Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Dipublikasikan Online 31 Oktober 2012

Aplikasi terapeutik antibodi monoklonal pada kanker:

kemajuan dan tantangan

Helmout Modjtahedi1*, Sumaira Ali1, dan Sharadah Essapen2

1 School of Life Sciences, Kingston University London, Penrhyn Road, Kingston KT1 2EE, Inggris, dan
2Pusat Kanker St Luke, Rumah Sakit Royal Surrey County, Guildford, Surrey, Inggris

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

Pengantar: Produk berbasis antibodi monoklonal (mAb) sangat spesifik untuk
antigen tertentu. Ciri khas molekul ini menjadikannya alat yang ideal untuk banyak
aplikasi termasuk diagnosis dan terapi kanker.

Sumber data: Kami melakukan pencarian komprehensif di situs PubMed,

Medline dan Food and Drug Administration menggunakan kata kunci seperti
'antibodi terapeutik' dan 'antibodi anti-kanker'.

Area kesepakatan: Pengobatan pasien kanker dengan antibodi bila digunakan sendiri atau
dalam kombinasi dengan kemoterapi dan radioterapi, atau terkonjugasi dengan obat atau
radioisotop, memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien kanker.
Saat ini, ada 14 obat berbasis mAb yang telah disetujui untuk pengobatan pasien kanker.

Area kontroversi: Respon pasien kanker terhadap terapi antibodi dapat berlangsung
singkat. Antibodi terapeutik mahal dan mungkin memiliki efek samping. Tidak ada
biomarker prediktif yang dapat diandalkan untuk sensitivitas atau resistensi terhadap
antibodi terapeutik tertentu.

Fokus masa depan: Harus ada studi tambahan untuk menemukan target terapi baru, untuk
mengembangkan obat berbasis antibodi yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih
sedikit, untuk mengidentifikasi biomarker prediktif yang lebih andal untuk respons terhadap
terapi dengan obat berbasis antibodi dan untuk mengembangkan strategi alternatif (mis.
tanaman, hewan ternak transgenik) untuk produksi antibodi terapeutik dalam jumlah besar
dan lebih terjangkau.

Area yang tepat untuk mengembangkan penelitian: Pemahaman yang lebih baik tentang
biologi kanker, ciri-ciri kanker manusia dan sistem kekebalan akan mengarah pada
identifikasi biomarker permukaan sel tambahan. Ini pada gilirannya akan memfasilitasi
pengembangan obat berbasis antibodi baru dan biosimilar dan penggunaan rutin
mereka sebagai 'peluru ajaib' untuk terapi target kanker manusia.
* Alamat korespondensi.
sekolah Ilmu Hayati, Kata kunci: antibodi monoklonal/terapi bertarget/kanker
Universitas Kingston
London, Jalan Penrhyn, Diterima: 3 Oktober 2012
Kingston KT12EE, Inggris.
Email: h.modjthaedi@
kingston.ac.uk

Buletin Medis Inggris 2012; 104: 41–59 & Penulis 2012. Diterbitkan oleh Oxford University Press. Seluruh hak cipta.
DOI: 10.1093/bmb/lds032 Untuk izin, silakan kirim email ke: journals.permissions@oup.com
H. Modjtahedi dkk.

Latar belakang

Terlepas dari kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang biologi kanker dan
kemajuan teknologi dalam diagnosis dan terapi kanker selama tiga dekade terakhir,
kanker adalah masalah kesehatan global dan penyebab utama kematian di seluruh
dunia.1,2 Di Inggris, ada lebih dari 320.500 kasus kanker baru dan kanker
bertanggung jawab atas 157.250 kematian pada tahun 2010. Di seluruh dunia,
diperkirakan ada 12,7 juta kasus kanker baru dan 7,6 juta kematian akibat kanker

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

pada tahun 2008. Selain itu, biaya kanker di seluruh dunia karena kematian dini dan
kecacatan, tidak termasuk biaya medis langsung, diperkirakan sekitar US$895 miliar
pada tahun 2008.3,4 Dalam 50 tahun ke depan, sebagian besar biaya beban kanker
akan jatuh pada negara-negara berpenghasilan rendah-menengah.2

Saat ini, ada tiga pendekatan utama untuk membalikkan peningkatan insiden
dan kematian kanker di seluruh dunia. Pendekatan pertama dan paling
sederhana adalah tindakan pencegahan seperti mengurangi paparan agen
karsinogenik yang diketahui (misalnya merokok, bahan kimia, agen infeksi), diet
yang lebih sehat dan pengembangan vaksin kanker profilaksis (misalnya vaksin
HPV Gardasil dan Cervarix). Pendekatan kedua adalah mendeteksi kanker pada
tahap awal penyakit. Ini pada gilirannya akan membutuhkan identifikasi
biomarker tumor yang lebih andal dan metode skrining yang lebih sederhana.5,6
Pendekatan ketiga, dan paling mahal, adalah dengan mengembangkan obat
antikanker yang lebih efektif, spesifik tumor dan akibatnya kurang toksik dan
lebih terjangkau.1,7 - 9 Dalam ulasan ini, kami membahas dan menyoroti
beberapa kemajuan, tantangan saat ini, dan peluang masa depan untuk terapi
target kanker manusia menggunakan produk berbasis antibodi monoklonal
(mAb).

Kemajuan dalam terapi target kanker manusia menggunakan mAbs

Munculnya teknologi hibridoma oleh Kohler dan Milstein pada tahun 1975
di mana mereka dianugerahi hadiah Nobel dalam kedokteran pada tahun
1984 merevolusi banyak bidang penelitian biologi dan medis.10 - 13 Sebelum
teknologi hibridoma, antibodi dihasilkan dengan imunisasi ulang hewan
dengan antigen yang diinginkan dan kemudian serum dari hewan ini
digunakan untuk banyak aplikasi, termasuk terapi. Sayangnya, pemberian
sediaan kasar serum, yang mengandung protein hewani lain dan campuran
antibodi, menghasilkan reaksi alergi dan tidak memberikan manfaat klinis
pada banyak pasien. Sebaliknya, munculnya teknologi hibridoma telah
memungkinkan para ilmuwan, untuk pertama kalinya, menghasilkan
jumlah tak terbatas dari jenis antibodi tertentu.

42 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

(yaitu mAb) terhadap antigen tertentu dengan cara mengabadikan limfosit B

yang memproduksi antibodi dari limpa tikus yang diimunisasi.14
mAbs telah menjadi alat penting dalam mengungkap peran banyak gen dan
produk proteinnya dalam patogenesis tumor dan kondisi patologis lainnya;
dalam penemuan antigen permukaan sel yang baru dan diekspresikan secara
berlebihan dan dalam diagnosis dan terapi banyak penyakit termasuk kanker
manusia.10,12 Namun, sebagian besar mAb mouse, diproduksi

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

Gambar 1 Struktur tikus (generasi pertama, 1970-an), chimeric (generasi kedua, 1980-an), mAb
manusiawi, sepenuhnya manusiawi dan bispesifik (generasi ketiga, 1990-an dan 2000-an) dan
fragmen antibodi yang dikembangkan oleh rekayasa genetika untuk pencitraan tumor dan
aplikasi terapeutik. (A) Antibodi tikus utuh terdiri dari dua rantai berat identik dan dua rantai
ringan identik yang dihubungkan oleh ikatan disulfida (–S–S–). Baik rantai berat (lebih besar) dan
rantai ringan (lebih kecil) mengandung bagian konstan (CH dan CL, masing-masing) dan bagian
variabel (VH dan VL, masing-masing). Situs pengikatan antigen antibodi terletak di domain
variabel VH dan VL (yaitu daerah penentu komplementer, CDR) antibodi dan efek imunologi
antibodi dimediasi oleh bagian konstan (Fc) antibodi. (B) Versi chimeric dari antibodi tikus
dihasilkan dengan mengganti wilayah konstan antibodi tikus dengan wilayah konstan antibodi
IgG manusia. (C) Antibodi manusia mengandung 0,90% dari urutan manusia dan dibentuk oleh
fusi DNA untuk tiga CDR dari domain variabel tikus ke dalam kerangka IgG manusia. (D)
Antibodi manusia sepenuhnya dihasilkan menggunakan tikus transgenik yang mengandung
imunoglobulin manusia atau teknologi tampilan fag dan mengandung 100% manusia dan oleh
karena itu kurang imunogenik daripada rekan tikus normal, antibodi chimeric dan manusiawi. (
E) Antibodi bispesifik mengandung dua domain pengikatan antigen yang berbeda dan mampu
mengikat dua antigen berbeda secara bersamaan. Untuk meningkatkan penetrasi tumor,
fragmen antibodi yang lebih kecil, seperti (F) scFv monovalen (30 kDa) dan (G) divalent (scFv)2
(60 kDa), telah dihasilkan yang mempertahankan spesifisitas pengikatan antigen dari antibodi
utuh.

