Model Kucing

telah dievaluasi perkembangan diabetes pada kucing domestik dalam berbagai penelitian dimana
kesamaan dengan kondisi manusia sangat mencolok. Pertama, seperti yang diamati pada manusia, lebih
dari 80% kucing dengan diabetes memiliki karakteristik klinis dan kelainan yang konsisten dengan DM
tipe 2. Kedua, kucing domestik dari berbagi lingkungan yang sama dengan manusia memiliki banyak
faktor risiko diabetes yang sama seperti kurangnya aktivitas fisik dan obesitas. Mengingat bahwa gaya
hidup dan asupan makanan memainkan peran utama dalam kondisi manusia, relevansi temuan ini
dicatat karena terdapat bukti bahwa kejadian diabetes pada kucing meningkat dikarenakan alasan yang
sama meningkat pada manusia. Ketiga, DM tipe 2 pada kucing seperti pada manusia yang mana peran
utama dalam perkembangan diabetes pada manusia adalah adanya resistensi insulin dan obesitas
seperti yang diamati pada keadaan pradiabetes. Kegagalan untuk mengkompensasi resistensi insulin
sekunder untuk disfungsi sel beta menentukan perkembangan menjadi diabetes. faktor-faktor yang
berkontribusi terhadap resistensi insulin pada manusia (misalnya, obesitas) serupa dengan faktor-faktor
pada kucing. Kucing diabetes resistensi insulin telah dilaporkan bahwa nilai sensitivitas insulin mungkin
enam kali lipat lebih rendah dari kucing normal. Mirip dengan data yang berkaitan dengan manusia
penambahan berat badan yang signifikan pada kucing (<44%) dilaporkan menghasilkan penurunan
sensitivitas insulin 52%, dan penurunan berat badan berikutnya terbukti meningkatkan toleransi
glukosa. Dengan demikian, presentasi klinis untuk diabetes pada kucing tampaknya sangat paralel
dengan yang terlihat pada manusia. Lebih lanjut, karakteristik paling penting yang dicatat pada diabetes
kucing yang mirip dengan manusia adalah patologi dan fisiologi pankreas (misalnya, amiloidosis pulau
dan hilangnya sebagian sel) (Johnson et al. 1986, 1989; O'Brien et al. 1985). , 1986, 1993). Seperti
dilaporkan, amiloidosis pulau (IA1) telah terdeteksi pada lebih dari 90% manusia dengan T2D, dan
tampaknya terjadi pada hampir semua kasus diabetes spontan pada kucing (Johnson et al. 1986, 1989;
O'Brien et al. 1993). Deposisi IA pada kucing diabetes dikaitkan dengan hilangnya sekitar 50% massa sel,
yang mirip dengan temuan pada T2D manusia (Butler et al. 2003; O'Brien et al. 1986). Selain
menyediakan model untuk mengevaluasi mekanisme pankreas yang terlibat dalam diabetes yang
berkaitan dengan manusia, kucing dengan diabetes tampaknya memiliki banyak kesamaan terkait
dengan komplikasi diabetes, terutama komplikasi diabetes seperti neuropati diabetik dan retinopati
(Henson dan O'Brien 2006). Berdasarkan data yang dikutip di atas, diabetes pada kucing menyerupai
diabetes mellitus T2D manusia dalam banyak hal termasuk fitur klinis dan fisiologis penyakit. Fitur-fitur
ini termasuk usia onset di usia paruh baya, hubungan dengan obesitas, resekresi insulin sampingan,
perkembangan deposit IA, hilangnya sekitar 50% massa sel, dan perkembangan komplikasi pada
beberapa sistem organ termasuk polineuropati perifer dan retinopati. Karakteristik diabetes kucing ini
menjadikan kucing model yang sangat tepat ketika mengevaluasi patogenesis T2D manusia.

