung pada efek pengikatan DNA.
A, Jalur klasik kematian sel yang diinduksi platinum. Senyawa platinum masuk ke dalam sel
akan terhidrolisis dan melepas gugus clorin dan mengikat H2O. H2O ini akan berikatan dengan
rantai DNA untuk memutuskan ikatan suatu molekul, menyebabkan terjadinya ikatan silang
DNA antar untai yang bermanifestasi pada penghambatan replikasi, penangkapan siklus sel,
perbaikan DNA, dan kematian sel/apoptosis.
B, Senyawa platinum juga berinteraksi dengan banyak protein seluler, sehingga memodulasi
beberapa jalur transduksi sinyal. Tiga ciri khas kematian sel secara imunogenik:
(1) Pada tahap pre-apoptosis, senyawa platinum memasuki sel dan menyebabkan respons stres
RE (Retikulum Endoplasma), yang menyebabkan paparan kalretikulin (merupakan protein
esensial yang ada dalam RE, digunakan oleh tubuh untuk mengatur transkripsi gen) pada
membran sel. Kalretikulin berfungsi sebagai sinyal "makan saya" yang mengarah ke menelan sel
tumor oleh dendritik (sel imun yang menghasilkan antibodi) dan makrofag.
(2) Pada tahap apoptosis, senyawa platinum menginduksi pelepasan ATP yang bertindak sebagai
chemoattractant dari sel apoptosis di ruang ekstraseluler, yang merekrut sel dendrik ke lokasi
tumor dan menginduksi pematangan sel dendrik dan aktivasinya sehingga aktivitas sel terhambat
dan terjadi apoptosis.
(3) Proses ini berpuncak pada pelepasan protein HMGB-1/High mobility group box 1 (salah satu
protein kromatin yang berinteraksi dengan nukleosom, faktor transkripsi, dan histon. Fungsinya
mengatur DNA serta transkripsi seperti melonggarkan DNA yang dikemas dan merombak
kromatin, dan juga mengubah struktur nukleosom) dari inti sel yang sekarang mengalami
nekrosis sekunder. HMGB1 dikenali oleh TLR4 (protein yang mampu mengenal atau
mebedakan suatu patogen) di DC yang selanjutnya mengarah ke peningkatan aktivasi dan
presentasi silang oleh DC (Puyo, S & Montaudon, D. 2013).

DAFTAR PUSTAKA

Hato, SV et al. 2014. Molecular Pathways : The Immunogenic Effects of Platinum Based
Chemoterapeutics. Clinical Cancer Research; 20(11)
Puyo, S & Montaudon, D. 2013. From Old Alkylating Agents to New Minor Groove
Binders. Clitical Review on Oncology Hematology Incorporating Geriatric Oncology;
43:61