Buletin Medis Inggris 2012;104 43

H. Modjtahedi dkk.

menggunakan teknologi hibridoma tradisional, sangat imunogenik pada pasien

kanker yang mengarah ke generasi respons antibodi anti-tikus manusia (HAMA),
menghasilkan pembersihan yang cepat dari serum pasien. Mengikuti kemajuan
teknologi dalam rekayasa genetika pada 1980-an dan 1990-an, dimungkinkan
untuk mengurangi imunogenisitas dan meningkatkan waktu paruh serum
beberapa antibodi hewan pengerat pada manusia dengan memproduksi
chimeric (Gbr. 1).1B) dan manusiawi (Gbr. 1C) versi antibodi tersebut. Sebagai
alternatif, menggunakan tikus transgenik yang mengandung gen
imunoglobulin manusia atau teknologi tampilan fag, dimungkinkan untuk

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

mengembangkan mAb manusia sepenuhnya terhadap manusia.

Gambar 2. Mekanisme dimana obat berbasis mAb dapat menginduksi efek terapeutiknya.
Antibodi tak terkonjugasi dapat menginduksi efek terapeutiknya denganA) memblokir
pengikatan faktor pertumbuhan ke reseptor faktor pertumbuhan dan jalur pensinyalan sel
berikutnya yang penting untuk proliferasi sel seperti anti-EGFR mAb cetuximab, (B) memblokir
dan menjebak faktor angiogenik seperti anti-VEGF mAb Avastin, (C) mencegah dimerisasi
reseptor faktor pertumbuhan dan jalur transduksi sinyal berikutnya seperti anti-HER mAb
pertuzumab, (D) dengan memblokir regulator negatif utama aktivitas imun pada sel T seperti
anti-CTLA-4 mAb ipilimumab, (E) mengikat reseptor Fc pada sel efektor (misalnya sel NK,
makrofag, sel dendritik) dan menginduksi ADCC seperti anti-CD20 rituximab, (F) mengaktifkan
sistem komplemen dan menginduksi CDC sitotoksisitas yang dimediasi komplemen, (G)
menginduksi apoptosis melalui upregulasi faktor pro-apoptosis dan downregulasi faktor anti-
apoptosis. (H) Memblokir penekan kunci dari sistem kekebalan yang diekspresikan pada sel
tumor seperti antibodi ligan 1 ligan 1 (PD-L1) anti kematian sel terprogram. Selain itu, mAbs
dapat terkonjugasi ke radio-isotop terapeutik, obat atau toksin untuk memberikan dosis
mematikan agen tersebut ke sel kanker (SAYA).

44 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

antigen (Gbr. 1).15,16 Kemajuan biomedis dan teknologi lebih lanjut telah
memfasilitasi pengembangan mAbs bispesifik (Gbr. 2). 1D), konjugat
antibodi-obat serta fragmen antibodi yang lebih kecil (mis. 1F dan G)
untuk digunakan dalam aplikasi terapeutik dan pencitraan kanker
(Ara. 1).11,12,17 - 22
mAbs dapat menginduksi aktivitas anti-tumor mereka melalui beberapa
mekanisme. Ini tergantung pada (i) subkelas antibodi dan apakah mereka
mampu mengikat, dan mengaktifkan, reseptor Fc pada sel efektor imun inang
dengan menginduksi sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

(ADCC) dan sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen (CDC) , (ii) antigen
target dan (iii) apakah antibodi terkonjugasi dengan obat yang mematikan,
toksin, atau radioisotop terapeutik (Gbr. 2).2). Secara umum, antigen yang ideal
untuk terapi target kanker manusia berbasis mAb harus:

Tabel 1 mAbs terapeutik disetujui di AS dan Uni Eropa untuk digunakan dalam manajemen
kanker.

Nama antibodi Bentuk antibodi Target Area terapi Disetujui

generik/perdagangan antigen tahun

Rituximab/Rituxan IgG1 kimerik CD20 Limfoma sel B, NHL 1997

limfositik kronis 2010
leukemia
Trastuzumab/Herceptin IgG1 yang dimanusiakan DIA-2 Kanker payudara metastatik 1998
Kanker payudara stadium 2006
awal Kanker perut metastatik 2010
Gentuzumab IgG1 yang dimanusiakan CD33 Leukemia myeloid akut 2000
Ozogamisin/Mylotarg
Alezumtumab/ IgG1 yang dimanusiakan CD52 Leukemia mieloid kronis 2001
Campath
Ibritumomab Tiuxetan/ IgG1 tikus CD20 NHL 2002
Zevalin terkonjugasi ke 90Y)
Tositumomab/Bexxar Tikus IgG1 CD20 NHL 2003
terkonjugasi ke 131Saya
Bevacizumab/Avastin Memanusiakan IgG1 VEGF Kanker kolorektal metastatik 2004
Kanker paru-paru non-sel kecil 2006
Kanker ginjal metastatik GBM 2009
2009
Kanker ovarium (hanya di 2011
Eropa)
Cetuximab/Erbitux IgG1 kimerik EGFR Kanker kolorektal metastatik 2004
Kanker kepala dan leher 2006
Kanker kolorektal metastatik 2012
(pengobatan lini pertama)
Panitumumab/Vectibix IgG2 manusia EGFR Kanker kolorektal metastatik 2006
Ofatumumab/Arezera IgG1 manusia CD20 Limfositik kronis 2009
leukemia
dilepasw Mouse khusus ganda/ EpCAM X Pasien dengan asites 2009
tikus Hbrid IgG CD3 ganas (di Eropa)
Ipilimumab/Yervoy IgG1 manusia CTLA-4 Melanoma metastatik 2011
Brentuximab/Adcetris IgG1 kimerik CD30 ALCL dan Hodgkin 2011
limfoma
Pertuzumab/Perjecta IgG1 yang dimanusiakan DIA2 Kanker payudara metastatik 2012

Buletin Medis Inggris 2012;104 45

H. Modjtahedi dkk.

memiliki ciri-ciri sebagai berikut. Pertama, antigen harus diekspresikan

secara berlebihan pada permukaan sel tumor dan oleh karena itu dapat
diakses oleh antibodi terapeutik untuk menginduksi ADCC dan CDC,
tanpa atau tingkat ekspresi yang rendah pada sel normal. Kedua, harus
ada ekspresi homogen dari antigen tersebut pada sel tumor, tetapi
terbatas, atau tidak ada pelepasan antigen (misalnya domain
ekstraseluler reseptor faktor pertumbuhan seperti EGFR, HER-2) atau
faktor lain dalam serum pasien, yang dapat menjebak atau bersaing
dengan antibodi terapeutik yang diberikan untuk mengikat antigen