Model Babi

Alasan untuk kelayakan babi sebagai model untuk diabetes manusia didasarkan pada beberapa
pengamatan. Manusia dan babi tampaknya memiliki struktur dan fungsi gastrointestinal yang sangat
mirip, morfologi pankreas, dan status metabolisme secara keseluruhan (Larsen dan Rolin 2004). Selain
itu, nilai farmakokinetik setelah pemberian obat subkutan serupa untuk manusia dan babi. Sebagaimana
diuraikan secara rinci oleh Bellinger dan rekan (2006) dalam edisi ini, banyak spesies babi memiliki
beberapa karakteristik klinis diabetes manusia. Misalnya, dua baris minipigs Yucatan dengan toleransi
glukosa yang berubah telah dijelaskan. Satu dilaporkan dengan toleransi yang terganggu dan yang
lainnya dengan toleransi yang meningkat (Phillips dan Panepinto 1986; Phillips et al. 1982). Toleransi
glukosa yang terganggu disebabkan oleh penurunan konsentrasi insulin perifer akibat penurunan sekresi
insulin sebagai respons terhadap tantangan glukosa. Tingkat insulin serum yang rendah pada baris ini
tampaknya tidak disebabkan oleh gangguan sintesis dan penyimpanan insulin tetapi konsisten dengan
reseptor pankreas yang dimodifikasi atau respons postreseptor seperti yang disarankan oleh temuan
bahwa babi ini memiliki pelepasan insulin normal sebagai respons terhadap tantangan isoproterenol.
Selain itu, babi mini Göttingen disarankan sebagai model yang berharga untuk sindrom metabolik
berdasarkan responsnya terhadap diet energi tinggi lemak (Johansen et al. 2001). Misalnya, babi mini
Göttingen betina yang diberi diet tinggi lemak berenergi tinggi untuk menginduksi obesitas telah
meningkatkan berat badan dan kandungan lemak. Meskipun glukosa plasma preprandial dan
konsentrasi insulin tidak berubah, respon insulin terhadap glukosa intravena meningkat (Johansen et al.
2001). Babi mini Göttingen jantan yang diberi diet tinggi lemak berenergi tinggi juga menjadi gemuk
(meningkatkan berat badan dan lemak tubuh) dan meningkatkan kadar glukosa darah puasa dan insulin
dibandingkan dengan kontrol yang diberi makan normal (Larsen et al. 2001).

Meskipun tampaknya ada model babi spontan T2D, penggunaan model babi sangat bermanfaat dalam
studi spesifik komplikasi diabetes mellitus yang diinduksi streptozotocin, terutama untuk komplikasi
kardiovaskular, ginjal, dan mata (Askari et al. 2002; Gerrity et al. 2001; Hainsworth dkk. 2002; Natarajan
dkk. 2002). Salah satu aspek terpenting dalam menggunakan babi sebagai model untuk kondisi manusia
adalah dalam studi penyakit pembuluh darah diabetik. Model ini memungkinkan peneliti untuk
menentukan perubahan biokimia yang tepat dan mekanisme yang memulai dan mengabadikan
perkembangan lesi aterosklerotik.

Dalam penelitian ini, streptozotocin dan aloksan telah digunakan untuk membuat diabetes defisiensi
insulin pada babi untuk membuat hiperglikemik. negara bagian. Babi yang kekurangan insulin dilaporkan
mengembangkan aterosklerosis koroner yang lebih parah daripada kontrol nondiabetes. Babi yang
diberi diet tinggi lemak tinggi kolesterol mengembangkan lesi aterosklerotik koroner, aorta, iliaka, dan
karotis di lokasi anatomi yang sangat relevan dengan kondisi manusia. Yang paling penting, lesi ini
merekapitulasi histopatologi yang terlihat pada manusia. Misalnya, model babi untuk penyakit
kardiovaskular mengembangkan lesi proliferatif yang terdiri dari sel otot polos, makrofag, limfosit, sel
busa, kalsifikasi, fibrous caps, sel nekrotik dan apoptosis, perdarahan plak, dan perluasan matriks
ekstraseluler (Brodala et al. 2005; Nichols dkk. 1992; Prescott dkk. 1995, 1991). Berdasarkan studi yang
dijelaskan di atas

Model Primata

Dari semua model hewan yang diusulkan, kelainan yang diamati untuk glukoregulasi pada primata, dan
khususnya presentasi klinis, tampaknya cukup sesuai dengan yang diamati pada manusia. Diabetes
spontan telah dilaporkan pada cynomolgus, rhesus, bonnet, Formosan rock, pigtailed, dan kera celebes,
selain monyet hijau Afrika dan babon (Bodkin 2000; Clarkson et al. 1985; Cromeens dan

Stephens 1985; de Koning et al. 1993; Hansen dan Bodkin

1986; Howard 1986; O'Brien dkk. 1996; Ohagi dkk. 1991;

Tigno dkk. 2004; Wagner dkk. 1996; Yasuda dkk. 1988).

Seperti yang telah diamati pada manusia, sebagian besar

kasus yang dilaporkan pada primata mewakili T2D dan

berhubungan dengan obesitas dan bertambahnya usia

(Wagner et al. 1996, 2001). Pengamatan klinis yang mirip

dengan kondisi manusia ini telah dicatat untuk monyet

rhesus dan cynomolgus dan untuk babon (Banks et al. 2003,

Cai et al. 2004; Hamilton dan Ciaccia 1978; Hotta et al. 2001;

Wagner et al. 1996; ; Stokes 1986). Kesamaan yang paling

menonjol mungkin dalam identifikasi fase pradiabetes,

dengan pengamatan resistensi insulin dan hiperinsulinemia

kompensasi seperti yang didokumentasikan dengan baik

untuk kondisi manusia (lihat Gambar 1).