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

target pada sel tumor. Ketiga, antigen juga harus memainkan peran
penting dalam perkembangan kanker dan berkontribusi pada ciri khas
kanker seperti sinyal proliferasi yang berkelanjutan, peningkatan
angiogenesis, migrasi dan invasi,23 Karena spesifisitas dan afinitasnya
yang tinggi terhadap antigen tertentu, produk berbasis mAb dan
fragmen antibodi menyumbang sekitar 30% dari semua obat
bioteknologi baru yang sedang dikembangkan dan ratusan antibodi ini
saat ini berada pada tahap uji klinis yang berbeda.10 - 13,24,25
Saat ini ada beberapa produk berbasis mAb yang telah disetujui
oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan/atau
Otoritas Kesehatan Uni Eropa untuk pengobatan berbagai penyakit
termasuk autoimunitas, penolakan transplantasi organ,
peradangan, infeksi sebagai serta kanker manusia.9 - 13,25,26 Dari
jumlah tersebut, 14 produk berbasis antibodi telah disetujui untuk
pengobatan pasien dengan keganasan hematologis dan berbagai
jenis kanker padat (Tabel 1). Pada bagian berikut, fitur karakteristik
dari beberapa antibodi dan antigen targetnya dibahas.

mAb tak terkonjugasi dan terkonjugasi untuk pengobatan kanker

hematologis

Anti-CD20 mAbs

mAb pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan kanker adalah
rituximab (Rituxan) (Tabel 1). Rituximab adalah mAb chimeric yang
ditujukan terhadap antigen diferensiasi CD20 yang dibatasi limfosit B.
Antigen CD20 diekspresikan pada permukaan 0,90% limfoma non-Hodgkin
sel B (NHL), pada limfosit pra-B dan pada limfosit dewasa. Namun, tidak
diekspresikan pada sel punca, sel plasma dan jaringan normal lainnya.
Limfoma sel B menyumbang 95% dari semua limfoma dan pengikatan
rituximab ke antigen CD20 pada pasien NHL menyebabkan kematian sel B
dengan menginduksi ADCC, CDC dan apoptosis (Gbr. 2).2 E dan F). Pada
tahun 1997, rituximab disetujui untuk pengobatan rawat jalan jangka
pendek dari CD20-positif yang kambuh atau refrakter,

46 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

NHL sel B tingkat rendah atau folikel dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Penambahan rituximab pada kemoterapi memperpanjang kelangsungan hidup
secara keseluruhan pada banyak pasien ini.27,28 Selain penggunaannya dalam
pengobatan NHL, rituximab juga telah disetujui untuk pengobatan gejala
rheumatoid arthritis dan perkembangan penyakit pada tahun 2006 dan
2008, leukemia limfositik kronis pada tahun 2010; Granulomatosis dan
poliangiitis mikroskopis Wegener pada tahun 2011 dan merupakan obat
anti-kanker terlaris ($3 miliar) di AS pada tahun 2011.29
Meskipun sukses dengan rituximab, sekitar setengah dari pasien dengan

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

NHL tidak menanggapi pengobatan atau memperoleh resistensi terhadap
terapi dan ini dapat dikurangi dengan penggunaan anti-CD20 mAb lainnya.
30 Selain rituximab, tiga mAb anti-CD20 lainnya telah disetujui oleh FDA
untuk pengobatan pasien dengan keganasan hematologis.27,28
Dari jumlah tersebut, ibritumomab tiuxetan adalah agen radioimunoterapi (RIT)
pertama yang mendapatkan persetujuan FDA untuk pengobatan kanker (NHL) di
2002. Ibritumomab tiuxetan adalah tikus anti-CD20 mAb terkonjugasi ke
90Radioisotop Y (Tabel 1). Tosituzumab adalah mouse anti-CD20 mAb kedua
yang terkonjugasi ke131I yang memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan
pasien dengan NHL refrakter pada tahun 2003.27,28,31 Tujuan RIT adalah
mengirimkan radiasi sitotoksik dari radioisotop terapeutik ke tumor
menggunakan molekul antibodi sebagai 'peluru kendali'. Sementara RIT
memiliki keuntungan membunuh sel tumor antigen-negatif yang berdekatan
dan oleh karena itu meningkatkan persentase keseluruhan pembunuhan sel,
efek cross-fire ini dapat menyebabkan toksisitas pada jaringan inang normal
karena pembunuhan sel normal.27 Untuk mengurangi penyinaran total tubuh
dan untuk memfasilitasi pembersihan cepat mAb berlabel radio, baik
ibritumomab tiuxetan dan Tosituzumab berasal dari tikus, dan memerlukan pra-
infus dengan rituximab tak terkonjugasi dan murine tositumomab untuk
'menghilangkan' sel B normal yang sebaliknya akan bersaing untuk lokalisasi ke
tumor.31 Perawatan tersebut memperpanjang tingkat kelangsungan hidup pada
pasien NHL refrakter rituximab.
Anti-CD20 mAb keempat yang mendapatkan persetujuan FDA adalah Arzerra.
Tidak seperti tiga mAb anti-CD20 lainnya, Arzerra adalah mAb anti-CD20 yang
sepenuhnya manusiawi dan berikatan dengan epitop berbeda yang berbeda pada
CD20 dari mAb yang telah dibahas sebelumnya. Pada tahun 2009, telah disetujui
untuk pengobatan pasien dengan leukemia limfositik kronis yang refrakter terhadap
Fludarabine dan anti-CD52 mAb Aemtuzumab (Tabel1).28

Anti-CD33, CD52 dan CD30 mAbs

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) adalah antibodi terkait-toksin

pertama yang disetujui untuk terapi. Pada Mei 2000 di bawah program
persetujuan dipercepat FDA, disetujui untuk mengobati pasien dengan:

Buletin Medis Inggris 2012;104 47

H. Modjtahedi dkk.

leukemia myleogenous akut (AML).32 Gemtuzumab ozogamicin

adalah mAb anti-CD33 manusiawi yang melekat pada antibiotik anti-
tumor sitotoksik, calicheamicin. Pengikatan imunotoksin ini ke
antigen CD33 pada sel AML menghasilkan internalisasi imunotoksin
dan disosiasi calicheamicin, pengangkutannya ke dalam nukleus,
dan degradasi DNA pada akhirnya menyebabkan kematian sel (Gbr.
2).2SAYA). Telah disetujui oleh FDA AS sebagai agen tunggal untuk
pengobatan pasien dengan leukemia myeloid akut CD33-positif
pada kekambuhan pertama, yang berusia lebih dari 60 tahun dan

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

tidak cocok untuk terapi dengan obat sitotoksik konvensional.28,32
Namun, uji klinis konfirmasi pasca-persetujuan dihentikan lebih awal
ketika tidak ada perbaikan dalam manfaat klinis dan toksisitas yang
lebih besar pada kelompok pasien yang menerima Mylotarg
dibandingkan dengan mereka yang menerima kemoterapi saja.
Obat itu secara sukarela ditarik dari pasar pada Juni 2010.
Alemtuzumab (Camplt-1H) adalah mAb manusiawi yang ditujukan
terhadap kelompok antigen diferensiasi lain bernama CD52.11,28,33
Sementara CD52 tidak ada pada sel punca hematopoietik, CD52 ada
pada limfosit T dan B normal dan sebagian besar kanker limfoid.
Anti-CD52 mAb tikus asli dikembangkan pada tahun 1980 dan
merupakan antibodi pertama yang dimanusiakan.33 Versi manusiawi
dari antibodi ini telah disetujui untuk pengobatan pasien dengan
leukemia limfositik kronis sel-B pada tahun 2001. Studi terbaru juga
menunjukkan potensinya dalam pengelolaan pasien dengan
leukemia prolimfositik sel-T (T-PLL), multiple sclerosis dan cangkok.
penyakit -versus-host. Antibodi ini dapat menginduksi aktivitas anti
tumornya dengan menginduksi ADCC, mengaktifkan komplemen
dan CDC. Namun, sebagai akibat dari penipisan limfosit B dan T
normal, almetuzumab dapat menyebabkan imunosupresi dan ada
peningkatan risiko infeksi oportunistik pada pasien tersebut. Target
terapi penting lainnya pada pasien dengan keganasan hematologis
adalah CD30, anggota superfamili reseptor faktor nekrosis tumor.34
Brentuximab Vedotin (Adcetris) adalah antibodi IgG1 antibodi anti-
CD30 chimeric (yaitu mAb cAC10) yang terkonjugasi ke empat
molekul agen pengganggu mikrotubulus monometil auristatin E
oleh penaut kovalen yang dapat dibelah protease.28,34 Di bawah
program persetujuan dipercepat FDA, konjugat obat-antibodi ini
telah disetujui untuk pengobatan pasien dengan HL yang gagal
transplantasi sel induk autologus (ASCT) atau yang bukan kandidat
ASCT dan yang telah gagal setidaknya dua kombinasi kemoterapi
sebelumnya. (Informasi pelabelan FDA, dcetris, 2011). Dalam
percobaan tunggal yang melibatkan 102 pasien HL, 73% pasien
memiliki respons lengkap atau sebagian dan rata-rata respons
terhadap terapi berlangsung selama 6,7 bulan. Obat ini memiliki

48 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

juga telah disetujui untuk pengobatan pasien dengan limfoma sel besar
anaplastik sistemik (ALCL) yang gagal setidaknya satu kemoterapi multi-
agen sebelumnya. Dalam uji klinis tunggal yang melibatkan 58 pasien,
86% pasien yang menerima obat ini memiliki respons lengkap atau
sebagian dan durasi respons rata-rata adalah 12,6 bulan (informasi
pelabelan FDA, Adcetris, 2011). Efek samping yang paling umum yang
terkait dengan obat ini adalah neutropenia, neuropati sensorik perifer,
kelelahan, mual, infeksi saluran pernapasan atas, diare dan
trombositopenia.

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

mAbs untuk pengobatan tumor padat
Antibodi anti-HER

Keluarga reseptor HER [juga disebut erbB atau epidermal growth factor
receptor (EGFR)] adalah salah satu keluarga reseptor faktor
pertumbuhan terbaik dengan aktivitas tirosin kinase.35,36 Ini terdiri dari
empat anggota keluarga yaitu, EGFR (HER-1), ErbB2 (HER-2), ErbB3
(HER-3) dan ErbB4 (HER-4). Sejak awal 1980-an, ekspresi dan aktivasi
yang menyimpang dari anggota keluarga HER, khususnya EGFR dan
HER-2, telah dilaporkan pada berbagai kanker epitel dan dalam
beberapa kasus telah dikaitkan dengan prognosis yang buruk.36,37
Konsekuensi biologis dari aktivasi EGFR dan HER-2 pada keganasan
manusia termasuk peningkatan proliferasi sel, penurunan apoptosis,
peningkatan angiogenesis, peningkatan motilitas, invasi dan metastasis
yang merupakan beberapa ciri kanker manusia.23,36,37 Pengamatan ini
telah mengarah pada pengembangan strategis beberapa mAb, empat
di antaranya telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan pasien kanker
dalam kombinasi dengan kemoterapi atau radioterapi (Tabel 1).36 - 38
Di antara penghambat HER, Herceptin (trastuzumab) adalah anti-HER-2 mAb manusiawi
pertama yang disetujui oleh FDA pada tahun 1998 untuk pengobatan kanker payudara
metastatik yang diekspresikan berlebihan oleh HER-2. Selanjutnya di
2006, telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan pasien kanker payudara stadium
awal dengan ekspresi berlebihan HER-2 dan pada tahun 2010 untuk pengobatan
kanker lambung atau gastro-oesophageal junction positif HER-2.39,40 Herceptin
adalah obat anti-kanker terlaris ketiga dengan penjualan $ 1,66 miliar pada tahun
2011.29 Meskipun pengobatan dengan Herceptin dapat menginduksi manfaat klinis
pada 30% pasien kanker payudara positif HER-2, durasi respons dapat dibatasi dan
banyak pasien mengalami resistensi Herceptin dan perkembangan penyakit dalam 1
tahun pengobatan.41 Oleh karena itu, sangat penting untuk mengidentifikasi
penanda molekuler yang bertanggung jawab atas respons yang buruk atau
perkembangan resistensi terhadap terapi dengan inhibitor HER-2. Dalam beberapa
penelitian, bagaimanapun, ekspresi

Buletin Medis Inggris 2012;104 49

H. Modjtahedi dkk.

anggota lain dari keluarga EGFR (misalnya EGFR dan HER-3) atau
reseptor faktor pertumbuhan lainnya (misalnya IGF-IR), produksi
ligan EGFR dan ekspresi bentuk terpotong dari HER-2 telah dikaitkan
dengan perkembangan resistensi Herceptin. kanker payudara.41,42
Saat ini, beberapa uji klinis sedang dilakukan untuk memeriksa
keuntungan terapeutik trastuzumab ketika digunakan dalam
kombinasi dengan strategi terapi lain (www.clinicaltrials.gov) untuk
menghindari resistensi ini lebih lama. Menariknya, pada 8 Juni 2012,
FDA menyetujui pertuzumab anti-HER-2 mAb lain untuk digunakan

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

dalam kombinasi dengan trastuzumab dan Docetaxel untuk
pengobatan pasien kanker payudara metastatik HER-2 positif yang
belum menerima terapi anti-HER2 atau kemoterapi sebelumnya
untuk penyakit metastasis, berdasarkan hasil studi CLEOPATRA.
Seperti Herceptin, pertuzumab adalah antibodi manusiawi tetapi
mengikat epitop berbeda yang berbeda pada domain ekstraseluler
HER-2, sehingga menghalangi heterodimerisasi HER-2 dengan
anggota lain dari keluarga HER. Memang,43 Selain itu, kemanjuran
dan keamanan neoadjuvant dengan pertuzumab dan trastuzumab
pada wanita dengan kanker payudara stadium lanjut, inflamasi, atau
awal HER2-positif secara lokal dalam uji coba multisenter acak, label
terbuka, fase II (NeoSphere) telah dilaporkan baru-baru ini.
Kombinasi pertuzumab dan trastuzumab, tanpa kemoterapi,
memiliki profil keamanan yang baik dan menghilangkan tumor pada
sebagian pasien ini.44

Selain dua mAb anti-HER-2, dua antibodi terhadap EGFR telah disetujui untuk
pengobatan pasien kanker.38 Dari jumlah tersebut, cetuximab adalah antibodi
chimeric (IgG1) yang telah memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan
kanker kolorektal metastatik dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis
fluoropyrimidine. Ini juga telah disetujui untuk pengobatan pasien kanker
kepala dan leher dalam kombinasi dengan radioterapi. Anti-EGFR mAb
panitumumab kedua adalah mAb (IgG2) manusia sepenuhnya pertama yang
telah mendapatkan persetujuan FDA untuk pengobatan pasien dengan kanker
kolorektal metastatik (Tabel1). Tiga tantangan dengan penggunaan rutin mAb
anti-EGFR di klinik adalah kurangnya penanda yang dapat diandalkan untuk
mengidentifikasi pasien yang mendapatkan manfaat dari terapi dengan mAb
anti-EGFR, durasi respons yang singkat pada banyak pasien dan biaya
pengobatan yang tinggi. antibodi. Saat ini, ada data yang bertentangan dalam
literatur tentang pentingnya EGFR sebagai biomarker prediktif untuk respons
terhadap terapi dengan mAbs anti-EGFR.38,45 Hasil studi klinis yang sedang
berlangsung harus mengungkap pentingnya tingkat ekspresi relatif dari
berbagai bentuk EGFR (misalnya membran, sitoplasma, nuklir, tipe liar, bentuk
bermutasi) sebagai penanda prediktif untuk respon terhadap terapi dengan anti-
EGFR mAbs serta

50 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

signifikansi prognostik mereka.46 Pada tanggal 6 Juli 2012, FDA menyetujui

cetuximab untuk digunakan dalam kombinasi dengan asam folinat, fluorouracil
dan irinotecan (FOLFIRI) untuk pengobatan lini pertama pasien dengan K-ras
mutasi-negatif (tipe liar), kanker kolorektal metastatik yang mengekspresikan
EGFR sebagaimana ditentukan oleh tes yang disetujui FDA. Mereka juga
memasukkan batasan baru untuk penggunaannya yang menyatakan bahwa itu
tidak diindikasikan untuk pengobatan kanker kolorektal yang membawaK-ras
mutasi. Bersamaan dengan ini, FDA juga menyetujui pendamping Therascreenw
KRAS RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) untuk analisis status Kras tumor

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

kolorektal.