Pada primata, riwayat alami diabetes mencakup periode

resistensi insulin, dengan hiperinsulinemia kompensasi

meskipun toleransi glukosa normal. Periode kompensasi

hiperinsulinemia ini diikuti dengan penurunan kapasitas sekresi

insulin yang berkelanjutan. Seiring perkembangan penyakit,

monyet mengalami gangguan toleransi glukosa dengan sedikit

peningkatan kadar glukosa puasa sebelum menjadi

hiperglikemik yang nyata karena penurunan relatif atau absolut

dalam sekresi insulin pankreas. Temuan penting yang membuat

model primata sangat relevan dengan studi penyakit manusia

adalah pengamatan kelelahan pankreas pada akhirnya dengan

penggantian arsitektur pulau normal dengan amiloid terkait

pulau. Fase seperti itu untuk perkembangan diabetes telah

dilaporkan untuk monyet cynomolgus dan rhesus (Bodkin 2000;

Hansen dan Bodkin 1986; Tigno dkk. 2004; Wagner dkk. 1996, 2001). Sama seperti kondisi

manusia, tingkat konsentrasi glukosa dan trigliserida bisa tinggi

selama beberapa tahun sebelum memerlukan intervensi. Namun,

dengan berlanjutnya resistensi insulin dan semakin menurunnya

cadangan pankreas, umumnya terjadi peningkatan tajam glukosa

yang mendorong pengobatan untuk mencegah ketosis dan asidosis

(Wagner et al. 1996). Karena obesitas dan resistensi insulin tampak

sangat lazim pada model primata T2D, tidak mengherankan bahwa

intervensi gaya hidup yang tampaknya efektif dalam penelitian pada

manusia tampaknya sama efektifnya dalam penelitian pada

primata. Secara khusus, pengurangan asupan energi (yaitu,

pembatasan kalori) bisa sangat efektif dalam meningkatkan

glukoregulasi, kemungkinan besar sekunder untuk meningkatkan

sensitivitas insulin (Bodkin et al. 2003; Cefalu et al. 2004; Gresl dkk.

2001; Wagner dkk. 1996).

Sebagaimana dibahas dalam edisi ini (Wagner et al. 2006)

dan di tempat lain dalam literatur (de Koning et al. 1993;

O'Brien et al. 1993, 1996; Wagner et al. 1996), salah satu

temuan patologis utama pada primata yang tampak sangat

mirip dengan manusia adalah bahwa lesi pankreas utama

adalah amiloidosis pulau. Secara khusus, lesi ini telah

dilaporkan untuk kasus diabetes spontan padaMacaca mulatta,

Macaca nigra, Macaca nemestrina, Macaca fascicularis, dan

babon (Cromeens dan Stephens 1985; de Koning dkk. 1993;

Howard 1986; Hubbard dkk. 2002; O'Brien dkk. 1996; Ohagi dkk.

1991). Islet amyloid ditemukan pada sekitar 90% DMT2

manusia. Seperti monyet, tingkat massa pulau yang digantikan

oleh amiloid tampaknya berkorelasi dengan peningkatan

kebutuhan insulin (Hoppener et al. 2000; Kahn et al. 1999). Sejak

saat itu amiloid telah terbukti menjadi imunoreaktif untuk IAPP

dan umumnya terkait dengan penurunan yang nyata pada selsel insulin-imunoreaktif, seperti yang
dilaporkan pada manusia

dengan T2D (Kahn et al. 1999; Wagner et al. 2001).

Salah satu keuntungan utama menggunakan model primata

yang berkaitan dengan kesehatan manusia adalah perkembangan

aterosklerosis (Clarkson 1998). Seperti model babi, primata bukan

manusia mungkin berguna untuk menentukan mekanisme di mana

penyakit kardiovaskular meningkat dengan diabetes. Monyet

dengan resistensi insulin memiliki dislipidemia dan peningkatan

peradangan mirip dengan penderita diabetes manusia. Selain itu,

streptozotocin dapat digunakan untuk menginduksi keadaan

hiperglikemik yang memungkinkan penelitian yang berfokus pada

interaksi antara lipid, stres oksidatif, dan aterogenesis dan yang

mungkin menjelaskan sebagian dari peningkatan penyakit

kardiovaskular dengan diabetes.