Anti-VEGF mAb Avastin

Salah satu ciri utama kanker manusia adalah angiogenesis, yang merupakan
pembentukan pembuluh darah baru, penting untuk pertumbuhan lokal sel tumor.23
Bevacizumab (Avastin) adalah faktor anti-angiogenik pertama yang disetujui pada
tahun 2004 sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan kanker kolorektal
metastatik dalam kombinasi dengan kemoterapi.47 Karena angiogenesis juga
memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan penyebaran tumor padat
lainnya, aktivitas anti-tumor bevacizumab juga telah diselidiki pada jenis kanker
lainnya. Pada tahun 2006, bevacizumab memperoleh persetujuan FDA untuk
penggunaannya sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan kanker paru-
paru non-sel kecil non-skuamosa lanjut dalam kombinasi dengan carboplatin dan
paclitaxel.47 Pada bulan Februari 2008, FDA juga memberikan persetujuan yang
dipercepat untuk bevacizumab, tunduk pada penelitian lebih lanjut, untuk
penggunaannya dalam kombinasi dengan paclitaxel untuk pengobatan lini pertama
HER-2 negatif, kanker payudara berulang atau metastasis lokal, berdasarkan
perkembangan yang signifikan secara statistik. kelangsungan hidup biaya, tetapi
tidak kelangsungan hidup secara keseluruhan, pada pasien yang menerima
kombinasi ini. Namun, pada Desember 2011, FDA membatalkan keputusan ini
karena studi klinis tambahan tidak menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup
secara keseluruhan atau peningkatan kualitas hidup pasien.48 Pada tahun 2011,
bevacizumab dalam kombinasi dengan capecitabine telah disetujui oleh European
Medicines Agency (EMA) untuk pengobatan kanker payudara metastatik ketika
pengobatan kemoterapi lainnya tidak cocok. Di Inggris, Institut Nasional untuk
Kesehatan dan Keunggulan Klinis (NICE) menunjukkan bahwa biaya rata-rata untuk
mengobati pasien kanker payudara dengan bevacizumab adalah sekitar £3689 per
bulan; NICE menolak penggunaan bevacizumab dalam kombinasi dengan taxane
atau capecitabine karena tidak memenuhi kriteria efektivitas biaya.
Pada tahun 2009, bevacizumab memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan
pasien dengan kanker ginjal metastatik. Bevacizumab juga meningkatkan kelangsungan
hidup bebas perkembangan pada glioblastoma multiforme (GBM) dan tetap sebagai satu-
satunya obat bertarget molekuler yang disetujui FDA pada pasien dengan GBM (Tabel1).49

Buletin Medis Inggris 2012;104 51

H. Modjtahedi dkk.

Pada tahun 2011, bevacizumab dalam kombinasi dengan carboplatin dan

kemoterapi paclitaxel disetujui oleh EMA sebagai pengobatan lini pertama untuk
wanita dengan kanker ovarium stadium lanjut yang baru didiagnosis berdasarkan
hasil uji klinis dua fase III (yaitu GOG218 dan ICON7).50 Ini adalah terobosan
pengobatan pertama yang telah menunjukkan keuntungan bertahan hidup pada
pasien kanker ovarium stadium lanjut, selama lebih dari 20 tahun. Namun, belum
disetujui oleh FDA untuk pengobatan pasien kanker ovarium di Amerika Serikat; ini
mungkin karena efek samping pada beberapa pasien. Efek samping utama yang
dilaporkan dengan bevacizumab adalah hipertensi, risiko perdarahan dan perforasi

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

usus, tetapi dua efek samping terakhir jarang terjadi.

Anti-CTLA-4 dan antibodi perangsang kekebalan lain yang menjanjikan

Sitotoksik T-limfosit antigen-4, juga dikenal sebagai CD152, adalah anggota dari
superfamili imunoglobulin dan ketika diekspresikan pada permukaan limfosit T
sitotoksik (CTLs) dan sel penekan T regulator dapat mengakibatkan penurunan
regulasi respon imun. Berbeda dengan CD28, CTLA-4 memiliki afinitas yang lebih
tinggi untuk mengikat B7-1 (CD80)/B7-2 (CD86) yang diekspresikan pada permukaan
sel penyaji antigen yang menghasilkan anergi sel T dan imunosupresi. Ipilimumab
adalah anti-CTLA-4 mAb (IgG1) yang sepenuhnya manusiawi. Blokade CTLA-4 oleh
ipilimumab merangsang aktivasi sel T dan proliferasi sel T spesifik kanker, yang
mengarah pada respons anti-tumor yang lebih kuat dalam beberapa studi praklinis
dan klinis. Memang, itu adalah agen pertama yang menunjukkan peningkatan
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan melanoma stadium
lanjut atau metastasis. Di bulan Maret
2011, ia memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan pasien dengan
melanoma lanjut.51 Efek samping termasuk toksisitas terkait autoimun dan uji
klinis lebih lanjut saat ini sedang berlangsung pada jenis tumor lainnya. Selain
itu, hasil yang menggembirakan telah dilaporkan baru-baru ini dengan antibodi
terhadap reseptor penghambatan lain yang diekspresikan oleh sel T seperti
mAb BMS-936558, yang diarahkan terhadap protein kematian terprogram 1
(PD-1) dan mAb terhadap ligan PD-1 (PD-L1). ) diekspresikan pada sel tumor.52,53
Hasil uji klinis yang sedang berlangsung harus mengungkap potensi penuh dari
kelas antigen ini (yaitu regulator negatif dari sistem kekebalan tubuh) sebagai
target terapeutik untuk terapi terarah berbasis mAb.54

Tri-fungsional anti-EpCAM X anti-CD3 mAb Catumaxomab

Catumaxomab adalah jenis lain dari produk berbasis antibodi yang

disetujui oleh EMA pada bulan April 2009 untuk pengobatan
intraperitoneal asites ganas pada pasien yang tumornya adalah molekul
adhesi sel epitel (EpCAM, juga disebut CD326) positif dan untuk siapa

52 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

terapi standar dalam tidak layak atau tersedia.55,56 EpCAM adalah

glikoprotein transmembran yang berperan penting dalam mencegah
adhesi sel-sel, migrasi dan proliferasi sel tumor. Catumaxomab adalah
antibodi hibrid tikus/tikus bispesifik yang mengandung dua spesifisitas
pengikatan antigen yang berbeda dengan Fab tikus yang mengikat antigen
EpCAM pada sel tumor dan Fab tikus yang mengikat antigen CD3 pada sel
T. Selain itu, wilayah hibrida Fc Catumaxomab berikatan dengan FcG
reseptor pada sel efektor seperti sel NK, makrofag, dan sel dendritik. 2).
Akibatnya, catumaxomab adalah antibodi tri-fungsional karena dapat

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

menginduksi aktivitas anti-tumornya melalui lisis tumor yang dimediasi sel-
T dan induksi ADCC dan fagositosis melalui aktivasi sel efektor FcR-positif.56
Dalam uji coba Fase II/III yang melibatkan 258 pasien dengan asites ganas,
catumaxomab menunjukkan manfaat klinis yang jelas dibandingkan
dengan parasentesis dan memiliki profil keamanan yang dapat diterima.55
Karena catumaxomab adalah antibodi hibrida tikus/tikus, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa perkembangan HAMA, 8 hari setelah infus antibodi
keempat, dapat menjadi biomarker prediktif yang berguna untuk respons
terhadap terapi dengan antibodi ini. Pada pasien dengan asites ganas,
manfaat yang lebih besar terlihat dengan terapi catumaxomab pada pasien
yang mengembangkan HAMA lebih cepat.57 Ini bisa jadi karena produksi
antibodi anti-idiotipik (Ab2) melawan antibodi terapeutik yang diberikan
(Ab1).58 Catumaxomab adalah antibodi tri-fungsional pertama dan juga obat
pertama yang disetujui untuk pengobatan asites ganas, dan uji klinis saat
ini sedang berlangsung untuk indikasi lain termasuk kanker ovarium dan
lambung serta label terbuka, studi peningkatan dosis untuk menentukan
keamanan dan tolerabilitas peningkatan dosis intravena antibodi ini pada
pasien dengan kanker epitel (http://clinicaltrials.gov). Selain itu, persetujuan
catumaxomab serta dua antibodi tikus yang dijelaskan sebelumnya (yaitu
ibritumomab tiuxetan, tosituzumab) menunjukkan bahwa humanisasi
semua antibodi hewan pengerat tidak penting dan manfaat terapeutik juga
dapat diperoleh oleh pasien kanker dengan menggunakan berbagai bentuk
(yaitu keduanya terkonjugasi dan tidak terkonjugasi) dari mAbs hewan
pengerat.59

Tantangan dan peluang masa depan dalam terapi kanker yang ditargetkan
menggunakan mAbs

Salah satu keterbatasan utama obat sitotoksik dan radiasi dalam pengobatan
pasien kanker adalah ketidakmampuan mereka untuk membedakan antara
jaringan ganas dan normal. Hal ini pada gilirannya mencegah pengiriman dosis
optimal (terapeutik) dari agen tersebut ke jaringan ganas untuk
pemberantasannya. Berkat munculnya teknologi hibridoma, dan selanjutnya

Buletin Medis Inggris 2012;104 53

H. Modjtahedi dkk.

kemajuan dalam rekayasa genetika dan pemahaman kita tentang biologi

kanker, produk berbasis mAb adalah modalitas pengobatan mapan untuk
berbagai tumor padat dan keganasan hematologi, bila digunakan sendiri
atau dalam kombinasi dengan kemoterapi atau radioterapi. Namun, ada
beberapa tantangan luar biasa dengan aplikasi rutin produk berbasis mAb
untuk digunakan dalam onkologi. Pertama, saat ini tidak ada biomarker
yang dapat diandalkan untuk mengidentifikasi pasien yang paling mungkin
mendapat manfaat dari terapi antibodi untuk beberapa antibodi.5,38,60
Kedua, jelas bahwa resistensi yang didapat tidak unik untuk obat sitotoksik

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

dan juga terjadi setelah pengobatan dengan dosis berulang obat berbasis
antibodi.38,41 Penurunan regulasi antigen target dan sifat heterogen dari
keganasan manusia dapat menjadi beberapa faktor yang berkontribusi
terhadap durasi respons yang singkat (yaitu kurang dari satu tahun)
terhadap obat berbasis antibodi pada beberapa pasien.23,61,62 Ketiga, tidak
ada mAb yang saat ini disetujui ditujukan terhadap antigen spesifik kanker.
Antigen ini sering diekspresikan pada tingkat yang lebih rendah pada sel
normal di jaringan epitel, stroma atau pada sel darah putih normal.
Akibatnya mereka akan berkontribusi pada beberapa efek samping umum,
tetapi tidak mengancam jiwa, yang terjadi dengan beberapa antibodi ini
(misalnya reaksi alergi, diare, ruam kulit, gejala mirip flu).63 Namun,
dibandingkan dengan kemoterapi, efek samping yang serius tidak umum
terjadi pada produk berbasis mAb. Efek samping, seperti reaksi alergi,
seringkali dapat dicegah dengan kecepatan infus yang lambat dan
premedikasi profilaksis dengan terapi antihistamin intravena sebelum infus
antibodi. Efek samping spesifik seperti ruam wajah yang berhubungan
dengan cetuximab seringkali secara efektif dikendalikan dengan
penggunaan doksisiklin dan emolien kulit secara bersamaan.
Studi lebih lanjut tentang sel tumor, lingkungan mikro tumor (misalnya sel
normal, sel induk kanker) dan jalur molekuler heterogen yang terlibat dalam
perkembangan kanker manusia dapat membantu dalam mengidentifikasi
antigen permukaan sel tambahan (diekspresikan secara berlebihan atau spesifik
tumor) pada kanker. sel, dan memberikan target terapi tambahan untuk
pengembangan produk berbasis mAb yang baru dan lebih efektif untuk
digunakan dalam terapi kanker.64,65 Saat ini merupakan area penelitian aktif di
banyak laboratorium akademik, termasuk laboratorium kami, dan banyak
perusahaan farmasi. Terakhir, pengobatan pasien kanker dengan obat berbasis
mAb sangat mahal, dengan pengobatan 1 tahun dengan beberapa antibodi
menghabiskan biaya hingga $100 000.7,8,29
Ini bersama dengan meningkatnya permintaan untuk berbagai bentuk antibodi
untuk digunakan dalam diagnosis dan pengobatan kanker dan penyakit
manusia lainnya akan menentukan pengembangan strategi alternatif dan
fasilitas manufaktur yang lebih murah untuk produksi antibodi terapeutik. Dua
alternatif strategi adalah penggunaan tanaman transgenik dan hewan ternak
transgenik (misalnya sapi, kambing, ayam).66 -70 Sebagai contoh,

54 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

ayam rekayasa genetika memiliki potensi untuk bertelur yang mengandung

antibodi terapeutik tingkat tinggi70 Kemajuan teknologi lebih lanjut dan
optimalisasi tanaman transgenik dan hewan transgenik (misalnya untuk
pelipatan yang tepat, glikosilasi dan stabilitas antibodi, sekresi antibodi,
pemurnian, hasil ekspresi) akan membantu memenuhi permintaan yang
meningkat akan produk berbasis antibodi dan pada akhirnya mengurangi biaya
produksi antibodi.66 -73 Ini bersama dengan tes diagnostik dan prediktif
pendamping yang lebih baik untuk mengecualikan pasien yang tidak akan
mendapat manfaat dari perawatan ini, dan pemilihan pasien yang lebih pasti

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

yang akan mendapat manfaat, di masa depan, akan mengarah pada produksi
batch produk berbasis mAb yang lebih efektif dan terjangkau. untuk aplikasi
terapeutik dalam onkologi dan kondisi patologis lainnya.71 -75 Ini juga akan
membantu mencegah pengecualian semua pasien dari menerima terapi baru
ini, berdasarkan argumen biaya tinggi saja.7,8,29,60,62,74

Ucapan penutup
Munculnya teknologi hibridoma dan kemajuan selanjutnya dalam rekayasa
genetika dan pemahaman kita tentang biologi kanker telah membantu
untuk menetapkan produk berbasis mAb sebagai modalitas terapi untuk
pasien dengan keganasan hematologis dan berbagai tumor padat, bila
digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi dan
radioterapi. Memang, Rituxan, Avastin, dan Herceptin adalah tiga obat
antikanker terlaris di AS, dengan total penjualan $7.32 miliar pada tahun
2011. Terapi berbasis mAb diharapkan berada di 6 dari 10 obat terlaris
tahun 2012.29,74 Saat ini, ada beberapa ratus produk berbasis mAb pada
berbagai tahap studi praklinis dan uji klinis untuk digunakan dalam
onkologi. Tidak diragukan lagi, dalam beberapa bulan dan tahun
mendatang, produk berbasis mAb tambahan akan disetujui untuk
pengobatan pasien kanker oleh otoritas kesehatan di seluruh dunia.13,19,75
Kandidat yang baik adalah trastuzumab anti-HER-2 mAb yang terkonjugasi dengan
obat sitotoksik emtansine yang menunjukkan hasil yang menggembirakan dalam uji
coba EMILIA fase tiga untuk pengobatan pasien dengan kanker payudara metastatik
positif HER-2.76 - 78 Kemajuan lebih lanjut dalam pemahaman kita tentang biologi
kanker, lingkungan mikro tumor dan sistem kekebalan harus mengarah pada
identifikasi biomarker tumor baru dan lebih relevan (yaitu penggerak tumor) sebagai
target terapeutik.23,78,79 Ini, bersama dengan kemajuan teknologi lebih lanjut, harus
memfasilitasi pengembangan, dan penggunaan yang lebih efektif, produk berbasis
antibodi sebagai 'peluru ajaib' untuk terapi kanker manusia yang ditargetkan, bila
digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan intervensi terapeutik lainnya dan
pada akhirnya membalikkan keadaan di seluruh dunia. peningkatan kematian akibat
kanker.4,9,22,80-83

Buletin Medis Inggris 2012;104 55

H. Modjtahedi dkk.

Pendanaan

Kami berterima kasih atas dukungan dari BRIGHT Charity (UK) dan
Kingston University London (UK). Beasiswa PhD tiga tahun Sumaira
Ali diberikan oleh Universitas Karachi dan didanai oleh Komisi
Pendidikan Tinggi Pakistan.

Referensi

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

1 Sikora K. Mengembangkan strategi global untuk kanker. Kanker Eur J 1999;35:24-31.
2 Sullivan R, Homberg L, Purushotham AD. Risiko dan pencegahan kanker di dunia global:
memecahkan ketidakcocokan kebijakan publik.Kanker Eur J 2012;48:2043–5. Jemal A, Bray F,
3 Center MMdkk. Statistik kanker global. CA Kanker J Klinik
2011;61:69–90.
4 Sullivan R, Peppercorn J, Sikora K dkk. Memberikan perawatan kanker yang terjangkau di negara-negara
berpenghasilan tinggi. Lancet Oncol 2011;12:933–80. Henry NL, Hayes DF. Biomarker kanker.Mol Oncol
5 2012;6:140–6.
6 Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Skrining kanker di Amerika Serikat, 2012: tinjauan
pedoman American Cancer Society saat ini dan masalah terkini dalam skrining kanker.CA
Kanker J Klinik 2012. doi: 10.3322/caac.20143 [Epub depan cetak] Meropol NJ, Schrag D,
7 Smith TJ dkk. American Society of Clinical Oncology: Pernyataan panduan American Society
of Clinical Oncology: biaya perawatan kanker. J Clin Oncol
2009;27:3868–74.
8 Schrag D. Label harga pada kemajuan-kemoterapi untuk kanker kolorektal. N Engl J Med
2004;351:317–9.
9 Mullard A. 2011 persetujuan obat FDA. Disko Narkoba Nature Rev 2011;11:91–4. Modjtahedi H.
10 Antibodi monoklonal sebagai agen terapeutik: kemajuan dan tantangan.Iran J Imunol 2005;2:3–20.

11 Reichert JM, Valge-Archer VE. Tren pengembangan untuk terapi kanker antibodi monoklonal?
Penemuan Narkoba Nat Rev 2007;6:349–56.
12 Dimitrov DS, Marks JD. Antibodi terapeutik: keadaan saat ini dan tren masa depan—adalah perubahan paradigma
yang akan segera hadir.Metode Mol Biol 2009;525:1-27. Reichert JM. Terapi berbasis antibodi yang harus
13 diperhatikan pada tahun 2011.mAb 2011;3:76–99.
14 Kohler G, Milstein C. Kultur terus-menerus dari sel-sel yang menyatu mensekresi antibodi dengan spesifisitas yang
telah ditentukan. Alam 1975;256:495–7.
15 Winter G, Milstein C. Antibodi buatan manusia. Alam 1991;349:293–9.
16 Lonberg N. Sepenuhnya antibodi manusia dari mouse transgenik dan platform tampilan fag.
Curr Opin Immunol 2008;20:450–9.
17 Sharkey RM, Goldberg DM. Terapi kanker yang ditargetkan: prospek baru untuk antibodi dan
imunokonjugasi.CA Kanker J Klinik 2006;56:226–43. Hudson PJ, Souriau C. Antibodi yang
18 direkayasa.Nat Med 1993;9:129–34. Beck A, Haeuw JF, Wurch Tdkk. Generasi berikutnya dari
19 konjugat obat-antibodi muncul seiring bertambahnya usia. Discov Med 2010;10:329–39.

20 Chames P, Baty D. Antibodi bispesifik untuk terapi kanker. Pengembangan Penemuan Obat Curr Opin
2009;12:276–83.
21 Weiner LM, Surana R, Wang S. Antibodi monoklonal: platform serbaguna untuk
imunoterapi kanker. Nat Rev Imunol 2010;10:317–27. Even-Desrumeaux K, Fourquet P, Secq
22 Vdkk. Antibodi domain tunggal: sumber pengikat yang serbaguna dan kaya untuk
pendekatan diagnostik kanker payudara. Mol Biosyst 2012;8:2385–94. Hanahan D,
23 Weinberg RA. Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya (ulasan).Sel
2011;144:646–74.
24 Pavlou AK, Belsey MJ. Pasar antibodi terapeutik hingga 2008.Biofarmasi Eur J Pharmacet
2005;59:389–96.

56 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

25 Adler MJ, Dimitrov DS. Antibodi terapeutik terhadap kanker.Hematol Oncol Clin North Am
2012;26:447–81.
26 Chan AC, Carter PJ. Antibodi terapeutik untuk autoimunitas dan peradangan.Nat Rev
Imunol 2010;10:301–16.
27 Dear CE. Peran terapi antibodi pada keganasan limfoid.Br Med Bull
2007;83:275–90.
28 Tazi I, Nafil H, Mahmal L. Antibodi monoklonal pada keganasan hematologis: masa lalu, sekarang
dan masa depan. J Kanker Res There 2011;7:399–407.
29 Staton T. Top-10-obat kanker terlaris. http://www.fiercepharma.com/special-reports/top-10-best-
selling-cancer-drugs/top-10-best-selling-cancer-drugs#ixzz1v3Jx5Tl4. van Meerten T, Rozemuller
30 H, Hol Sdkk. HuMab-7D8, antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap epitop loop kecil

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

proksimal membran dari CD20 dapat secara efektif menghilangkan sel tumor CD20 yang
mengekspresikan rendah yang menolak lisis yang dimediasi rituximab. hematologi 2010;
95:2063–71.
31 Stern M, Herrmann R. Ikhtisar antibodi monoklonal dalam terapi kanker: hadir dan menjanjikan.
Crit Rev Oncol Hematol 2005;54:11–29. Berger MS, Leopold LH, Dowell JAdkk. Lisensi gemtuzumab
32 ozogamicin untuk pengobatan pasien tertentu berusia 60 tahun ke atas dengan leukemia myeloid
akut pada kekambuhan pertama. Investasikan Obat Baru 2002;20:395–406.

33 Waldman H. Sejarah pribadi antibodi Campath-1H. Med Oncol 2002;19:S3–9. Younes A,

34 Yasothan Y, Kirkpatrick P. Brentuximab vedotin.Penemuan Obat Nature Rev
2012;11:19–20.
35 Gullick WJ. Reseptor faktor pertumbuhan tipe 1 dan ligannya dianggap sebagai sistem yang
kompleks.Kanker Terkait Endokr 2001;8:75–82.
36 Yarden Y. Keluarga EGFR dan ligannya pada kanker manusia: mekanisme pensinyalan dan
peluang terapeutik. Kanker Eur J 2002;37:S3–8. Ioannou H, Seddon AM, Dalgleish Adkk. Pola
37 ekspresi dan penargetan anggota keluarga HER dan IGF-IR pada kanker pankreas. Biosci
Depan 2012;17:2698–724.
38 Modjtahedi H, Essapen S. Penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal dalam
pengobatan kanker: kemajuan, tantangan dan peluang. Obat Antikanker 2009;20:851–5. Hall PS,
39 Cameron DA. Perspektif saat ini—trastuzumab.Kanker Eur J 2009;45:12–8. Bang YJ. Kemajuan
40 dalam pengelolaan kanker lambung dan gastroesophageal junction stadium lanjut HER2-positif.J
Clin Gastroenterol 2012;46:637–48.
41 Vu T, Claret FX. Trastuzumab: mekanisme aksi dan resistensi yang diperbarui pada kanker
payudara.Oncol depan 2012;2:62. [Epub sebelum cetak, 18 Juni 2012]. Hurvitz SA, Hu Y, O'Brien N
42 dkk. Pendekatan saat ini dan arah masa depan dalam pengobatan kanker payudara HER2-positif.
Pengobatan Kanker Rev 2012 [Epub sebelum dicetak]
43 Baselga J, Cortes J, Kim SB. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel untuk kanker
payudara metastatik.N Engl J Med 2012;366:109–19. Gianni L, Pienkowski T, Im YHdkk.
44 Khasiat dan keamanan neoadjuvant pertuzumab dan trastuzumab pada wanita dengan
kanker payudara stadium lanjut, inflamasi, atau awal HER2-positif (NeoSphere): multisenter
acak, label terbuka, uji coba fase 2. Lancet Oncol
2012;13:25–32.
45 Mendelsohn J, Baselga J. Penargetan reseptor faktor pertumbuhan epidermis pada kanker. Semin Oncol
2006;33:369–85.
46 Modjtahedi H, Khelwatty SA, Kirk RS dkk. Diskriminasi imunohistokimia EGFR tipe liar dari
EGFRvIII dalam spesimen tumor tetap menggunakan anti-EGFR mAbs ICR9 dan ICR10. Br J
Kanker 2012;106:883–8.
47 Braghiroli MI, Sabbaga J, Hoff PM. Bevacizumab: ikhtisar literatur.Rev Antikanker Ada 2012;
12:567–80.
48 D'Agostino RB Sr. Mengubah titik akhir dalam persetujuan obat kanker payudara—kisah Avastin.
N Engl J Med 2011;365:e2 [Epub 27 Juni 2011]. Patel M, Vogelbaum MA, Barnett GHdkk.
49 Terapi bertarget molekuler pada glioblastoma berulang: tantangan saat ini dan arah masa
depan. Opini Ahli Investigasi Narkoba
2012;21:1247–66.
50 Kroep JR, Nortier JW. Peran bevacizumab pada kanker ovarium epitel lanjut.Curr Farm Des
2012;18:3775–83.

Buletin Medis Inggris 2012;104 57

H. Modjtahedi dkk.

51 Ozao-Choy J, Carvajal RD, Hamid O. Ipilimumab untuk melanoma metastatik. Narkoba Hari Ini
(Barc) 2012;48:381–93.
52 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR. Keamanan, aktivitas, dan korelasi kekebalan antibodi anti-PD-1
pada kanker.N Engl J Med 2012;366:2443–54.
53 Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM. Keamanan dan aktivitas antibodi anti-PD-L1 pada pasien
dengan kanker stadium lanjut.N Engl J Med 2012;366:2455–65.
54 Lensa M, Testori A, Ferucci PF. Ipilimumab menargetkan sumbu CD28-CTLA-4: harapan baru
dalam pengobatan melanoma.Curr Top Med Chem 2012;12:61–6.
55 Seimetz D, Lindhofer H, Bokemeyer C. Pengembangan dan persetujuan catumaxomab antibodi
trifungsional (anti-EpCAM x anti-CD3) sebagai imunoterapi kanker yang ditargetkan. Pengobatan
Kanker Rev 2010;36:458–67.

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

56 Frampton JE. Catumaxomab: pada asites ganas.Narkoba 2012;72:1399–410. Ott MG, Marme
57 F, Moldenhauer Gdkk. Respon humoral terhadap catumaxomab berkorelasi dengan hasil
klinis: hasil studi fase II/III penting pada pasien dengan asites ganas. Kanker Int J 2012;130:
2195-203. Mirick GR, Bradt BM, Denardo SJdkk. Tinjauan respons antibodi anti-globulin
58 manusia (HAGA, HAMA, HACA, HAHA) terhadap antibodi monoklonal. Bukan kata empat
huruf?Pencitraan QJ Nucl Med Mol 2004;48:251–7. Getts DR, Getts MT, McCarthy DPdkk.
Sudahkah kita melebih-lebihkan manfaat antibodi manusia. MAb 2010;2:682–94.
59

60 Kelloff GJ, Sigman CC. Biomarker kanker: memilih obat yang tepat untuk pasien yang tepat.Penemuan
Narkoba Nat Rev 2012;11:2017–14.
61 Lama DL. Heterogenitas tumor dan pengobatan yang dipersonalisasi.Bahasa Inggris Baru Med 2012;
366:956–7.
62 Potti A, Schilsky RL, Nevins JR. Memfokuskan kembali perang melawan kanker: peran penting dari
perawatan yang dipersonalisasi.Sci Transl Med 2010;2:28cm13. Hansel TT, Kropshofer H, Penyanyi
63 Tdkk. Keamanan dan efek samping antibodi monoklonal. Penemuan Narkoba Nat Rev 2010;9:325–
38. Jones RJ. Sel punca kanker—relevansi klinis.J Mol Med (Berl) 2009;87:1105–10. Winquist RJ,
64 Furey BF, Boucher DM. Sel induk kanker sebagai biomassa yang relevan untuk penemuan obat.
65 Curr Opin Pharmacol 2010;10:385–90.

66 De Muynck B, Navarre C, Boutry M. Produksi antibodi pada tanaman: status setelah dua puluh
tahun. Tanaman Bioteknol J 2010;8:529–63. Komarova TV, Kosorukov VS, Frolova OYdkk.
67 Trastuzumab (herceptin) buatan tumbuhan menghambat HER2/Neuth proliferasi sel dan
menghambat pertumbuhan tumor. PLoS Satu 2011;6:231–9. Redwan el-RM. Protein farmasi yang
68 berasal dari hewan.J Immunoassay Immunochem
2009;30:262–90.
69 Houdbine LM. Produksi protein farmasi oleh hewan transgenik.Comp Immunol Microbiol
Menginfeksi Dis 2009;32:107–21. Ivarie R. Ayam bioreaktor kompetitif di cakrawala.Tren
70 Bioteknologi 2006;24:99-101. Schirrmann T, Al-Halabi L, Dubel Sdkk. Sistem produksi untuk
71 antibodi rekombinan.
Biosci Depan 2008;13:4576–94.
72 Kontermann RE. Strategi untuk memperpanjang waktu paruh antibodi rekombinan plasma.BioObat
2009;23:93–109.
73 Wang S. Kemajuan dalam produksi antibodi monoklonal manusia. Antibodi Technol J 2011;1:
1-4.
74 Parkinson DR, Johnson BE, Sledge GW. Membuat obat kanker yang dipersonalisasi menjadi
kenyataan: tantangan dan peluang dalam pengembangan biomarker dan diagnostik pendamping.
Clin Kanker Res 2012;18:619–24.
75 Mullard A. Dapatkah antibodi generasi berikutnya mengimbangi persaingan biosimilar? Penemuan Narkoba Nat
Rev 2012;11:426–8.
76 Beck A, Lambert J, Sun M dkk. KTT konjugat antibodi-obat dunia keempat: 29 Februari-1
Maret 2012, Frankfurt, Jerman. MAb 2012;4 [Epub sebelum dicetak] LoRusso PM, Weiss D,
77 Guardino E dkk. Trastuzumab emtansine: konjugat obat-antibodi unik dalam
pengembangan untuk kanker 2-positif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia.
Clin Kanker Res 2011;17:6437–47.

58 Buletin Medis Inggris 2012;104

 Antibodi terapeutik

78 Lisa Hutchinson. Dari ASCO—kanker payudara: Percobaan EMILIA menawarkan harapan.Nat Rev Clin Oncol
2012;9:430.
79 Ungefroren H, Sebens S, Seidl D dkk. Interaksi sel tumor dengan lingkungan mikro.
Sinyal Komunikasi Sel 2011;9:18. Nieri P, Donadio E, Rossi S dkk. Antibodi untuk
80 penggunaan terapeutik dan evolusi bioteknik. Curr Med Chem 2009;16:753–79.

81 Zhang J, Mackenzie CR. Tampilan multivalen dari antibodi domain tunggal.Metode Mol Biol
2012;911:445–56.
82 Liddy N, Bossi G, Adams KJ dkk. Pembunuhan sel tumor yang diarahkan TCR monoklonal Nat Med
2012;18:980–7.
83 Udagawa T, Wood M. Interaksi sel tumor-stroma dan peluang untuk intervensi terapeutik.

Diunduh dari https://academic.oup.com/bmb/article/104/1/41/327882 oleh tamu pada 11 Oktober 2021

Curr Opin Pharmacol 2010;10:369–74.

Buletin Medis Inggris 2012;104 59